Pränataldiagnostik – klassische Analytik mittels Chorionzottenbiopsie und Amniocentese

Von allen Spontanaborten weisen 15 % eine Triploidie, einen dreifachen Chromosomensatz mit dem Karyotyp 69,XXY, 69,XYY oder 69,XXX auf. Unter Lebendgeborenen kommt diese numerische Chromosomenaberration selten vor, meistens handelt es sich um Mosaike von normalen und triploiden Zelllinien. Im Ultraschall findet sich häufig eine auffällige Plazentastruktur.

Neugeborene mit Triploidie haben in der Regel ein niedriges Geburtsgewicht, einen disproportionierten kleinen Rumpf im Vergleich zur Kopfgröße und multiple angeborene Fehlbildungen wie z. B. Mikrozephalus, Agyrie, Gaumenspalte, deformierte Ohrmuscheln, Mikrophthalmie, Syndaktylie, Myelomeningocele und kardiovaskuläre Defekte. Bei einer reinen Triploidie beträgt die Überlebenswahrscheinlichkeit mehrere Monate, dies allerdings nur bei Digynie (Vorhandensein von zwei Chromosomensätzen mütterlicher Herkunft). Kinder mit Mosaiken von diploid/triploiden Chromosomensätzen haben eine größere Überlebenschance, die ausnahmsweise bis ins Erwachsenenalter gehen kann [7].

In ca. 80 % der Fälle liegt eine freie Trisomie 13 vor, wobei das überzählige Chromosom 13 bei 85 % mütterlicher Herkunft ist. In 20 % ist eine Translokation mit einem anderen Chromosom die Ursache. Mosaike werden bei 5 % von Kindern mit Pätau-Syndrom gefunden. Es besteht eine Abhängigkeit vom mütterlichen Alter. Die Häufigkeit unter Lebendgeborenen beträgt etwa 1:5000, die Spontanabortrate im 2. und 3. Trimenon beträgt ca. 43 %. Die meisten betroffenen Kinder sterben im 1. Lebensjahr, die mittlere Lebensdauer beträgt nur wenige Monate. Die häufigsten Fehlbildungen bei Kindern mit Pätau-Syndrom sind eine Mikro- oder Anophthalmie, eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, eine Holoprosenzephalie, tiefsitzende dysplastische Ohren, eine postaxiale Polydaktylie, Herzfehler und Fehlbildungen des Urogenitalsystems [7].

In ca. 80 % der Fälle liegt eine freie Trisomie 18 vor, ca. 95 % dieser freien Trisomien entstehen durch Non-Disjunction in der 1. oder 2. meiotischen Teilung bei der Mutter. In 20 % werden Translokationstrisomien und Mosaike gefunden.

Circa 95 % der Schwangerschaften mit Kindern mit Trisomie 18 enden in einem Spontanabort, im 2. und 3. Trimenon beträgt die Spontanabortrate 68 %. Die Häufigkeit unter Lebendgeborenen beträgt ca. 1:3000. Kinder mit Edwards-Syndrom sind geistig schwer retardiert, 10 % überleben das erste Lebensjahr, ca. 1 % werden über 10 Jahre alt. An Fehlbildungen am Kopf finden sich eine Dolichozephalie mit prominentem Hinterkopf, eine Mikrogenie, eine schmale Nasenwurzel, eine kleine Mundspalte, ein hoher spitzer Gaumen, eine Gaumenspalte, tiefsitzende und dysplastische Ohren. Am Rumpf und den Extremitäten werden ein kurzes Sternum mit Ossifikationsanomalien, eine Beugekontraktur und Überlagerung der Finger, eine Muskelhypertonie mit Abduktionshemmung der Hüftgelenke, ein Pes equinovarus und große dorsalflektierte Großzehen beschrieben. Fehlbildungen innerer Organe sind Herzfehler, Zwerchfelldefekte, Nierenfehlbildungen, Omphalocele und Myelomeningocele [7].

In ca. 95 % der Fälle liegt eine freie Trisomie 21 vor. Diese entsteht hauptsächlich durch Non-Disjunction in der Meiose der Eizelle (71 % durch Non-Disjunction in der 1. und 22 % durch Non-Disjunction in der 2. meiotischen Teilung der Eizelle). Durch Non-Disjunction in der 1. bzw. 2. meiotischen Teilung der Spermiogenese entstehen 5 % und 2 % durch mitotische Non-Disjunction. Es besteht eine Abhängigkeit vom mütterlichen Alter. In ca. 4 % der Patienten mit Trisomie 21 findet sich eine sogenannte Translokationstrisomie. Solche Translokationstrisomien sind im Gegensatz zur freien Trisomie nicht vom mütterlichen Alter abhängig und können familiär bedingt sein. Liegt bei einem Elternteil eine sogenannte Robertson-Translokation – als solche bezeichnet man eine zentrische Fusion der akrozentrischen Chromosomen 13, 14, 15, 21, 22 – vor, so ist das Wiederholungsrisiko erhöht. Dieses Wiederholungsrisiko ist vom translokationstragenden Elternteil und von den an der Translokation beteiligten Chromosomen abhängig und wird aufgrund empirischer Risikoziffern angegeben. Im Falle einer elterlichen Translokation rob(21;21) kommt es nur zu Fehlgeburten oder zu einer Translokationstrisomie 21. Mosaike werden in 1–2 % der Fälle mit Trisomie 21 gefunden, selten liegt auch eine partielle Trisomie 21 vor. Etwa 60 % der Schwangerschaften mit Feten mit Trisomie 21 enden in einem Spontanabort, 20 % in einer Totgeburt. Die Häufigkeit unter Lebendgeborenen beträgt ca. 1:700. Bei Schwangerschaften mit Trisomie 21 muss nicht zwingend eine Ultraschall- oder biochemische Auffälligkeit beobachtet werden. Darüber müssen Schwangere aufgeklärt werden. Gibt es in der Familie einen Fall mit Down-Syndrom, von dem der Karyotyp nicht bekannt ist, empfiehlt sich eine Karyotypisierung des entsprechenden Elternteiles zum Ausschluss einer balancierten Translokation unter Einbeziehung eines Chromosoms 21. Bereits nach der Geburt kann vom erfahrenen Kliniker der V. a. ein Down-Syndrom gestellt werden. Der Kopf ist brachycephal mit abgeflachtem Hinterkopf, kurzem Hals und überschüssiger Nackenhaut. Die Augenregion zeigt einen Epikanthus, Hypertelorismus, schräge lateral nach oben verlaufende, sog. mongoloide Lidachsen, spärliche Augenwimpern, eine Myopie und eine Megalocornea. Die Nasenwurzel ist flach. In der Mundregion kann man einen kleinen, offen gehaltenen Mund, eine evertierte Unterlippe und eine stark gefurchte große Zunge (Makroglossie) beobachten. Weitere Merkmale sind kleine dysplastische tiefsitzende Ohren. Schon im Neugeborenenalter besteht eine generalisierte Hypotonie und Überstreckbarkeit der Gelenke. Die Hände und Füße sind klein, mit kurzen Fingern und Zehen, man kann häufig eine Vierfingerfurche und eine Sandalenlücke beobachten. Bei ca. 40 % von Kindern mit Down-Syndrom bestehen angeborene Herzfehler, im Magen-Darm-Trakt werden Duodenalstenosen bzw. -atresien, Ösophagusatresien, Pylorusstenosen und Analatresien beschrieben. Besonders im Säuglings- und Kindesalter erkranken Down-Syndrom-Patienten häufig an Leukämien, des Weiteren zeigen sie eine erhöhte Infektanfälligkeit. Ältere Patienten mit Down-Syndrom zeigen identische Amyloidplaques im Gehirn wie Morbus-Alzheimer-Patienten. Frauen mit Down-Syndrom sind fertil. Schwangerschaften bei Frauen mit freier Trisomie 21 endeten mit Aborten, Trisomie und chromosomal unauffälligem Befund zu je gleichen Teilen. Männer mit Down-Syndrom sind trotz normaler Pubertätszeichen infertil. Die geistige Retardierung ist in der Regel schwer, mittelgradig oder leicht, was einem IQ zwischen 20 und 50 entspricht. Die psychomotorische Entwicklung von Kindern mit Down-Syndrom kann durch eine frühzeitige und intensive Förderung erheblich verbessert werden. Durch Unterricht in Integrationsklassen oder Spezialschulen kann eine begrenzte Berufsfähigkeit in geschützten Werkstätten erreicht werden. Die Lebenserwartung ist primär von den bei Geburt vorliegenden Organfehlbildungen abhängig und durch die Fortschritte in der Frühförderung und Medizin steigend. Die für das Down-Syndrom kritische Region 21q22.1-22.3 ist auch molekulargenetisch schon gut charakterisiert. Es konnten verschiedene Gene identifiziert werden, deren Produkte an der klinischen Ausprägung beteiligt sein können. So liegt in diesem Bereich das Gen für die Superoxyddismutase (SOD), ein Enzym mit Schutzfunktion vor freien Radikalen, die bei der Oxydation entstehen und möglicherweise am natürlichen Alterungsvorgang beteiligt sind. Da Patienten mit Trisomie 21 drei statt zwei dieser Erbanlagen besitzen werden durch den Gendosiseffekt bestimmte Genprodukte in höherer Dosis als normal hergestellt. So findet man z. B. eine um das 1,5-fach erhöhte SOD-Konzentration [7]. Pränatale Therapien des Down-Syndroms an Mäusen sind in Erprobung [3].

Der klassische Karyotyp beim Turner-Syndrom ist 45,X. Es handelt sich um die einzige im Vollzustand, d. h. nicht in Mosaikform vorliegende, lebensfähige Monosomie beim Menschen. Neben dem 45,X-Karyotyp, welcher in ca. 49 % der Fälle zu finden ist [6], finden sich Mosaike (z. B. 46,XX/45,X oder 46,XX/47,XXX/45,X), ein Isochromosom Xq, i(Xq), eine Deletion Xp, del(X)(p) oder ein Ringchromosom X, r(X) bzw. in 6 % eine Zelllinie mit Y‑chromosomalem Material. Bei Vorliegen von Y‑chromosomalem Material können Stranggonaden mit dem Risiko für die Entstehung eines Gonadoblastoms vorliegen. Daher sollte bei einem 45,X-Karyotyp das Vorliegen von Y‑chromosomalem Material molekularzytogenetisch oder molekulargenetisch ausgeschlossen werden. Jeder 10. Spontanabort im ersten Trimenon zeigt eine Monosomie X, pränatal findet sich häufig ein Hygroma colli. Bis zu 99 % aller Feten mit Turner-Syndrom sterben intrauterin ab [13]. Die Häufigkeit unter Lebendgeborenen beträgt ca. 1:2000–1:2500. Das klinische Hauptmerkmal bei Mädchen mit Turner-Syndrom ist der Kleinwuchs. Er ist durch Hemizygotie bzw. Mutation eines Homeobox-Gens (SHOX) am kurzen Arm des X‑Chromosoms (Xp) zu erklären. Durch Wachstumshormongaben kann eine höhere Endgröße erreicht werden. Die Intelligenz ist im Normbereich. Bei Geburt findet sich häufig ein Lymphödem an den Füßen. An weiteren klinischen Auffälligkeiten werden ein Pterygium colli, ein charakteristisches Gesicht mit Ptosis der Augenlider und tiefem Nackenhaaransatz, ein Cubitus valgus und angeborene kardiovaskuläre Anomalien und Nierenfehlbildungen beobachtet. Es bestehen nahezu normale äußere und infantile innere Sexualorgane, keine Mammaentwicklung, eine primäre Amenorrhoe und Sterilität [7].

Die nachfolgend angeführten gonosomalen numerischen Chromosomenaberrationen werden sowohl pränatal als auch im Erwachsenenalter häufig als Zusatzbefund erhoben, da sowohl im Ultraschall als auch phänotypisch oft keine gravierenden Auffälligkeiten bestehen. Da von Schwangeren, bei denen die unten angeführten Karyotypen gefunden werden, oft ein Schwangerschaftsabbruch gewünscht wird, ist eine ausführliche genetische Beratung sinnvoll. Über die Tatsache, dass ein Schwangerschaftsabbruch bei den unten angeführten Syndromen sowie bei einem Turner-Syndrom ohne Ultraschallauffälligkeiten nicht in jedem Zentrum durchgeführt wird, ist ebenfalls aufzuklären.

Mit einer Häufigkeit von 1:800–1:1000 ist das Triple-X-Syndrom die häufigste Chromosomenaberration im weiblichen Geschlecht. 2/3 der Frauen mit Triple-X-Syndrom sind unauffällig und ihre körperliche Entwicklung verläuft altersentsprechend normal. Bei einem Teil der Frauen bestehen Zeichen einer ovariellen Insuffizienz mit unregelmäßigen Regelblutungen und früh einsetzendem Klimakterium. Etwa 3/4 der Frauen sind fertil, gonosomale Aberrationen bei ihren Kindern sind nicht – wie aufgrund der theoretischen Segregationsmöglichkeiten zu erwarten – häufiger als bei Frauen mit normalem Chromosomensatz. Ein Teil der Frauen mit Triple-X-Syndrom zeigt Sprachstörungen, leichte motorische Ungeschicklichkeiten und Anpassungsschwierigkeiten, wie man sie auch bei chromosomal unauffälligen Frauen findet. Vor allem bei Frauen mit mehr als drei X‑Chromosomen wird eine geistige Retardierung beobachtet, wobei die Schwere mit der Anzahl der X‑Chromosomen zunimmt [7].

Der reine 47,XXY-Karyotyp liegt in etwa 80 % der Klinefelter-Männer vor. Bei manchen Patienten liegt ein 48,XXXY-Karyotyp oder ein 46,XY/47,XXY-Mosaik bis hin zu einem zytogenetisch unauffälligen weiblichen Karyotyp (46,XX) und einer kryptischen Translokation des SRY-Gens auf eines der beiden X‑Chromosomen, vor (=XX testikuläre Dysgenesie mit ähnlichem Phänotyp wie beim Klinefelter-Syndrom – eine pränatale Diagnose ist sehr unwahrscheinlich [10]). Das Klinefelter-Syndrom hat eine Häufigkeit von 1:500–1:1000 im männlichen Geschlecht. Die Patienten werden klinisch in der Pubertät wegen Ausbleiben der Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale, auffällig häufiger aber im Erwachsenenalter wegen einer Fertilitätsstörung und/oder Hypogonadismus diagnostiziert. Es finden sich häufiger ein Hochwuchs (ca. 10 cm größer als der Durchschnitt), eine fehlende bzw. spärliche Körperbehaarung, ein weiblicher Typ der Schambehaarung, eine Gynäkomastie, eine Hodenatrophie, eine Azoospermie, ein verminderter Testosteronspiegel im Serum und ein hypergonadotroper Hypogonadismus aufgrund einer erhöhten FSH-Produktion. Im höheren Alter kann sich eine Skoliose sowie eine Osteoporose entwickeln. Die Intelligenz zeigt eine große Variabilität, ist aber meistens im Normalbereich. Eine Testosteronsubstitution ab dem ca. 11. Lebensjahr bringt im Hinblick auf die geistige, verhaltensmäßige und sexuelle Entwicklung einen befriedigenden Erfolg, wird aber wegen der oft erst im Erwachsenenalter gestellten Diagnostik meist zu spät angewandt. Knaben, bei denen ein XXY-Karyotyp pränatal erhoben wird, haben hier v. a. in der Entwicklung einen Vorteil. Eine hormonelle Osteoporose-Prophylaxe ist notwendig [7].

Der Karyotyp 47,XYY stellt einen häufigen zytogenetischen Befund dar. Die Häufigkeit im männlichen Geschlecht beträgt 1:900–1:2000. Das XYY-Syndrom wird wegen der physischen Unauffälligkeit oft übersehen. Männer mit XYY-Syndrom sind überdurchschnittlich groß. Neben einem IQ (Intelligenzquotient), der um 10–15 Punkte unterhalb dem IQ von normalen Geschwisterkindern liegen kann, stehen psychosoziale Probleme im Vordergrund. Dies äußert sich vor allem durch Kontaktschwäche und Anpassungsschwierigkeiten. Männer mit XYY-Syndrom sind fertil, es finden sich bei ihren Nachkommen keine, wie aufgrund der Segregationsmuster zu erwarten wäre, gehäuft gonosomalen Aberrationen [7].

Bei pränataler Diagnostik der vier klassischen geschlechtschromosomalen Auffälligkeiten 45,X; 47,XXX; 47,XXY; 47,XYY und unauffälligem Ultraschallbefund wird man in der genetischen Beratung oft vor große Probleme gestellt, da die Schwangeren häufig ein falsches Wissen über das Internet erhalten und vorgefasste Meinungen, v. a. im Hinblick auf die geistige Entwicklung, haben und einen Schwangerschaftsabbruch wünschen.

Die klassische invasive Pränataldiagnostik ist nach wie vor ein wichtiges diagnostisches Werkzeug zur Erkennung von klassischen fetalen chromosomalen Aberrationen. Durch die Einführung der nicht invasiven Methoden wie z. B. dem „combined“ Test und der Analyse von fetaler DNA aus mütterlichem Blut hat zwar die Anzahl der invasiven Eingriffe abgenommen, die Entdeckungsrate genetischer Auffälligkeiten hat sich allerdings durch die zusätzliche Anwendung der neuen Methoden wie z. B. (SNP-)Array oder Panelsequenzierung wesentlich erhöht.