Atypische bakterielle respiratorische Infektionen bei Kindern und Jugendlichen

Mykoplasmen sind zellwandlose Bakterien und sowohl in Bezug auf Durchmesser (150–350 nm) als auch Genomgröße (580–1360 Kilobasen) die kleinsten selbst replizierenden Mikroorganismen. Mykoplasmen gehören zu der Klasse der Mollicutes („Weichhäutige“) in welcher die beiden Genus Mycoplasma und Ureaplasma von humanpathogener Relevanz sind.

Sie kolonisieren Epithelien des Respirationstrakts und Urogenitaltrakts und lösen in erster Linie Atemwegserkrankungen und urogenitale Infektionen aus, insbesondere bei Frühgeborenen können sie auch invasive bakterielle Infektionen manifestieren. Hierzu wird auf Kap. „Perinatal und postnatal erworbene Infektionen“, Kap.„Bakterielle Infektionen des zentralen Nervensystems bei Kindern und Jugendlichen“ und Kap. „Virusinfektionen und antikörpervermittelte Krankheiten des zentralen Nervensystems bei Kindern und Jugendlichen“ verwiesen.

Mykoplasmen kommen ubiquitär vor und können Pflanzen, Tiere und Menschen kolonisieren. Durch das reduzierte Genom sind die Bakterien auf Stoffwechselsubstrate von Wirtszellen angewiesen, was in der Regel zu einer hohen Wirtsspezifität und Organspezifität innerhalb ihres Wirts führt. Nur wenige Spezies sind von gesicherter oder wahrscheinlicher humanpathogener Relevanz (Tab. 1). Humanpathogene Ureaplasmen und Mykoplasmen sind als fakultativ pathogene Erreger zu bewerten, sowohl im Urogenitaltrakt als auch im Respirationstrakt ist eine asymptomatische Kolonisation möglich.

Infektionen durch Mycoplasma pneumoniae kommen weltweit und während des ganzen Jahres vor. Die Übertragung erfolgt durch Inhalation infektiöser Tröpfchen, die Kontagiösität ist vergleichsweise hoch. Infektionen bei bis zu 40 % der Haushaltskontakte eines Indexpatienten sind bei engem Kontakt beschrieben, wobei die Inkubationszeit mit 12–20 Tagen vergleichsweise lang ist. Bei Kindern im Alter unter 3 Jahren verläuft die Infektion vermutlich meist asymptomatisch oder als milde Infektion des oberen Respirationstrakts. Der Erkrankungsgipfel für Infektionen des unteren Respirationstrakts in Form einer Bronchitis oder ambulant erworbenen Pneumonie ist das Schulalter (5–15 Jahre). Asymptomatisches Trägertum von M. pneumoniae im Nasopharyngealraum ist bei Kindern häufig und kann über mehrere Monate persistieren, sodass sich aus dem kulturellen oder molekularen Nachweis – ohne Klinik – keine Behandlungsindikation ableiten lässt.

Ureaplasma urealyticum und M. hominis kolonisieren den Vaginaltrakt als Kommensalen bei 40–80 % der sexuell aktiven Frauen, die Kolonisation bei Männern ist seltener. Die Übertragung erfolgt vorwiegend durch sexuellen Kontakt. Mit Ureaplasmen oder M. hominis assoziierte Erkrankungen sind beim Mann Urethritis und Prostatitis, bei der Frau Zervizitis und Salpingitis. Für Ureaplasma spp. besteht eine Assoziation mit histologisch gesicherter Chorionamnionitis. Sowohl Ureaplasma als auch M. hominis können insbesondere bei Frühgeborenen invasive bakterielle Infektionen und Bakteriämien hervorrufen, gleichzeitig ist eine asymptomatische transiente Kolonisation Neugeborener durch Schmierinfektion im Rahmen der Geburt möglich.

Mycoplasmataceae gehören zur Klasse der Mollicutes und kolonisieren/infizieren Menschen, Tiere und Pflanzen. Nur 16 der über 200 bekannten Mollicutes-Spezies sind im Menschen isoliert worden, von diesen sind 6 Spezies von sicherer oder wahrscheinlicher humanpathogener Relevanz (Tab. 1): Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma fermentans, Ureaplasma urealyticum und Ureaplasma parvum. Mycoplasma amphoriforme ist eine neu beschriebene Spezies bei Patienten mit Antikörpermangel im Rahmen von respiratorischen Infektionen, die genaue humanpathogene Relevanz ist noch unklar.

Als extrazelluläre Pathogene lagern sich Mykoplasmen an die Oberfläche zilientragender und zilienfreier Epithelien an. Die Oberflächenadhärenz ist ein kritischer Virulenzfaktor der Erreger. Durch das Anhaften am Flimmerepithel des Respirationstrakts kommt es zu einer Ziliostase mit gestörter mukoziliärer Clearance. Andere Virulenzfaktoren von Mykoplasmen sind das erst vor einigen Jahren identifizierte CARDS-Exotoxin (community-aquired respiratory distress syndrome toxin), welches vermutlich über proinflammatorische Stimulation wirkt. Desweiteren sind Mykoplasmen in der Lage, über die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies Entzündungsprozesse zu initiieren und so ebenfalls zur Epithelschädigung beizutragen. Zusätzlich scheint auch die Immunreaktion die Pathogenese von Mykoplasmen-Infektionen positiv und negativ zu beeinflussen: Einerseits ist bekannt, dass Patienten mit humoralem Immundefekt schwere Erkrankungsverläufe zeigen, andererseits werden viele der extraintestinalen (z. B. neurologischen) Manifestationen mit immunpathologischen Vorgängen in Verbindung gebracht.

M. pneumoniae kann Infektionen des gesamten Respirationstrakts hervorrufen – entweder als unspezifische Infektion der oberen Atemwege, als Tracheobronchitis oder als sog. atypische interstitielle Pneumonie. Die Infektionen der unteren Atemwege (Tracheobronchitis, Pneumonie) beginnen eher schleichend mit geringgradigem Fieber, Krankheitsgefühl und Kopfschmerzen. Husten folgt innerhalb von 3–4 Tagen, ist dann aber meist prominent und kann über 4 Wochen persistieren. Er ist oft so ausgeprägt, dass die Patienten extreme Brustschmerzen durch die hustenbedingte Muskelanspannung entwickeln, was einer der spezifischsten Hinweise für eine Mykoplasmen-Infektion ist. Der Allgemeinzustand ist im Gegensatz zu Patienten mit z. B. Pneumokokken-Pneumonie deutlich weniger stark beeinträchtigt („walking pneumonia“). Gastrointestinale Begleitsymptome sind eher untypisch. Bei der körperlichen Untersuchung können eine Pharyngitis und zervikale Lymphadenopathie auffallen. Die klinische Untersuchung der Lunge zeigt kaum Pathologien, feinblasige Rasselgeräusche oder eine Klopfschalldämpfung sind eher selten nachzuweisen. Im Blut finden sich unterschiedlich ausgeprägte Inflammationszeichen, evtl. erhöhte Transaminasen und Pankreasenzyme, auch die Röntgenaufnahme des Thorax ist – entgegen häufig anderer Meinungsäußerungen – unspezifisch. Geringgradige Pleuraergüsse sind bei bis zu 20 % aller Patienten nachweisbar. Rund jedes 10. Kind mit Mykoplasmen-Pneumonie entwickelt einen makulopapulösen Hautausschlag. Insgesamt ist die klinische Präsentation der Pneumonie durch Mykoplasmen aber in der Regel nicht ausreichend spezifisch, um eine primäre empirische Therapie mit Makroliden zu indizieren. Pharyngitis, Otitis media, Sinusitis und Pseudokrupp sind weitere mögliche Manifestationen einer M.-pneumoniae-Infektion. Auch an Asthma-Exazerbationen können Mykoplasmen-Infektionen beteiligt sein, für einen direkten pathogenetischen Zusammenhang an der Asthma-Entstehung durch Mykoplasmen gibt es aber nach wie vor keine schlüssigen Daten.

Dermatologische Symptome, die mit Mykoplasmen-Infektionen in Verbindung gebracht werden, sind makuläre, morbilliforme oder papulovesikulären Exantheme. Das Erythema exsudativum multiforme major soll bei bis zu 7 % aller Patienten mit Mykoplasmen-Pneumonie vorkommen.

Darüber hinaus sind extrapulmonale Manifestationen von Mykoplasmen-Infektionen für fast jedes Organsystem beschrieben, wobei ein pathogenetischer Zusammenhang häufig nicht gesichert ist. In vielen Fallberichten beruht die Assoziation lediglich auf positiven serologischen Befunden oder z. B. Erregernachweis aus Rachensekret, sodass es auf Grund der häufigen asymptomatischen Kolonisation der Erreger nicht möglich ist, Kausalzusammenhänge zu formulieren. Beschriebene neurologische Assoziationen sind aseptische Meningitis, Meningoenzephalitis, transverse Myelitis, Guillain-Barré-Syndrom, Hirnstammstörungen und periphere Neuritis (z. B. Fazialisparese). Insbesondere die Mykoplasmen-assoziierte Enzephalitis wird am ehesten autoimmun vermittelt, vermutet werden gegen Mykoplasma-Glykolipide gerichtete Antikörper, die mit Gangliosiden auf der Oberfläche von Nervenzellen kreuzreagieren. Ein Erregernachweis (PCR) von Mykoplasmen aus dem Liquor gelingt in der Regel nicht.

Ureaplasmen und M. hominis sind Kommensalen des Urogenitaltrakts, die Übertragung erfolgt durch Sexualkontakt. Darüber hinaus sind die Erreger assoziiert mit nichtgonorrhoischer Urethritis, Prostatitis, Epididymitis, Fieber unter der Geburt und Chorionamnionitis. In Bezug auf Spontanabort, Totgeburt oder erniedrigtes Geburtsgewicht ist die Datenlage kontrovers. Darüber hinaus konnten prospektive Studien keinen konsistenten epidemiologischen Zusammenhang zwischen Ureaplasma-Kolonisation und Frühgeburtlichkeit zeigen. Der Nachweis von Ureaplasmen im Fruchtwasser während der Frühschwangerschaft (12.–20. SSW) scheint aber mit einem erhöhten Frühgeburtlichkeitsrisiko zu korrelieren. M. hominis ist assoziiert mit nichtgonorrhoischer Urethritis, Pyelonephritis, Entzündungen des weiblichen Beckens und Fieber nach der Geburt.

Prinzipiell kann der Nachweis von Mykoplasmen-Infektionen durch Serologie, Kultur oder molekulare Methoden erfolgen.

Auf Grund der hohen Durchseuchung mit entsprechend breiter Streuung des Basistiters und des in der Frühphase häufig noch negativen IgM-Titers (Konversion 1–2 Wochen nach Erkrankungsbeginn) sind einmalige serologische Testungen nicht sinnvoll für die Diagnostik von Mykoplasmen-Infektionen. In konsekutiven Serumuntersuchungen im Abstand von mindestens 2 Wochen kann bei Infektionen ein Titeranstieg dokumentiert werden, allerdings kann es bei inflammatorischen Erkrankungen durch polyklonale B-Zell-Aktivierung zu falsch-positiven Titeranstiegen kommen. Darüber hinaus sind die Streuungen der Sensitivität und Spezifität der verschiedenen Testhersteller serologischer Assays beträchtlich. Zusammenfassend ist der Stellenwert der Mykoplasmen-Serologie als gering zu bewerten, insbesondere vor dem Hintergrund, dass selbst der kulturelle Erregernachweis meist nicht sicher zwischen Infektion und Kolonisation unterscheiden kann.

Durch die hohen Nährstoffansprüche und Instabilität der Erreger ist die Mykoplasmen-Kultur aufwendig. Die Erreger lassen sich nur auf serumhaltigen Spezialkulturen anzüchten, mitunter ist die Kultur durch das langsame Wachstum, insbesondere bei Ureaplasma, erst nach mehreren Wochen positiv. Vorteile des kulturellen Erregernachweises sind neben der möglichen Speziesdifferenzierung auch die mögliche antibiotische Resistenztestung.

Auf Grund der dargestellten Einschränkungen der kulturellen und serologischen Diagnostik hat sich der molekulare Erregernachweis mittels RT-PCR heute als die schnellste und sensitivste Methodik der Mykoplasmen-Diagnostik durchgesetzt. Bei Erwachsenen ist Sputum (induziert oder bronchoskopisch gewonnen) bei vermuteter Pneumonie das Untersuchungsmaterial der Wahl. Bei Kindern sollte Nasopharyngealsekret gewonnen werden, da im Kindesalter im Pharyngealbereich noch Flimmerepithel vorhanden ist, an das die Erreger adhärieren können. Die Sensitivität von Kälteagglutininen („Kühlschrank-Blutsenkung“) wird für Mykoplasmen-Pneumonien mit 30–80 % angegeben, die Spezifität mit 50 %.

Bei anhaltendem Husten (>7 Tage) ohne Fieber ist differenzialdiagnostisch auch an eine Infektion durch Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Adenoviren und RSV zu denken.

Zur Diagnose und Differenzialdiagnose von Ureaplasma- und M.-hominis-Infektionen der Harnwege, Kap. „Harnwegsinfektionen bei Kindern und Jugendlichen“.

Wie dargestellt kann alleine aus dem molekularen oder kulturellen Mykoplasmen-Nachweis keine antibiotische Behandlungsindikation abgeleitet werden, da sowohl im Urogenitaltrakt als auch im Respirationstrakt eine asymptomatische Kolonisation häufig ist. Auf Grund des Fehlens einer Zellwand sind Betalaktam-Antibiotika, Glykopeptide und Fosfomycin unwirksam. Auch gegenüber Sulfonamiden, Trimethoprim, Rifampicin und Linezolid sind Mykoplasmen resistent. Potenziell wirksam sind Makrolide, Lincosamide, Streptogramine, Ketolide, Tetrazykline und Fluorchinolone. Bei Pneumonien durch M. pneumoniae sollte bei Kindern ab 9 Jahren Doxycyclin eingesetzt werden, unter 9 Jahren gibt es keine Behandlung mit eindeutig gesicherter Wirksamkeit gegen M.-pneumoniae-Infektionen. Primär eingesetzt werden bei Kindern unter 9 Jahre Clarithromycin oder Erythromycin. Vor allem in Asien hat sich in den letzten 20 Jahren eine enorme Makrolidresistenz von Mykoplasmen entwickelt, in China beträgt die Resistenzrate >90 %. Auch in Deutschland nehmen Makrolidresistenzen bei Mykoplasmen zu, sind aber noch vergleichsweise selten (<5 %).

Auf Grund der unklaren Pathogenese von Mykoplasma-assoziierten ZNS-Erkrankungen ist der Stellenwert der antibiotischen Therapie nach wie vor umstritten. Im Alter von über 8 Jahren sollte auf Grund der mangelhaften Liquorpenetration von Makroliden vorzugsweise Doxycyclin eingesetzt werden.

Eine spezifische Prophylaxe ist nicht bekannt. Zusammenleben auf engem Raum erhöht die Infektionsrate.

Die Prognose ist ausgezeichnet. Letale Verläufe von Mykoplasmen-Infektionen sind beschrieben, aber außerordentlich selten.