Die Hypercholesterinämie mit einer Erhöhung des Plasma-LDL („low-density lipoproetein“)-Cholesterins (LDL-C) ist die führende Ursache der koronaren Herzkrankheit (KHK). Die Bedeutung des Plasmacholesterins für die Atherosklerose wurde schon vor über 100 Jahren durch Adolf Windaus, Nikolai Anitschkoff und Felix Marchand postuliert. Rudolf Schönheimer erkannte daraufhin die Bedeutung des Cholesterins für die „Feed-back“-Regulation der Cholesterinsynthese und die atherosklerotische Gefäßerkrankung. Durch epidemiologische Arbeiten in den 40er- bis 70er-Jahren des vergangenen Jahrhunderts wurde dann der Zusammenhang eines erhöhten Cholesterins mit der Zunahme des Herzinfarkts in den westlichen Industrienationen herausgearbeitet. Schließlich gelang es, die autosomal dominante Form der familiären Hypercholesterinämie (FH) aufzuklären. Dies führte 1973 zur wegweisenden Entdeckung eines zellrezeptorvermittelten Wegs der LDL-Aufnahme und der Aufklärung der FH aufgrund eines LDL-Rezeptor-Defekts durch die beiden Mediziner Michael Brown und Joseph Goldstein. Beide erhielten für die Entdeckung des LDL-Rezeptors 1985 den Nobelpreis für Medizin. Für eine weitere, klinisch jedoch meist schwächere Form der FH konnten später auch Mutationen im Apolipoprotein-B (ApoB)-Gen identifiziert werden [1]. Die Hochregulation des LDL-Rezeptors durch Hemmstoffe der intrazellulären Cholesterinbiosynthese (HMG-CoA [3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A]-Reduktase-Hemmer) eröffnete schließlich ein neues therapeutisches Prinzip zur Behandlung der Hypercholesterinämie mit Statinen. In einer Vielzahl großangelegter Interventionsstudien zur Cholesterinsenkung mit Statinen bei kardiologischen Hochrisikopatienten konnte 200 Jahre nach Entdeckung des Cholesterins die „Lipidhypothese“ für die Prävention der Atherosklerose überzeugend bestätigt werden. Statine werden seit nunmehr fast 30 Jahren weltweit zur Prävention des Herzinfarkts eingesetzt [2].

Trotz des Siegeszugs der Statine, der zusammen mit weiteren erfolgreichen Präventionsmaßnahmen wie Rauchverbot und Bekämpfung der Hypertonie zu einem deutlichen Rückgang von kardiovaskulären Ereignissen führte, bleiben heute wesentliche therapeutische Lücken der Infarktprävention offen. So kann trotz maximaler Statindosis und Kombination mit Hemmstoffen der enteralen Cholesterinaufnahme (Ezetimib, Ionenaustauscherharze) bei Hochrisikopatienten keine klinisch ausreichende LDL-Senkung erreicht werden [3]. Ein Grund hierfür liegt in der Variabilität des Ansprechens der Patienten auf Statine. Ein weiteres Problem kann in einer Statinunverträglichkeit mit Auftreten von Myopathien liegen [4].

Mit dem großen Erfolg der Statine ist die innovative Lipidstoffwechselforschung zunächst etwas in den Hintergrund getreten. Neue Ansätze zur Regression der Atherosklerose durch HDL(„high-density lipoprotein“)-Cholesterin-Erhöhung mit Hemmstoffen des Cholesterinestertransferproteins (CETP) sind fehlgeschlagen oder befinden sich noch in der klinischen Prüfung. Neue gentechnische Therapieoptionen zur Hemmung der hepatischen ApoB-Produktion sind vielversprechend, bleiben aber wegen der Gefahr einer Lebersteatose nicht ohne Risiko. Umso mehr Aufmerksamkeit erlangen heute Wirkstoffe, die einen völlig neuen Weg der LDL-Senkung zum Ziel haben und deren pathophysiologisches Prinzip erst vor knapp einem Jahrzehnt entdeckt wurde. Es handelt sich hier um die Funktion der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) in der Regulation des LDL-Rezeptors. Die Effekte von PCSK9 auf den LDL-Stoffwechsel sind so einzigartig, dass PCSK9 letztlich ein Schlüsselfaktor nicht nur für die LDL-C-Senkung, sondern auch für die Modulation der kardiovaskulären Gesundheit werden könnte [5].

Bereits in den 1960er-Jahren wurden bioaktive sekretorische Proteine postuliert, die auf die Aktivität anderer Proteine Einfluss nehmen können [6, 7]. Dieses Konzept beinhaltet als Prinzip die Umwandlung eines sekretorischen Vorläufermoleküls (z. B. eines Prohormons) in ein aktives Produkt durch eine Gruppe von spezifischen Proteasen. Diese regulatorischen Proteasen werden als Proproteinkonvertasen bezeichnet (PC). Bis Anfang 2000 wurden 8 PC entdeckt, die alle klinische Relevanz besitzen. PC spielen eine bedeutsame Rolle in der gewebespezifischen Aktivierung verschiedener Vorläufermoleküle. Hierzu zählen Hormone, Wachstumsfaktoren, Rezeptoren, Metalloproteasen, Transkriptionsfaktoren und Glykoproteine [8‐10]. Im Jahr 2003 wurde schließlich eine weitere PC entdeckt, die als PCSK9 bezeichnet wurde [11]. PCSK9 zeigt eine Hauptaktivität in der Leber und nur eine geringe Aktivität im Darm und in der Niere von Mäusen. Darüber hinaus wird PCSK9 auch während der embryonalen Entwicklung im zentralen Nervensystem (ZNS) von Mäusen exprimiert [11]. Die hohe Expression in der Leber und die Nähe zu einem chromosomalen Genlokus der Hypercholesterinämie führten zur Vermutung, dass PCSK9 eine bisher unbekannte Funktion im Cholesterinstoffwechsel haben könnte [12]. Bei einer französischen Familie mit einer autosomal-dominant vererbten FH konnten schließlich Mutationen im PCSK9-Gen als krankheitsursächlich identifiziert werden. Die betroffenen Individuen wiesen sog. „Gain-of-function“-Mutationen auf, welche mit einer gesteigerten PCSK9-Aktivität verbunden waren. So wiesen Träger der S127R-Mutation des PCSK9-Gens eine 5‑fach stärkere, Träger der Mutation D374Y eine sogar 25-fach stärkere Bindung von PCSK9 an den LDL-Rezeptor auf, verglichen mit dem Wildtyp [13, 14]. Die Variante F261L führt dagegen zu einer besonderen Resistenz von PCSK9 gegen die furininduzierte Proteindegradation [15]. Die gefundenen „Gain-of-function“-Mutationen sind sämtlich mit einer gesteigerten PCSK9-Aktivität verbunden. Sie gelten heute neben dem LDL-Rezeptor-Defekt und Strukturvarianten des ApoB-100 als dritte kausale Ursache der FH (autosomal-dominante Form). Träger der PCSK9-„Gain-of-function“-Varianten sind von einer Erhöhung des LDL-C und einem frühzeitigen Auftreten der KHK betroffen.

Zwei Jahre nach der Entdeckung der „Gain-of-function“-Varianten der PCSK9 gelang es, weitere Mutationen beim Menschen zu identifizieren, die gegenläufig wirken und mit einer erniedrigten oder fehlenden PCSK9-Aktivität einhergehen, sog. „Loss-of-function“-Mutationen [16]. Bei Probanden der Dallas Heart Study mit afroamerikanischer Abstammung fanden sich solche PCSK9-Gen-Varianten mit Funktionsverlust häufiger (Prävalenz 2 %) als bei Amerikanern mit europäischer Abstammung (< 0,1 %). Die Träger der „Loss-of-function“-C679X-Mutation des PCSK9-Gens wiesen im Vergleich zu Nichtträgern hochsignifikant niedrigere Plasma-LDL-C-Konzentrationen auf. In der Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC), die die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen über 15 Jahre beobachtete, fanden sich für die afroamerikanischen Träger der C679X-„Loss-of-function“-Mutation um etwa 28 % niedrigere LDL-C-Konzentrationen und gleichzeitig eine massive Reduktion des kardiovaskulären Risikos um 88 %. Bei Probanden europäischer Abstammung konnte dagegen die „Loss-of-function“-PCSK9-Mutation R46L identifiziert werden, die mit einer Erniedrigung des LDL-C um 15 % und einer Reduktion des koronaren Risikos um 47 % einherging [16, 17]. Dieser Zusammenhang für die R46L-„Loss-of-function“-Mutation wurde durch eine umfangreiche Metaanalyse an 66.698 Probanden eindrucksvoll bestätigt. Eine Reduktion des LDL-C in der Gruppe der R46L-Mutations-Träger um 12 % ging auch in dieser Auswertung mit einer signifikanten Reduktion des KHK-Risikos um 28 % einher [18].

Es ist in diesem Zusammenhang bemerkenswert, dass der Effekt auf die Reduktion des koronaren Risikos und die KHK-Inzidenz bei den „Loss-of-function“-Mutations-Trägern wesentlich stärker ausgeprägt ist, als dies durch die LDL-Konzentration zu erwarten gewesen wäre. Möglicherweise spielt hier die lebenslang niedrige LDL-Konzentration der Träger der PCSK9-„Loss-of-function“-Mutationen eine kausale Rolle. Hierfür spricht auch die Beobachtung, dass die Plamakonzentration von PCSK9 ein unabhängiger Prädiktor der KHK zu sein scheint [19].

Es bestehen klinisch immer wieder Bedenken, dass sehr niedrige LDL-C-Konzentrationen vielleicht schädlich sein könnten. Diese Sorge wird unter anderem durch Befunde an einzelnen Personen mit homozygoten PCSK9-Mutationen entkräftet, die einen kompletten Verlust der PCSK9-Funktion zeigen. Diese seltenen Mutationsträger weisen ein Plasma-LDL-C von lediglich 0,4 mmol/l (15 mg/dl) auf. Die extrem niedrigen LDL-C-Konzentrationen hatten bei diesen Personen keinen erkennbaren Effekt auf die gesunde Entwicklung, eine normal verlaufende Schwangerschaft und den sehr guten Gesundheitsstatus der Mutationsträger (z.B. Fitnesstrainerin) [20, 21].

Auch experimentell blieb ein „knockout“ des PCSK9-Gens bei der Maus ohne Gesundheitseinschränkung [22]. Allerdings führt das Fehlen von PCSK9 bei niedrigeren Organismen wie dem Zebrafisch zu letalen Störungen der ZNS-Entwicklung [23]. Das Rind besitzt kein funktionales PCSK9-Gen [24]. Möglicherweise ist das PCSK9-Gen bei Pflanzenfressern evolutionsbedingt nicht aktiv.

Die Leber ist das zentrale Organ des Cholesterin- und Triglyzeridstoffwechsels. Cholesterinreiche LDL werden nach Bindung an die LDL-Rezeptoren der Leberzelloberfläche aufgenommen. Dies erfolgt durch Endoytose des LDL-LDL-Rezeptor-Komplexes in mit Clathrin ausgekleideten Vesikeln, die in der Zelle mit sauren Lysosomen verschmelzen. Bei niedrigem pH in den Lysosomen dissoziieren die LDL-Rezeptoren von dem Komplex und werden wieder zur Oberfläche des Hepatozyten rezirkuliert. Sie stehen somit erneut für die Aufnahme von LDL zur Verfügung. Die Rezirkulation von LDL-Rezeptoren erfolgt über 100-mal. Dieser Prozess wird über die Menge des intrazellulären Cholesterins geregelt und ist sättigbar. Ein hoher Zustrom an Cholesterin hat somit eine Herabregelung der LDL-Rezeptor-Produktion und der endogenen Cholesterinbiosynthese zur Folge. Ein Absinken des intrazellulären Cholesteringehalts führt dagegen zu einer Aktivierung des SREBP („sterol regulatory element binding protein“)-2-Signalwegs, wodurch die Synthese von LDL-Rezeptoren, aber parallel auch von PCSK9 induziert wird (Abb. 1).

PCSK9 ist eine Serinprotease und besteht aus 692 Aminosäuren. Sie wird als inaktives Proenzym separat vom LDL-Rezeptor synthetisiert (proPCSK9). Im endoplasmatischen Retikulum wird die Prodomäne autokatalytisch entfernt und PCSK9 sekretorisch an die Blutzirkulation abgegeben, dabei bleibt das die Proteasefunktion hemmende Prosegment (aa32-152) erhalten [25]. PCSK9 besitzt im Gegensatz zu allen anderen PC nur sich selbst als enzymatisches Substrat, das Prosegment schützt PCSK9 vor der Autodegradierung [11, 26]. Die Hauptfunktion der in die Blutzirkulation sezernierten reifen PCSK9 beim Menschen betrifft die Protein-Protein-Interaktion mit dem LDL-Rezeptor und vergleichbaren Strukturen der LDL-Rezeptor-Familie. PCSK9 bindet am LDL-Rezeptor-Molekül an die Domäne des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF-A; [27]). Der Komplex aus LDL-Rezeptor und PCSK9 wird wie der LDL-Rezeptor/LDL-Komplex über mit Clathrin ausgekleidete Vesikel internalisiert und zu den sauren Lysosomen transportiert. Die feste Bindung von PCSK9 an den LDL-Rezeptor verhindert auch bei niedrigem pH in den Lysosomen die Dissoziation des Rezeptors. Der LDL-Rezeptor wird daher nicht mehr an die Oberfläche rezirkuliert. Er wird stattdessen über einen bisher noch wenig verstandenen Weg abgebaut. Unter normalen Bedingungen des Fettstoffwechsels liegt ein ausgeglichenes Verhältnis von PCSK9- und LDL-Rezeptor-Bildung vor ([28, 29]; Abb. 2).

Bei erhöhten PCSK9-Konzentrationen, beispielsweise durch einen verlangsamten Abbau, und bei besonders starker Bindung an den LDL-Rezeptor wie bei den „Gain-of-function“-Mutationen kommt es zu einem Missverhältnis der Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren an der Leberzelloberfläche und der LDL-Konzentration im Blut. Cholesterinreiche LDL-Moleküle können durch die Leberzelle nicht mehr ausreichend aufgenommen werden. Es kommt zu einem Anstieg des LDL-C im Blut und zur Hypercholesterinämie sowie als Folge zur Atherosklerose. Niedrige PCSK9-Konzentrationen, wie sie bei den „Loss-of-function“-Mutationen beobachtet werden, führen dagegen zu sehr niedrigen Plasma-LDL-C-Konzentrationen und zu einer deutlichen Reduktion der Atherosklerose. Die „Hemmung“ der PCSK9-Funktion oder die Reduktion der PCSK9-Bildung ist daher ein naheliegender und vielversprechender therapeutischer Ansatz zur Behandlung der Hypercholesterinämie (Abb. 3).

PCSK9 spielt eine noch wenig verstandene Rolle im intestinalen Lipidstoffwechsel. Dies betrifft die intestinale Produktion triglyzeridreicher Lipoproteine durch die Darmmukosa und die nachfolgende Ausbildung der postprandialen Hyperlipämie. Bisherige Beobachtungen beruhen im Wesentlichen auf Zellkulturexperimenten an humanen Enterozyten und PCSK9-Knockout-Mäusen. Erstaunlicherweise besitzt PCSK9 einen stimulierenden Effekt auf die Produktion von ApoB-48 in den Enterozyten und auf weitere zentrale Prozesse des für die Chylomikronenbildung notwendigen Lipidtransfers [30]. Erste klinische Untersuchungen am Menschen deuten darauf hin, dass die PCSK9-Spiegel bei adipösen Personen erhöht sind und hierdurch möglicherweise eine gesteigerte postprandiale Hyperlipämie gefördert wird. Die „fractional catabolic rate“ für den Abbau der Chylomikronen (ApoB-48) ist invers mit der Konzentration von PCSK9 assoziiert [31]. Es ist ungeklärt, ob eine Hemmung von PCSK9 beim Menschen Effekte auf die Hypertriglyzeridämie, z. B. im Rahmen des metabolischen Syndroms, haben könnte. Zirkulierende PCSK9 scheinen jedoch keinen direkten Einfluss auf die Fettspeicherung bei Adipositas zu haben [32]. Diskutiert wird zurzeit auch ein möglicher Einfluss von PCSK9 auf die Funktion der pankreatischen Inselzellen und die Insulinbildung. Eine erhöhte Aufnahme von Cholesterin durch eine gesteigerte LDL-Rezeptor-Aktivität kann zu einer Dysfunktion der Betazellen und zu einer Störung der Glukosehomöostase führen. Patienten mit einer „Loss-of-function“-Mutation, die mit einer sehr hohen LDL-Rezeptor-Aktivität und niedrigen LDL-C-Konzentrationen einhergeht, weisen jedoch kein erhöhtes Diabetesrisiko auf [33]. Auch bei entzündlichen Prozessen ist PCSK9 beteiligt. PCSK9 ist nach experimentellen Untersuchungen invers mit der Klärung von bakteriellen Lipopolysacchariden (LPS) assoziiert. Bei einer Hemmung von PCSK9 kommt es durch eine erhöhte Bereitstellung von LDL-Rezeptoren zu einer beschleunigten Elimination toxischer LPS aus dem Blut. Es ist eine vielversprechende Beobachtung, dass Patienten mit einer „Loss-of-function“-Mutation des PCSK9-Gens ein verbessertes Überleben bei Sepsis zeigen [34].

PCSK9 ist neben seiner Funktion in der Leber und im Darm auch für die Regulation des Lipidstoffwechsels bei der embryonalen Reifung und Migration von Nervenzellen des ZNS von Bedeutung. Durch die Bindung von PCSK9 an die zerebralen Reelinsignalrezeptoren VLDL („very low-density lipoprotein“)-Rezeptor und ApoE-Rezeptor 2 kommt es wie bei der Interaktion mit dem LDL-Rezeptor zu einem gesteigerten Abbau. Eine Verminderung von ApoE-Rezeptor 2 führt zu einer vermehrten neuronalen Apoptose. Eine Hemmung von PCSK9 führt dagegen zu einer erhöhten Verfügbarkeit der Reelinrezeptoren und zur verlängerten Viabilität kultivierter neuronaler Zellen [35]. Bisherige tierexperimentelle Untersuchungen zur Rolle von PCSK9 bei der Entstehung von Morbus Alzheimer sind widersprüchlich [36, 37]. Es lässt sich jedoch darüber spekulieren, ob eine Cholesterinsenkung durch Hemmung von PCSK9 langfristig einen positiven Einfluss auf die Prävention einer vaskulären Demenz durch Verhinderung der Gefäßatherosklerose haben könnte. Hier sind klinische Studien zur Interaktion von PCSK9 mit der Aktivität und Funktion von Lipoproteinrezeptoren im Gehirn und den Auswirkungen auf die Neurokognition abzuwarten.

PCSK9 ist eines der vielversprechendsten therapeutischen Zielmoleküle für die Behandlung der Hypercholesterinämie seit der Entdeckung der Statinwirkung auf die Cholesterinbiosynthese und die LDL-Rezeptor-Produktion vor 35 Jahren. In den letzten 10 Jahren wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um effektive und verträgliche Wirkstoffe zur Hemmung von PCSK9 und seiner Synthese zu entwickeln. Die pharmakologischen Ansätze umfassen die Entwicklung von hochspezifischen humanisierten Antikörpern, Peptidmimetika und gentechnischen Wirkstoffen (Antisense-Oligonukleotide, siRNA [„small interfering“ RNA]).

Bereits verfügbar sind heute 2 antikörperbasierte Therapieoptionen mit vollhumanen Antikörpern (Alirocumab [Sanofi, Handelsname Praluent®], Evolocumab [Amgen, Handelsname: Repatha®]) gegen PCSK9 [38, 39]. Beide Präparate wurden 2015 in Europa und den USA zugelassen. Ein weiterer humanisierter Antikörper (Bococizumab/Pfizer) durchlief im letzten Jahr erfolgreich die Dosisfindungsstudien und wird aktuell in Phase-III-Studien geprüft [40].

Die sich bereits in der klinischen Anwendung (Alirocumab, Evolocumab) bzw. Prüfung (Bococizumab) befindenden PCSK9-Antikörper-basierten Therapieoptionen sind bisher für folgende Indikationen und Zielgruppen untersucht worden:

Diese Studien sind bis auf die laufenden Phase-III-Untersuchungen mit Bococizumab sämtlich erfolgreich abgeschlossen und publiziert worden [41, 42].

Die bisher untersuchten Antikörper-Präparate sind dosisabhängig vergleichbar effektiv in der Absenkung von Plasma-LDL-C (um 44–65 %), ApoB (um 48–59 %) und Lipoprotein(a) [Lp(a), um 25–30 %]. Die Rate an unerwünschten Ereignissen ist sehr niedrig und scheint sogar geringer zu sein als für Statine. Herausragend und einzigartig ist die besonders ausgeprägte zusätzliche LDL-Senkung bei Patienten unter einer bereits bestehenden Statintherapie. Dieses völlig neue und unerwartete Wirkprinzip ist wahrscheinlich auf den Befund zurückzuführen, dass die statininduzierte Produktion von LDL-Rezeptoren parallel auch zu einem Anstieg von PCSK9 im Plasma führt [43]. LDL-Rezeptor- und PCSK9-Synthese werden beide über SREBP-2-abhängige Signalwege gesteuert, die unter einer Statintherapie hochreguliert werden. Bei einer Hemmung von PCSK9 ist die Auswirkung des statinvermittelten Effekts der LDL-Rezeptor-Steigerung mit nachfolgender Reduktion des Plasma-LDL-C daher desto effektiver. PCSK9-Antikörper können somit diese „Nebenwirkung“ von Statinen aufheben und hierdurch die therapeutische Wirkung wesentlich verstärken.

Initiale Studienberichte zur Langzeitsicherheit von Alirocumab und Evolucumab geben heute erste ermutigende Hinweise, dass durch humorale PCSK9-Inhibitoren die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse gesenkt werden kann [38, 39]. Das klinische Ziel einer Reduktion von koronarer Morbidität und Mortalität wird aktuell in 3 noch laufenden placebokontrollierten klinischen Endpunktstudien geprüft:

Zusammenfassend lässt sich hier für die bisher vorliegenden Studienergebnisse festhalten, dass eine antikörperbasierte Hemmung von PCSK9 allein und in Kombination mit Statinen/Ezetimib eine ausgeprägte LDL-Senkung bewirkt. In der Kombination mit einem Statin kann sogar eine zusätzliche LDL-Reduktion um 50–60 % erreicht werden. Dies ist ein sehr vielversprechender neuer therapeutischer Ansatz, um mit Erreichen auch niedriger LDL-C-Zielwerte kardiovaskuläre Ereignisse und damit wahrscheinlich auch die Mortalität weiter zu reduzieren. Allerdings müssen zunächst die klinischen Endpunktstudien abgewartet werden, da die bisherigen Befunde zur LDL-Senkung allein für eine abschließende klinische Bewertung nicht ausreichend sind.

Lp(a) ist ein unabhängiger Risikofaktor für atherosklerotische Gefäßerkrankungen. Seine Kausalität ist nach heute beseitigten Unstimmigkeiten in der Diagnostik durch die Ergebnisse genetischer Assoziationsstudien mehrfach bestätigt worden [44]. Die Höhe der Plasma-Lp(a)-Konzentration ist im Wesentlichen genetisch determiniert und wird durch eine Statintherapie nur geringfügig beeinflusst. Lp(a) besitzt nur eine relativ geringe Affinität zum LDL-Rezeptor.

Interessanterweise konnte in den bisherigen Studien ein konsistenter Effekt der PCSK9-Antikörper-Therapie auf die Plasma-Lp(a)-Konzentration beobachtet werden. Die PCSK9-Inhibition durch Alirocumab bzw. Evolocumab war mit einer vergleichbaren Absenkung der Plasma-Lp(a)-Konzentration um 25–30 % verbunden [38, 39]. Es handelt sich wahrscheinlich um einen klassenspezifischen Effekt der PCSK9-Antikörper. Nach bisheriger Befundlage betrifft dies zunächst Patienten mit weitgehend normalen Lp(a)-Konzentrationen; für Patienten mit ausgeprägten Lp(a)-Erhöhungen stehen entsprechende klinische Untersuchungen noch aus. Bislang liegen auch keine Daten dazu vor, ob der Lp(a)-senkende Effekt der PCSK9-Inhibitoren auch zu einer Reduktion von klinischen Ereignissen führt. Ebenso sind die zugrunde liegenden Mechanismen der Lp(a)-Senkung durch PCSK9-Inhibitoren nur unzureichend verstanden. Aktuelle Untersuchungen an kultivierten Hepatozyten sprechen für eine gesteigerte Aufnahme von Lp(a) durch den LDL-Rezeptor. Ein stark erhöhter zellulärer Besatz an LDL-Rezeptoren, wie er in Folge einer antikörpervermittelten PCSK9-Hemmung auftritt, scheint für diesen Aufnahmeweg von wesentlicher Bedeutung zu sein [45]. Alternative Erklärungsansätze für die Lp(a)-senkende Wirkung beinhalten eine Beeinflussung der intrazellulären ApoB-Synthese durch PCSK9 [46] bzw. die PCSK9-induzierte Modulation anderer Lipoproteinrezeptoren, die am Lp(a)-Katabolismus beteiligt sind. Hier ist eine regulierende Funktion denkbar, da PCSK9 durch seine Bindungsspezifität für die EGF-A-Domäne der LDL-Rezeptor-Familie auch weitere Lipoproteinrezeptoren beeinflussen kann, deren Funktionen aktuell im Lp(a)-Stoffwechsel diskutiert werden (z. B. VLDL-Rezeptor, LRP1 [„low-density lipoprotein receptor-related protein 1“], SRB1 [„scavenger receptor class B member 1“], Megalin/Glykoprotein-330-Rezeptor).

Neben der antikörperbasierten Therapie ist die Anwendung von Adnektinen („monobodies“) gegen PCSK9 eine weitere therapeutische Option, um die PCSK9-Aktivität zu hemmen. Adnektine sind künstlich hergestellte kleine Peptide (10 kDa, mit 94 Aminosäuren), die ähnlich wie Antikörper zielgerichtet an Antigene binden. Adnektine leiten sich allerdings nicht von Antikörpern ab, sondern werden vom Fibronektin hergeleitet. Erste Untersuchungen an Primaten ergaben nach einer einzigen intravenösen Applikation von PCSK9-bindendem Adnektin (BMS-962476) eine Absenkung der PCSK9-Aktivität in Minuten und eine Absenkung des LDL‑C um 51 % innerhalb von 48 h. Der LDL-senkende Effekt hielt ähnlich wie für die therapeutischen Antikörper über etwa 3 Wochen an [47]. Bei klinischen Peptiden bleibt jedoch die mögliche Überwindung der Blut-Hirnschranke zu prüfen.

Alternative Ansätze zur PCSK9-Hemmung umfassen des Weiteren die Entwicklung von Peptidmimetika, die sich gegen funktionelle Domänen des PCSK9-Moleküls richten. Ein Ziel ist hier die Bindungsstelle des PCSK9-Moleküls für die EGF-A-Domäne des LDL-Rezeptors [5, 48, 49]. Hierdurch kann experimentell der PCSK-9-vermittelte LDL-Rezeptor-Abbau verhindert werden. Bisher gibt es jedoch noch keine klinische Studie zur Anwendung der Peptidmimetika beim Menschen.

Ein gentechnischer Ansatz ist die intravenöse oder subkutane Verabreichung einer spezifischen siRNA, um bereits in der Zelle PCSK9-mRNA abzubauen und somit die Synthese des Enzyms zu verhindern (Alnylam Pharmaceuticals; [50]). In einer ersten Phase-I-Studie konnten bei gesunden Probanden eine LDL-Senkung von 40 % und eine anhaltende Reduktion der PCSK9-Plasmakonzentrationen um 70 % über 2 bis 3 Wochen beobachtet werden. Die Verträglichkeit war sehr gut, und eine weitere klinische Entwicklung der PCSK9-siRNA-Therapieoption ist zu erwarten.

Ein ähnlicher gentechnischer Weg ist die Anwendung von Antisense-Oligonukleotiden, die an die PCSK9-mRNA binden und die weitere Translation und Proteinsynthese des Moleküls verhindern. In einer Phase-I-Studie mit Antisense-Oligonukleotiden gegen PCSK9 sind jedoch Unverträglichkeiten beobachtet worden, sodass dieser Ansatz aktuell nicht weiter verfolgt wird [51].

Die Indikation der zugelassenen Präparate richtet sich auf die primäre Hypercholesterinämie oder die gemischte Hyperlipidämie in Kombination mit einem Statin, wenn der für den Hochrisikopatienten empfohlene LDL-Zielwert trotz maximaler Lipidtherapie nicht erreicht werden kann. Weitere Indikationen betreffen koronare Hochrisikopatienten mit Statinunverträglichkeit oder mit einer Kontraindikation für die Statintherapie.

Praluent® (Alirocumab) wird initial alle 2 Wochen in einer Dosis von 75 mg subkutan verbreicht. Eine Erhöhung der Dosis bis 150 mg ist möglich, um die optimalen LDL-Zielwerte für einen Patienten zu erreichen.

Repatha® (Evolocumab) wird alle 2 Wochen in einer Dosis von 140 mg oder 1‑mal monatlich mit 420 mg subkutan verabreicht. Die Dosis kann auf 420 mg jede zweite Woche erhöht werden.