Hereditäre duodenopankreatische neuroendokrine Neoplasien

Die autosomal dominant vererbte MEN1 wird durch eine Keimbahnmutation des für das Protein Menin kodierenden MEN1-Gens auf Chromosom 11q13 verursacht.

Klassischerweise wird das 1957 von Paul Wermer erstmals beschriebene Tumorsyndrom durch das Auftreten von Tumoren in den drei Organen Hypophyse, Nebenschilddrüse und Pankreas definiert. Seit der Identifikation des 10 Exone umfassenden MEN1-Gens Mitte der 1990er-Jahre rückt die klinische Definition auch angesichts der inzwischen kleineren Familien und der zahlreichen anderen Manifestationen, welche Nebennierenrindentumoren, bronchopulmonale NEN, Thymus-NEN, gastrische NEN und nichtneuroendokrine Tumoren wie Meningeome, Kollagenome, Lipome und dermale Angiofibrome umfassen (Chandrasekharappa et al. 1997; Thakker 2014) (Tab. 2), etwas in den Hintergrund. Bisher wurden über 1000 unterschiedliche Mutationen im MEN1-Gen identifiziert (Lemos und Thakker 2008), eine klinisch umsetzbare Genotyp-Phänotyp-Korrelation wie bei der MEN2 und VHL wurde bisher nicht gefunden (Bartsch et al. 2014; Sadowski et al. 2020). Bei 5–10 % der Patienten mit klinischem MEN1-Syndrom ist jedoch keine Mutation nachweisbar, zudem treten bei etwas mehr als 10 % der Patienten De-novo-Mutationen auf, sodass diese Patienten bezüglich des Syndroms eine unauffällige Familienanamnese aufweisen (Lemos und Thakker 2008; Thakker 2014). Die Prävalenz von MEN1 beträgt 2–3/100.000 Einwohner, die Penetranz von dpNEN 80–100 % bis zum 70. Lebensjahr. Frauen und Männer sind gleich häufig betroffen (Manoharan et al. 2020).

MEN1-assoziierte dpNEN sind singulär oder multipel (bis zu 50) auftretende benigne oder maligne Tumoren, welche nichtfunktionell oder funktionell aktiv sein können. Neben klinisch führenden, funktionellen Tumoren bestehen häufig nichtfunktionelle pNEN. Ihre Identifikation und Therapie bedürfen bei Patienten mit MEN1 hoher Aufmerksamkeit, da dpNEN den häufigsten Grund für syndromassoziierte Mortalität darstellen (Goudet et al. 2010; Ito et al. 2013).

Die heutzutage am häufigsten, meist im Rahmen eines Früherkennungsprogramms diagnostizierten dpNEN sind die nichtfunktionellen (NF) pNEN mit etwa 80 % (Albers et al. 2017; Challis et al. 2019), gefolgt von Gastrinomen (ca. 25 %) und Insulinomen (ca. 10 %) (Tab. 2) (Vinault et al. 2018).

NF-dpNEN treten bei mindestens 80 % der MEN1-Patienten auf und sind durch fehlende überschießende Sekretion von Hormonen mit Ausnahme des pankreatischen Polypeptids (PP) definiert. Sie werden zunehmend häufig mit modernen bildgebenden Verfahren im Rahmen von Screeningprogrammen diagnostiziert und können regelmäßig bereits in jungem Alter von unter 20 Jahren nachgewiesen werden (Manoharan et al. 2017a, b). Das maligne Potenzial dieser Neoplasien ist äußerst variabel und die Wahrscheinlichkeit für Malignität ist mit der Tumorgröße assoziiert. In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass ein Großteil der NF-pNEN langsam wachsen (Partelli et al. 2016; Pieterman et al. 2017; Triponez et al. 2006b). Im Gegensatz zu älteren retrospektiven Fallserien, welche eine 20 %ige Prävalenz von Lymphknotenmetastasen bei Primärtumoren >10 mm postulierten (Triponez et al. 2006b), konnten zuletzt mehrere Fallserien zeigen, dass bei Resektion von NF-pNEN mit einer Größe von 10–20 mm nur äußerst selten eine maligne Erkrankung vorliegt (Partelli et al. 2016; Pieterman et al. 2017).

Gastrinome sind die häufigsten funktionellen dpNEN bei MEN1 und im Gegensatz zu sporadischen Gastrinomen in über 95 % der Fälle in der Tela submucosa der Duodenalwand gelegen (Anlauf et al. 2006). MEN1-assoziierte Gastrinome sind mit einem Durchmesser von <10 mm meist klein, treten multipel auf und gehen aus ihren Vorläuferläsionen der diffusen duodenalen Gastrinzellhyperplasie und Mikroadenomen hervor (Anlauf et al. 2005). Zum Zeitpunkt der Diagnose bestehen bei 70–80 % der Patienten bereits Lymphknotenmetastasen (Anlauf et al. 2006; Lopez et al. 2013; Thompson 1998). Der natürliche Verlauf ist dennoch bei einem Großteil der Patienten auch ohne ursächliche Therapie langfristig stabil, jedoch kommt es bei bis zu 25 % der Betroffenen zu einem aggressiven Verlauf mit früher hepatischer Metastasierung (Gibril et al. 2001).

Insulinome stellen die zweithäufigsten funktionellen dpNEN im Rahmen der MEN1-Erkrankung dar und treten bei etwa 10–15 % der Patienten auf (Bartsch et al. 2013; Manoharan et al. 2020; van Beek et al. 2020). Insulinome haben aufgrund ihrer medikamentös nicht suffizient behandelbaren Symptomatik eine hohe klinische und chirurgische Relevanz, obwohl ein maligner, metastatischer Verlauf bei weniger als 5 % der Patienten auftritt (van Beek et al. 2020). Aufgrund der häufigen Koexistenz weiterer NF-pNEN kann die Differenzierung der insulinproduzierenden pNEN von synchronen NF-pNEN schwierig sein.

Vipome treten äußerst selten im Rahmen der MEN1 auf. Die fast ausschließlich malignen Tumoren liegen in der Regel im Pankreasschwanz und -korpus und verursachen im Rahmen des Verner-Morrison-Syndroms (auch als wässrige Diarrhö, Hypokaliämie, Achlorhydrie [WDHA] zusammengefasst) schwere Diarrhöen und Elektrolytstörungen, insbesondere bei großer metastatischer Tumorlast.

Auch Glukagonome treten bei weniger als 3 % der MEN1-Patienten auf. Der Glukagonüberschuss geht insbesondere bei kleinen, nichtmetastasierten Tumoren meist nicht mit spezifischen Symptomen einher, jedoch kann es bei großer Tumorlast, insbesondere im Falle von Metastasen, zu dem pathognomonischen Erythema necrolyticum migrans kommen, zudem zu Cheilitis, Nageldystrophie, Glossitis/Stomatitis, Diarrhö und Gewichtsverlust. Die Malignitätsrate von Glukagonomen ist mit 80 % hoch, jedoch ist diese, wie bei Vipomen, möglicherweise dadurch begründet, dass spezifische Symptome häufig erst bei fortgeschrittenem Tumorleiden auftreten oder erkannt werden (Levy-Bohbot et al. 2004).

Die autosomal dominant vererbte multiple endokrine Neoplasie Typ 4 (MEN4) hat ein ähnliches Erscheinungsbild wie die MEN1 und wird durch eine Keimbahnmutation des CDKN1B-Gens auf Chromosom 12p13 versursacht. MEN4 ist extrem selten, da die Mutation nur bei 1,5–4 % der Patienten mit MEN nachweisbar ist (Pellegata und Klöppel 2017). Vor der Identifikation des verursachenden CDKN1B-Gens im Jahr 2006 wurde bei Patienten mit MEN4 meist klinisch eine MEN1 ohne nachweisbare Mutation diagnostiziert. Das Spektrum der Manifestationen ähnelt dem von MEN1, der klinische Phänotyp ist aufgrund von bisher nur 19 in der Literatur beschriebenen Fälle jedoch nicht gut definiert. Während der primäre Hyperparathyreoidismus und Hypophysentumoren häufig auftreten, scheint die Prävalenz von dpNEN unter 40 % (5/17) zu liegen. Bisher wurden nur nichtfunktionelle pNEN und Gastrinome, aber keine Insulinome, VIPome oder Glukagonome beschrieben (Alrezk et al. 2017; Frederiksen et al. 2019).

Das Von-Hippel-Lindau-Syndrom wird durch eine Keimbahnmutation des VHL-Tumorsuppressorgens auf Chromosom 3p25 verursacht und autosomal dominant vererbt. Mutationen des VHL-Gens treten bei etwa 3 von 100.000 Individuen auf und die Penetranz der Erkrankung ist hoch, bei 90 % der über 65-jährigen Patienten können Manifestationen nachgewiesen werden. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Die Manifestationen umfassen die regelmäßig auftretenden Hämangioblastome des Kleinhirns, der Retina, der Nieren und anderer Lokalisationen. Zudem treten gehäuft Nierenzysten, klarzellige Nierenkarzinome, Phäochromozytome und Paragangliome, Endolymphsacktumoren und Zystadenome des Nebenhodens auf. Veränderungen des Pankreas umfassen Pankreaszysten (70 % der Patienten), serös zystische Neoplasien (9 %) sowie NF-pNEN (9–17 %) (Blansfield et al. 2007; Hammel et al. 2000; Hough et al. 1994) (Abb. 1). DpNEN sind in über der Hälfte der Fälle multipel. Sie sind zum größten Teil im Pankreas lokalisiert, jedoch gibt es auch Fallberichte zu NEN des Duodenums, der Papilla Vateri und des Ductus hepatocholedochus. Etwa 50 % der Tumoren sind im Pankreaskopf lokalisiert, jeweils 25 % im Pankreaskorpus und -schwanz (Marcos et al. 2002). DpNEN werden im Mittel zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr diagnostiziert (Lonser et al. 2003). Es handelt sich nahezu immer um NF-pNEN, die heutzutage typischerweise im Rahmen des regelmäßigen Screenings detektiert werden.

Im Gegensatz zu den in der Bildgebung häufig prominenteren Zysten und serös-zystischen Neoplasien bergen die pNEN ein malignes Potenzial. In der bislang größten Fallserie von 108 Patienten bestand bei 9 (8,3 %) Patienten eine metastasierte Erkrankung. Risikofaktoren für die Entwicklung von Metastasen sind eine Tumorgröße >2–3 cm, ein rasches Größenwachstum sowie Mutationen in Exon 3 des VHL-Gens (Blansfield et al. 2007).

Anders als bei MEN1 besteht bei VHL eine starke Assoziation zwischen spezifischen Mutationen und den klinischen Manifestationen der Erkrankung, was zu einer Unterteilung des Syndroms in unterschiedliche Typen aufgrund der Familienanamnese hinsichtlich der Inzidenz von Phäochromozytomen führt. Diese werden wiederum hinsichtlich der Häufigkeit von Nierenzellkarzinomen und Hämangioblastomen in Subgruppen unterteilt (Tab. 3). pNEN treten vorwiegend bei Typ 1, Typ 1b und Typ 2b auf, das Auftreten von pNEN bei den seltenen Typen 2a und 2c ist unklar (Nordstrom-O’Brien et al. 2010).

Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) wird durch eine Keimbahnmutation des NF1-Gens auf Chromosom 17q11 verursacht und autosomal dominant vererbt. Die gestörte Funktion des kodierten Proteins Neurofibromin führt zu einer Überexpression von p21-RAS und hat somit einen onkogenen Effekt. Weltweit sind ca. 25/100.000 Menschen/Jahr betroffen. Die Penetranz der Erkrankung liegt bereits in jungem Alter bei 100 %. Die Erkrankung ist charakterisiert durch das Auftreten von Café-au-Lait-Flecken, Neurofibromen, axillären Pigmentflecken, Optikusgliomen, Lisch-Knötchen (Irisharmatome), skelettalen Veränderungen sowie durch ein erhöhtes Risiko für die Entstehung maligner Tumoren, insbesondere Sarkome und Karzinome. Das relative Risiko für Bindegewebe- und Weichteilsarkome ist um das 34-Fache erhöht im Vergleich zur Normalbevölkerung. DpNEN sind mit einer Penetranz von 1 % sehr selten, treten ausschließlich duodenal auf und sind nichtfunktionell oder produzieren Somatostatin. Besonders charakteristisch für NF1 ist das Auftreten peripapillärer Somatostatinome (Abb. 2). Obwohl NF1-assoziierte dpNEN sehr selten sind, machen sie 30 % aller duodenalen Somatostatinome aus. Im Gegensatz zu MEN1 und VHL sind die Tumoren in der Regel solitär und es finden sich keine Vorläuferläsionen(Couvelard und Scoazec 2020; Relles et al. 2010).

Die autosomal dominant vererbte tuberöse Sklerose (M. Bourneville-Pringle) wird durch Keimbahnmutationen in einem der Gene TSC1 auf Chromosom 9q34 oder TSC2 auf Chromosom 16p13 verursacht. Die Gene kodieren für die Proteine Harmatin und Tuberin, welche als Dimer den mTOR-Komplex inhibieren. Die Inzidenz beträgt 7–14 Fälle/100.000 Geburten. Die tuberöse Sklerose manifestiert sich vornehmlich zerebral, kutan und kardial (Ebrahimi-Fakhari et al. 2018). Assoziierte pNEN sind äußerst selten und treten nur bei ca. 2 % der Patienten auf, wobei es sich nahezu immer um nichtfunktionelle Tumoren handelt (Larson et al. 2012).

Von diesem 2008 erstbeschriebenen Syndrom sind bislang nur 11 Fälle in der Literatur bekannt (Couvelard und Scoazec 2020; Gild et al. 2018; Henopp et al. 2009; Li et al. 2018; Miller et al. 2015; Sipos et al. 2015). Bei den meisten Patienten liegt eine autosomal rezessive Keimbahnmutation des Glukagonrezeptor (GCGR)-Gens auf Chromosom 17q25 vor. Das GCGR-Gen codiert den zellulären Glukagonrezeptor, welcher vorwiegend in Leber und Niere exprimiert wird. Mutmaßlich durch Rückkopplung aufgrund der Glukagonresistenz an den Zielorganen kommt es zu einer Hyperplasie der glukagonproduzierenden pankreatischen Alphazellen, welche sich im Verlauf zu multiplen Glukagonomen entwickeln können. In 2 Fällen wurde eine Lymphknotenmetastasierung beschrieben (Gild et al. 2018; Sipos et al. 2015).

Das als adulte Insulinomatose bezeichnete synchrone oder metachrone Auftreten multipler pankreatischer Insulinome wurde erstmals 2009 bei 14 Patienten beschrieben (Anlauf et al. 2009). Die Erkrankung zeichnet sich durch das Auftreten mehrerer Makroinsulinome >5 mm sowie bis zu >100 Mikroinsulinome im übrigen Pankreasgewebe aus und birgt ein hohes Rezidivrisiko nach Resektion, welches in der beschriebenen Serie aus drei europäischen Zentren 6 von 14 Patienten betraf. Bei 2 dieser Patienten konnte aus den retrospektiv erhobenen Daten eine positive Familienanamnese für Hyperinsulinismus ermittelt werden. Im Jahr 2018 konnte in zwei Familien mit gehäuftem Auftreten von Hyperinsulinismus bei insgesamt 10 Personen eine verursachende autosomal dominant vererbte Keimbahnmutation des Musculoaponeurotic Fibrosarcoma Oncogene Homolog A (MAFA) auf Chromosom 8q24 nachgewiesen werden (Iacovazzo et al. 2018), welche aufgrund der zentralen Rolle des Proteins in der Regulation der Insulinsekretion sowie seines onkogenen Potenzials in In-vitro-Modellen als ursächlich angesehen wird.

Das Ziel der chirurgischen Therapie nichtfunktioneller dpNEN ist das Vorbeugen eines zum vorzeitigen Tod führenden, malignen, metastasierenden Verlaufs in Abwägung mit Komplikationen und Morbidität resezierender Pankreaseingriffe. Zu berücksichtigen ist, dass die prädisponierende Mutation das gesamte endokrine Pankreas betrifft und somit immer das Risiko eines Rezidivs in der verbleibenden Bauchspeicheldrüse im langfristigen Verlauf der oft jungen Patienten besteht (Albers et al. 2018). Das Ziel einer initialen duodenopankreatischen Operation sollte die Entfernung aller darstellbaren Tumoren >20 mm bzw. mit starker Wachstumsdynamik (>30 %/Jahr) unter Erhalt der endokrinen Funktion sein. Das Verfahren muss daher an die klinische Situation, die betroffenen Anteile des Pankreas und die biologischen Eigenschaften der Neoplasien angepasst werden. Es kann äußerst schwierig sein, unter Berücksichtigung dieser Gesichtspunkte einen Kompromiss zu finden, welcher immer auch die Präferenz des betroffenen Patienten berücksichtigen muss. Daten zu langfristigen Ergebnissen, auf welchen Empfehlungen zum operativen Vorgehen basieren, sind stark limitiert (Harper und Harrison 2015). Das in früherer Zeit zumindest bei MEN1-assoziierten NF-pNEN am häufigsten angewandte Verfahren war eine Pankreaslinksresektion bis auf Höhe der Pfortader mit Enukleation weiterer Tumoren aus dem Pankreaskopf, durch welche auf der einen Seite Rezidive und progrediente metastatische Verläufe verzögert oder verhindert werden konnten. Allerdings resultiert bei vielen Patienten eine exokrine und endokrine Pankreasinsuffizienz (Hausman et al. 2004). Limitierte Pankreasresektionen und/oder Enukleationen konnten auf der anderen Seite ähnliche Ergebnisse hinsichtlich des Überlebens erzielen, gingen jedoch mit einem erhöhten Risiko für Rezidive und Reoperationen bei initial sehr niedrigen Raten an endokriner Pankreasinsuffizienz einher (Albers et al. 2018). Enukleationen sind prinzipiell möglich, selbst wenn der NF-pNEN an den Pankreashauptgang angrenzt, gehen jedoch dann mit einem deutlich erhöhten Risiko für Pankreasfisteln von bis zu 70 % einher (Brient et al. 2012; Heeger et al. 2014; Strobel et al. 2015). Nach ausgedehnten initialen Resektionen besteht im Falle einer Reoperation ein deutlich höheres Risiko einer endokrinen Pankreasinsuffizienz und einer Restpankreatektomie (Albers et al. 2018; Gauger et al. 2009). Die Autoren empfehlen daher, wenn möglich parenchymsparende Eingriffe durchzuführen und den größtmöglichen Erhalt von Pankreasgewebe einer prophylaktischen Resektionsausweitung vorzuziehen (Abb. 4).

Wie auch bei der Indikation besteht kein Konsens zum Operationsverfahren beim MEN1-assoziierten ZES. Hereditäre Gastrinome beim MEN1-ZES treten meist multipel im Duodenum und entgegen früherer Auffassung nicht im Pankreas auf. Daher ist das Zielorgan der Therapie das Duodenum (Anlauf et al. 2005; Lopez et al. 2013; Norton et al. 2001). Aus diesem Grund muss jede Operation eine Exploration des Duodenums mittels Duodenotomie und Enukleation von Duodenalwandgastrinomen oder aber eine Resektion des Duodenums, in der Regel als partielle Pankreatikoduodenektomie, einschließen, um die biochemische Heilung und die Vermeidung von Fernmetastasen zu ermöglichen (Norton et al. 2001). Beide Prozeduren müssen – aufgrund der hohen Rate von Lymphknotenmetastasen von mindestens 70–80 % – eine systematische Lymphadenektomie einschließen (Albers et al. 2019a; Imamura et al. 2011; Norton et al. 2001; Thompson 1998). Größere synchrone NF-pNEN, welche häufig zum Anlass für die Indikation zur Operation genommen werden, sollten zeitgleich durch Enukleation oder parenchymsparende Pankreasresektion entfernt werden.

Die Duodenotomie mit Lymphadenektomie kombiniert mit der Resektion von NF-pNEN führt zu einem exzellenten Langzeitüberleben von bis zu 100 % nach 10 Jahren (Norton et al. 2001; Vinault et al. 2018) (Abb. 5; Video 1). Eine biochemische Persistenz oder ein Rezidiv ist nach diesem Eingriff jedoch mit 67–100 % sehr häufig (Cadiot et al. 1999; Lopez et al. 2013; Norton et al. 2001; Thompson 1998). Patienten sollten daher über die Möglichkeit einer partiellen Pankreatikoduodenektomie informiert werden, welche im langfristigen Verlauf eine biochemische Heilung des ZES bei 77–100 % der Patienten erzielen kann (Dickson et al. 2011; Imamura et al. 2011; Lopez et al. 2013; Stadil et al. 1993; Tonelli et al. 2006) (Abb. 6).

Insulinome sind mit einer Penetranz von etwa 15 % die zweithäufigsten funktionellen dpNEN der MEN1-Erkrankung. MEN1-Insulinome liegen immer im Pankreas, sind fast immer kleiner als 2–3 cm, zumeist solitär und nicht selten gemeinsam mit NF-pNEN vorhanden. Daher kommt der Lokalisation des Insulinoms in der Operationsplanung ein hoher Stellenwert zu. Wenn keine einzelne bzw. dominante pNEN (>10 mm) in der Bildgebung darstellbar ist, kann eine Regionalisierung des Insulinoms in das links- oder rechtsseitige Pankreas mittels selektiver arterieller Kalziuminjektion (SACI) mit Bestimmung des Insulinspiegels in den Lebervenen erfolgen (Doppman et al. 1991). Diese Methode kommt allerdings aufgrund ihrer invasiven Natur und ungenauen Lokalisation nur noch selten zum Einsatz. Bislang wenig erprobte Verfahren zur Insulinomlokalisation und Abgrenzung gegenüber anderen dpNEN sind die Ga68-Exendin-4-PET/CT (Antwi et al. 2019) sowie die endosonografisch gesteuerte Punktion und immunhistochemische Untersuchung auf Insulinexpression im Tumor (Goncalves et al. 2014; Tonelli 2014).

Eine generelle Empfehlung zur Art der Operation kann aufgrund fehlender prospektiver Daten nicht ausgesprochen werden. Verschiedene Expertengruppen empfehlen eine auf Basis der Lokalisation individualisierte Enukleation oder parenchymsparende Resektion, durch welche im Falle von solitären oder dominanten Tumoren (>10 mm neben weiteren pNEN <5 mm) eine Heilung des Hyperinsulinismus unter Erhalt der endokrinen und exokrinen Pankreasfunktion bei einem Großteil der Patienten erreicht wird (Bartsch et al. 2013; Sakurai et al. 2012; Thompson 1998; Tonelli et al. 2005). Eine tiefe Lage mit Kontakt zum Pankreashauptgang kann eine formale Pankreaslinks- oder -kopfresektion notwendig machen. Im Falle einer Pankreaslinksresektion ist aus Sicht der Autoren die milz- und milzgefäßerhaltende Variante das Verfahren der Wahl (Video 2). Eine Lymphadenektomie ist nur bei begründetem V. a. Malignität indiziert (Bartsch et al. 2013).

Bei der adulten Insulinomatose besteht im Gegensatz zur MEN1 ausschließlich eine Prädisposition für Insulinome und ihre Vorläuferläsionen, sodass jegliche pNEN reseziert werden müssen, um eine Persistenz bzw. ein Rezidiv des organischen Hyperinsulinismus zu vermeiden (Anlauf et al. 2009). Da die Mehrzahl der betazellreichen Langerhansschen Inseln im linksseitigen Pankreas liegen, empfehlen die Autoren aus pathophysiologischen Überlegungen eine milzgefäßerhaltende Pankreaslinksresektion bis rechts der Pfortader und ggf. die Enukleation von Insulinomen aus dem Pankreaskopf als Verfahren der Wahl, da hiermit Langzeitheilungen erzielt werden können (Najafi et al. 2021) (Abb. 7).

Glukagonome, VIPome und Somatostatinome machen weniger als 3 % der hereditären dpNEN aus. Während Glukagonome und VIPome im Pankreas gelegen sind, sind NF1-assoziierte Somatostatinome häufig duodenal, insbesondere periampullär, oder manchmal auch in der ersten Jejunalschlinge gelegen (Jensen et al. 2008; Levy-Bohbot et al. 2004). Fernmetastasen, meist in der Leber, treten bei diesen seltenen funktionellen dpNEN bei etwa der Hälfte der Patienten auf und führen zu einer vergleichsweise niedrigen 10-Jahres-Überlebensrate von 50–60 % (Levy-Bohbot et al. 2004). Mangels effektiver Therapiealternativen ist bei den meisten Patienten eine chirurgische Resektion indiziert, welche eine Metastasenresektion einschließen sollte, selbst wenn nur eine Reduktion der Tumorlast möglich ist (Jensen et al. 2008). Die Primärtumorresektion erfolgt je nach Lage des Tumors durch eine formale partielle Pankreatikoduodenektomie oder Pankreaslinksresektion mit systematischer Lymphadenektomie, da insbesondere Glukagonome und VIPome ein hohes Potenzial für lymphogene Metastasierung aufweisen. Eine totale Pankreatektomie sollte vermieden werden.

Duodenale Somatostatinome im Kontext einer NF1 weisen eine starke Korrelation zwischen Größe und Metastasierung auf. Bei Tumoren <2 cm besteht ein geringes Risiko für Metastasen, weshalb bei diesen eine lokale Exzision möglich ist, die allerdings aufgrund der häufig ampullären Lage technisch anspruchsvoll sein kann (Relles et al. 2010; Tanaka et al. 2000). Ein Großteil der Tumoren ist jedoch zum Zeitpunkt der Diagnose bereits >2 cm und in etwa 50 % der Fälle lymphogen metastasiert, sodass dann eine partielle Pankreatikoduodenekomie indiziert ist (Hartel et al. 2005; Relles et al. 2010).

Bei der GCHN konnten hingegen Lymphknotenmetastasen auch bei Patienten ohne Makrotumor >5 mm gefunden werden, während bei einigen Patienten mit großen Tumoren bis 8 cm keine Lymphknotenmetastasen auftraten (Sipos et al. 2015). Eine klare Empfehlung zur Operationsindikation und zum Operationsverfahren kann aufgrund der wenigen bekannten Fälle nicht ausgesprochen werden. Die Operationsindikation richtet sich am ehesten nach den klinischen Symptomen. Art und Ausmaß der Operation sollten der Lage der darstellbaren Tumoren sowie der Präsenz von Lymphknoten- oder Fernmetastasen angepasst werden. Da eine diffuse Hyperplasie der pankreatischen Alphazellen sowie zahlreiche Mikro- und Makrotumoren auftreten, wurden in den meisten berichteten Fällen totale oder subtotale Pankreatektomien durchgeführt (Gild et al. 2018; Miller et al. 2015; Sipos et al. 2015).