Bullöse Arzneimittelreaktion nach Gabe von Pembrolizumab – 2 Fallberichte

Kutane Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren werden in der Literatur mit einer Häufigkeit von 8,7–37 % angegeben [1]. Bullöse Hautreaktionen mit Epidermolyse werden selten beobachtet [2‐4]. Unter PD‑1 bzw. PD-L1-Therapie sind auch bullöse lichenoide Arzneimittelexantheme [5], Fälle von therapieinduziertem bullösem Pemphigoid [6] oder aber schwere, potenziell lebensbedrohliche Hautreaktionen wie SJS oder TEN [3, 4] beschrieben.

Über schwere unerwünschte kutane Arzneimittelreaktionen auf den PD-1-Antagonisten Pembrolizumab wurde seit Markteinführung wiederholt berichtet [5, 7]. Der Wirkstoff ist bei der ersten hier vorgestellten Kasuistik als wahrscheinlichster Auslöser der TEN zu werten. Es wird derzeit angenommen, dass die Blockade der Bindung von PD‑1 und PD-L1 zu einem Verlust der T‑Zell-Homöostase in Haut und Schleimhäuten führt, was in einem Versagen der Immuntoleranz und somit selbstgesteuerten zytotoxischen Reaktionen resultiert [1, 4].

Histopathologisch wird eine Akkumulation von CD8+-T-Zellen an der dermoepidermalen Junktionszone ebenso wie eine CD8+-T-Zell-Exozytose in die Epidermis mit apoptotischen Keratinozyten beobachtet [4]. Dieser Mechanismus kann auch bei schweren immunvermittelten Hauterkrankungen wie bei akuter GVHD und SJS/TEN beobachtet werden. Genexpressionsanalysen aus Hautläsionen von mit Anti-PD‑1 behandelten Patienten ergaben ein Genexpressionsprofil, welches dem einer SJS/TEN ähnelt. Immunhistochemisch imponiert in betroffener Haut eine Hochregulierung proinflammatorischer Chemokine wie CXCL9, CXCL10 und CXCL11 sowie von zytotoxischen Mediatoren wie PRF1 (Perforin 1) und GZMB (Granzym B) ebenso wie dem proapoptotischen Molekül FASLG (FAS-Ligand) und von PD-L1 [4].

Auch in Fall 2 hat Pembrolizumab offenbar zu bullösen Hauterscheinungen mit klinisch allerdings blandem Verlauf, rascher Abheilungstendenz und gering ausgeprägter Schleimhautbeteiligung geführt. In der Abgrenzung zu Fall 1 liegt hier in Zusammenschau der klinischen und histologischen Befunde offenbar ein „bullöses lichenoides Arzneimittelexanthem“ vor. Ein möglicher Zusammenhang mit der Einnahme von Cotrimoxazol konnte nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden, ebenso ist eine überlappende Toxizität mehrerer Arzneimittel grundsätzlich möglich [8].

Das klinische Bild des „bullösen lichenoiden Arzneimittelexanthems“ kann zunächst an eine TEN denken lassen, geht aber mit einer nur geringgradigen oder fehlenden Schleimhautbeteiligung einher [9]. Die histopathologischen Veränderungen zeigen sowohl bei lichenoiden Arzneimittelreaktionen als auch bei SJS/TEN nekrotische Keratinozyten mit subepidermaler Spaltbildung. Wegweisend für die lichenoide Arzneimittelreaktion sind die ausgeprägteren lymphozytären Infiltrate sowie, wie im hier geschilderten 2. Fall, eine irregulär akanthotisch verbreiterte Epidermis, häufig mit Parakeratose einhergehend [10, 11].

Auffällig war im Fall 1, dass trotz klinisch und histologischer Charakteristika einer TEN die Affektion der Schleimhäute, wie sie meist regelhaft beim Vollbild einer klassischen TEN durch Allopurinol, Antikonvulsiva oder antibakterieller Sulfonamide gesehen wird, nur sehr dezent ausgeprägt war. Ähnliche Beobachtungen sind bereits publiziert worden [9, 12], sodass postuliert werden kann, dass es sich in Abgrenzung zur klassischen TEN hier eher um ein „TEN-artiges“ Krankheitsbild handelt, wenngleich die klinischen und histologischen Charakteristika sehr ähnlich erscheinen. Eine im Gegensatz zur klassischen TEN mildere Schleimhautbeteiligung und eine raschere Reepithelisierungstendenz könnten klinische Marker für eine Immuntherapie-vermittelte TEN sein [9, 10, 12]. Somit ist im Vergleich zur klassischen TEN die bullöse „TEN-artige Arzneimittelreaktion“ als möglicherweise prognostisch günstiger einzuschätzen. Ob dies allgemein so angenommen werden kann, wird man anhand zukünftiger Beobachtungen bewerten müssen. Der letztendlich letale Verlauf unseres Patienten (Fall 1) trotz Fehlen einer relevanten Schleimhautbeteiligung ist in diesem Zusammenhang überraschend und am ehesten im Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Tumorerkrankung, den übrigen Begleiterkrankungen sowie dem komplikativ eingetretenen Lungenödem mit Sepsis zu werten.

Bullöse lichenoide Arzneimittelreaktionen, wie im hier dargestellten 2. Fall beschrieben, sind jedenfalls grundsätzlich differenzialdiagnostisch von einer TEN oder einem „TEN-artigen Exanthem“ abzugrenzen, insbesondere da der Verlauf deutlich milder ist. Die bisweilen klinisch schwierige Einordnung der verschiedenen Krankheitsbilder kann durch ergänzende histologische Untersuchungen unterstützt werden (s. auch Tab. 1). Dabei ist differenzialdiagnostisch immer auch ein generalisiertes bullöses fixes Arzneimittelexanthem oder ein therapieinduziertes bullöses Pemphigoid in Betracht zu ziehen.

Die klinische Abgrenzung der einzelnen Krankheitsentitäten ist insbesondere deshalb von Bedeutung, da die Entscheidung zu treffen ist, ob aufgrund der manifesten Hauterscheinungen das dauerhafte Absetzen des auslösenden Arzneimittels geboten ist oder ob nach Nutzen-Risiko-Abwägung die Fortführung bzw. die vorsichtige Reexposition – ggf. unter begleitender symptomatischer Therapie mit z. B. systemischen Glukokortikosteroiden – vertretbar ist. In der Tumortherapie ist diese Abwägung bei vielfach begrenzten oder fehlenden Therapiealternativen von entscheidender Bedeutung.

Erwähnenswert ist zudem, dass Pembrolizumab eine lange Halbwertszeit von 23 Tagen besitzt [2]. Dies könnte eine pharmakokinetische Erklärung für prolongierte Verläufe unerwünschter Arzneimittelreaktionen sein [2, 8].