Seröse Tumoren des Ovars

Seröse Borderlinetumoren (SBT) und seröse Low-grade-Karzinome (LGSC) weisen übereinstimmende molekulare Veränderungen auf. Charakteristisch sind für beide Tumoren Mutationen im KRAS- oder BRAF-Gen. Dadurch grenzen sie sich vom viel häufigeren serösen High-grade-Karzinom (HGSC) ab. HGSC sind durch Mutationen im TP53-Gen und durch Funktionsverlust des BRCA-Gens charakterisiert, KRAS und BRAF sind typischerweise nicht alteriert [9].

Das HGSC stellt die Krankheitsentität dar, welche gemeint ist, wenn ganz allgemein vom Ovarialkarzinom gesprochen wird. Es handelt sich um eine hoch aggressive, unbehandelt rasch tödlich verlaufende Krebserkrankung. LGSC zeichnen sich hingegen durch langjährige Krankheitsverläufe aus [1, 20]. SBT können sich einerseits gutartig verhalten, andererseits im Verlauf in ein LGSC transformieren.

In der täglichen Diagnostik der serösen Tumoren im Ovar geht es daher darum, folgende Tumoren sicher von einander zu unterscheiden:

Eine zusätzliche Herausforderung besteht in der Interpretation assoziierter extraovarieller Manifestationen.

Benigne seröse Ovarialtumoren manifestieren sich makroskopisch als ein- oder mehrkammerige Zysten, die mikroskopisch von einschichtigem Epithel ausgekleidet sind, welches zumindest fokal eine eindeutige tubare Differenzierung mit Nachweis zilientragender Epithelzellen aufweisen muss. Eine begleitende Stromakomponente (seröses Zystadenofibrom) und eine plump-polypöse Architektur sind innerhalb des Spektrums benigner seröser Ovarialtumoren möglich. Seröse Läsionen mit einem Zystendurchmesser von unter 1 cm werden als Inklusionszysten bezeichnet. Definitionsgemäß dürfen Kriterien, die für einen serösen Borderlinetumor (SBT) sprechen (Mehrreihigkeit des Epithels, Atypie, Mitosen), nicht vorliegen.

Gelegentlich zeigen seröse Zystadenome Areale, die an einen SBT denken lassen. Machen diese Bereiche weniger als 10 % des Tumors aus, ist die Klassifikation als s eröses Zystadenom mit fokal gesteigerter Epithelproliferation adäquat. Sollte ein derartiger Tumor jedoch mit extraovariellen Implants assoziiert sein, muss er als Borderlinetumor bezeichnet werden [7].

Extraovarielle Herde, die mit SBT assoziiert sind, werden als Implants bezeichnet. Der Begriff suggeriert, dass diese Epithelproliferate durch Abschilfern von Epithelzellen aus dem Borderlinetumor entstehen und Ausdruck einer intraperitonealen Streuung sind. Tatsächlich haben molekularpathologische Analysen Argumente dafür erbracht, dass diese Theorie stimmen könnte. So konnte von verschiedenen Arbeitsgruppen an einer statistisch signifikanten Zahl von SBT mit assoziierten Implants gezeigt werden, dass SBT mit einer KRAS-Mutation in den Implants praktisch immer die identische Mutation aufweisen [2, 6].

In der diagnostischen Praxis ist die Identifikation invasiver Implants die wichtigste Aufgabe. Ihr histologisches Bild ist identisch mit einem LGSC. Es handelt sich um irreguläre, infiltrativ-destruktiv wachsende Epithelproliferate, die präexistente Gewebestrukturen wie Fettgewebe oder Muskulatur ersetzen und zerstören. Bei Gewebeproben aus dem Omentum ist für diese Diagnose zu fordern, dass das Fettgewebe eindeutig durch Tumorgewebe ersetzt ist (Abb. 2 g, h). Oberflächliche papilläre Zellgruppen von serösem Epithel, eingebettet in fibroblastenreiches Stroma, reichen hierfür nicht aus und werden als desmoplastische Implants klassifiziert.

Liegen für die Beurteilung ausschließlich oberflächliche Biopsien fibroblastenreicher seröser Epithelproliferate zur Beurteilung vor, werden sie ebenfalls als nichtinvasive Implants eingeordnet, da man davon ausgeht, dass sie sich leicht von der Gewebeunterlage haben „abzupfen“ lassen und daher kein infiltratives Wachstum vorliegt.

Bei nichtinvasiven Implants werden 2 Formen unterschieden: epitheliale und desmoplastische Implants. Epitheliale Implants sind leicht zu diagnostizieren. Sie finden sich an der peritonealen Oberfläche oder in mesothelialen Einfaltungen des Omentums und gleichen einem typischen ovariellen SBT (Abb. 2 c, d). Desmoplastische Implants können hingegen im Einzelfall schwierig von einem invasiven Implant zu unterscheiden sein. In ihnen dominiert Bindegewebe, in das irreguläre Drüsen und Einzelzellen eingebettet sind. Insgesamt erinnert das Stroma an Granulationsgewebe. Außerdem macht die Läsion in der Übersicht einen gut abgegrenzten plaqueartigen Eindruck (Abb. 2 e, f).

Eine Lymphknotenbeteiligung im Rahmen von SBT weist dasselbe bereits beschriebene morphologische Spektrum auf. Papilläre seröse Epithelproliferate, die wie nichtinvasive Implants aussehen, sind häufig mit nodaler Endosalpingiose assoziiert. Subkapsuläre, wenig atypische eosinophile Zellgruppen sind ebenfalls nicht von prognostischer Relevanz. Hingegen ist eine Lymphknotenmanifestation unter dem Bild eines LGSC mit invasivem Wachstumsmuster wahrscheinlich mit ungünstigem Verlauf assoziiert [7].

Die Terminologie für die verschiedenen Situationen, in denen sich eine seröse Epithelproliferation sowohl in Form eines Ovartumors als auch extraovariell manifestiert, ist etwas verwirrend und in Tab. 1 zusammengefasst.

Für die Unterscheidung zwischen LGSC und HGSC hat sich das M.D.-Anderson-Gradingsystem als am besten praktikabel erwiesen [3, 14]. Da es als Hauptkriterium die nukleäre Atypie und als sekundäres Kriterium die Mitosezahl verwendet, kann es als robustes Instrument für die tägliche Routine angesehen werden.

Ein HGSC kann diagnostiziert werden, wenn als Primärkriterium die Zellkerne eine Größenvariation von ≥ 3:1, irreguläres Chromatin und eventuell Makronukleoli aufweisen. Das Areal mit der stärksten nukleären Atypie ist entscheidend. Die meisten HGSC weisen zumindest abschnittsweise Tumorriesen- oder bizarre Tumorzellen auf (Abb. 1 c, d).

Sind die nukleären Kriterien nicht erfüllt, kommt als Sekundärkriterium die Mitosezahl zum Einsatz. Mehr als 12 Mitosen/10 HPF sind der Grenzwert. In der Originalpublikation wurde ein Olympus-BX-40-Mikroskop verwendet. Aus dieser Angabe lässt sich ableiten, dass ein HPF-Gesichtsfelddurchmesser von ca. 0,55 mm die Grundlage für diesen Wert darstellt.

Diese Kriterien erlauben in den allermeisten Fällen die sichere Unterscheidung seröser Ovarialkarzinome mit aggressivem Verhalten (HGSC) von solchen, die einen indolenteren langjährigen Verlauf (LGSC) zeigen. Diagnostische Probleme können allerdings dann entstehen, wenn ausschließlich kleine Biopsien zur Verfügung stehen und in diesen weder die nukleäre Atypie noch die Mitosezahl eine eindeutige Einordnung erlaubt. In dieser Situation können die eingangs skizzierten molekularpathologischen Charakteristika helfen. Eine immunhistologische p53-Analyse, deren Ergebnis für eine TP53-Mutation spricht, stellt ein wertvolles Argument für ein HGSC dar. Dabei gilt sowohl eine durchgehend starke p53-Expression in den Tumorzellen (Hinweis auf eine „missense“ TP53-Mutation) als auch der vollständige p53-Expressionsverlust (sogenannter „Null“-Typ bei „nonsense“ TP53-Mutation) als hinweisend [11].

Festzuhalten bleibt, dass im Extremfall wenige, hochgradig atypische Epithelzellen vom serösen Typ für die Diagnose eines HGSC mit allen klinischen Konsequenzen einschließlich einer Chemotherapie ausreichen, auch wenn invasives Wachstum nicht zweifelsfrei zu belegen ist [7].

Wie oben dargelegt, geht es in der täglichen Routinediagnostik in erster Linie darum, zwischen LGSC und HGSC zu unterscheiden. Hierfür sollen die genannten Kriterien verwendet werden. Unbestritten ist die Tatsache, dass auch 3-stufige Gradingsysteme prognostische Aussagekraft besitzen. Eine Subklassifikation der HGSC in mäßig und gering differenzierte Karzinome (Grad 2 und 3) bringt somit möglicherweise Zusatzinformationen bzgl. des weiteren Krankheitsverlaufs. Zu diesem Zweck empfiehlt sich die Verwendung des Shimizu-Silverberg-Gradingsystems [15, 21].

Zumeist wird das Ergebnis aktuell keinen Einfluss auf klinische Entscheidungen haben. Eine mögliche Ausnahme stellen die Ovarialkarzinome im Stadium pT1a und pT1b dar. Bei histologischem Grad 2 wird in diesen Fällen momentan nur nach individueller Entscheidung eine Chemotherapie gegeben. Die Klassifikation eines HGSC als G2-Karzinom könnte also eventuell zu einer Untertherapie führen. Solange Ovarialkarzinomleitlinien nicht die neueren Kenntnisse zur unterschiedlichen Biologie der verschiedenen histologischen Typen des Ovarialkarzinoms berücksichtigen, sollte v. a. aus pragmatischen Gründen einem HGSC standardmäßig ein Grad 3 zugeordnet werden.

Seröse HGSC weisen ein breiteres Spektrum an Wachstumsmustern auf, als es in der Vergangenheit gewürdigt wurde [7]. Besonders charakteristisch ist eine papilläre Architektur. Fibrovaskuläre Papillen finden sich dabei seltener als solide Proliferate mit schlitzförmigen Spaltbildungen. Psammomkörperchen können assoziiert sein.

Unter transitionalepithelähnlicher Architektur versteht man ein morphologisches Bild, das stark an ein Urothelkarzinom erinnert. Immunhistologische Untersuchungen haben gezeigt, dass derartige Karzinome ein identisches Expressionsmuster wie die anderen Subtypen des HGSC aufweisen und daher am besten als Variante eines soliden HGSC interpretiert werden [10].

HGSC mit dominantem glandulärem Wachstumsmuster können mit endometrioiden Ovarialkarzinomen verwechselt werden. Hier kann eine immunhistologische Zusatzuntersuchung Klärung bringen. Seröse Karzinome zeigen in 80 % eine Expression von WT1, welche sich in endometrioiden Karzinomen nur in weniger als 5 % findet [12]. Glanduläre Adenokarzinome im Ovar mit High-grade-Atypie sind mit größerer Wahrscheinlichkeit seröse als endometrioide Karzinome. Für ein endometrioides Karzinom sprechen hingegen [11]:

HGSC können Tumorzellen mit hellem Zytoplasma aufweisen. Dies muss von einem echten klarzelligen Ovarialkarzinom abgegrenzt werden. Hellzelligkeit, die mit diffuser hochgradiger Atypie und hoher mitotischer Aktivität (> 10 Mitosen/10 HPF) einhergeht, ist besser mit einem serösen als mit einem klarzelligen Karzinom kompatibel. Eine fokale endometrioide Differenzierung stellt ein Argument für ein klarzelliges Karzinom dar [11]. In Zweifelsfällen können immunhistologische Zusatzuntersuchungen helfen. Positivität für WT1 und Östrogenrezeptor spricht für ein seröses Karzinom, die Expression von HNF-1β für ein klarzelliges Karzinom.

Generell sollte bei der Klassifikation eines Ovarialkarzinoms auch der Tube Beachtung geschenkt werden. Ein intraepitheliales seröses Karzinom im Bereich der Fimbrien stützt die Zuordnung eines Karzinoms zum serösen Typ.

Obwohl diese Tumoren nicht in demselben Umfang analysiert wurden wie die zuvor genannten Entitäten, ist weitgehend klar, dass auf molekularer Ebene viele Gemeinsamkeiten mit dem HGSC bestehen [18]. Die epitheliale Komponente besitzt meistens Charakteristika eines HGSC, zudem wurde eine Assoziation mit einem serösen intraepithelialen Tubenkarzinom beschrieben [4]. Tumorbiologisch sind Karzinosarkome daher am besten als Variante eines HGSC anzusehen [20]. Entsprechend werden sie heute klinisch behandelt.

Gut dokumentiert ist, dass auch sehr oberflächliche seröse Karzinome des Endometriums, z. B. in einem endometrialen Schleimhautpolypen, ausgedehnt peritoneal metastasieren können. Manifestiert sich bei einer Patientin ein seröses Karzinom nicht nur in Ovar, Tube und/oder Peritoneum, sondern auch im Endometrium, ist der Ausgangspunkt daher am ehesten im Uterus anzunehmen. Eine Ausnahme bilden die seltenen Fälle, in denen das seröse Karzinom nur die äußeren Uteruswandschichten infiltriert hat oder andere Aspekte wie z. B. eine ausgedehnte Lymphangiose für einen sekundären Befall sprechen [7].

Durch die sorgfältige Analyse prophylaktisch entfernter Adnexe von Trägerinnen einer BRCA1/2-Keimbahnmutation wurde die zentrale Bedeutung der Tubenfimbrien für die Entstehung der serösen Neoplasien erkannt. Es wird heute angenommen, dass sich alle serösen Tumoren des kleinen Beckens, unabhängig davon, ob sie sich primär als Tuben-, Ovar- oder Peritonealneoplasie manifestieren, direkt oder indirekt von den Tuben ableiten [13, 17, 19, 23].

Aus diesem Grund sollte heute von jeder Tube, die zur histologischen Untersuchung eingesandt wird, der Fimbrientrichter vollständig eingebettet werden [16]. Ein intraepitheliales (in situ) Tubenkarzinom (seröses tubares intraepitheliales Karzinom, STIC) darf dann diagnostiziert werden, wenn morphologische Epithelatypien mit einer abnormen p53-Expression (s. Abschn. “Unterscheidung zwischen LGSC und HGSC“) und einem erhöhten Ki67-Index assoziiert sind [22].

Auch wenn derzeit die therapeutische Konsequenz dieser Diagnose noch unklar ist, sollte sie den klinischen Kollegen mitgeteilt werden. Hingegen haben ausschließlich p53-positive Epithelzellgruppen im Tubenepithel ohne histomorphologisches Korrelat, die sogenannte p53-Signatur, welche als Vorläuferläsion des STIC diskutiert wird, keinen Platz in einem diagnostischen Bericht, weil damit eine gefährliche klinische Überreaktion induziert werden kann.

Mit zunehmender Akzeptanz der neuen Theorie zur Entstehung der serösen Tumoren kommen die Konsequenzen für die klinische Praxis in den Blick. Zum einen erscheint die Bezeichnung „Ovarialkarzinom“ nicht mehr adäquat. Möglicherweise wird in Zukunft als Überbegriff von einer „pelvinen serösen Neoplasie“ gesprochen werden, wobei im Einzelfall zu präzisieren ist, wo sich diese manifestiert (Tube, Ovar, Peritoneum) und ob es sich um ein HGSC, LGSC oder SBT handelt. Zum anderen wird die Salpingektomie eine zunehmende Bedeutung als prophylaktische Maßnahme zur Verhinderung des „Ovarialkarzinoms“ erlangen. Dies gilt nicht nur für Trägerinnen einer BRCA1/2-Keimbahnmutation, sondern für alle Frauen. Beispielsweise empfiehlt die Gesellschaft für gynäkologische Onkologie Kanadas seit 2011, dass der potenzielle prophylaktische Nutzen einer Salpingektomie mit allen Frauen besprochen werden soll, die eine Tubenligatur zur Sterilisation wünschen oder sich einer Hysterektomie z. B. wegen Blutungsstörungen unterziehen [5, 8].

Nach der neuen WHO-Klassifikation 2014 sollen invasive Implants als LGSC bezeichnet werden.