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Erschienen in: Der Urologe 4/2015

01.04.2015 | Übersichten

Epigenetik des Urothelkarzinoms

Pathogenese, verbesserte Diagnostik und neue Therapieansätze

verfasst von: Dr. G. Niegisch, M.J. Hoffmann, E.A. Koutsogiannouli, W.A. Schulz

Erschienen in: Die Urologie | Ausgabe 4/2015

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Zusammenfassung

Für das Urothelkarzinom der Harnblase werden dringend neue diagnostische Biomarker und neue therapeutische Angriffsziele als Alternative oder Ergänzung zur klassischen Chemotherapie benötigt. Epigenetische Veränderungen könnten dafür geeignet sein, da sie von zentraler Bedeutung für Entstehung und Progression von Urothelkarzinomen sind. Vermutlich tragen sie zu gestörten Differenzierungsprozessen und zu gesteigertem Metastasierungspotential bei. Solche Veränderungen betreffen DNA-Methylierung, Histonmodifikationen, Chromatinremodellierung, lange nichtkodierende RNA und microRNA. Faktoren, die an der Regulation von Histonmodifikationen oder Chromatinremodellierung beteiligt sind, sind beim Urothelkarzinom deutlich häufiger durch Mutationen inaktiviert als bei anderen Tumorarten. Daher wären solche Enzyme, nach gründlicher Untersuchung ihrer komplexen Wirkungsweisen, wahrscheinlich als neue therapeutische Angriffsziele geeignet. Veränderungen der DNA-Methylierung oder der microRNA-Expression kommen als diagnostische oder prognostische Biomarker in Frage, müssen aber durch umfassende Studien unter standardisierten Bedingungen validiert werden.
Literatur
1.
Zurück zum Zitat Allard S, Masson JY, Cote J (2004) Chromatin remodeling and the maintenance of genome integrity. Biochim Biophys Acta 1677:158–164CrossRefPubMed Allard S, Masson JY, Cote J (2004) Chromatin remodeling and the maintenance of genome integrity. Biochim Biophys Acta 1677:158–164CrossRefPubMed
2.
Zurück zum Zitat Asangani IA, Dommeti VL, Wang X et al (2014) Therapeutic targeting of BET bromodomain proteins in castration-resistant prostate cancer. Nature 510:278–282CrossRefPubMedCentralPubMed Asangani IA, Dommeti VL, Wang X et al (2014) Therapeutic targeting of BET bromodomain proteins in castration-resistant prostate cancer. Nature 510:278–282CrossRefPubMedCentralPubMed
3.
Zurück zum Zitat Becker PB, Workman JL (2013) Nucleosome remodeling and epigenetics. Cold Spring Harb Perspect Biol 5 Becker PB, Workman JL (2013) Nucleosome remodeling and epigenetics. Cold Spring Harb Perspect Biol 5
5.
Zurück zum Zitat Cabili MN, Trapnell C, Goff L et al (2011) Integrative annotation of human large intergenic noncoding RNAs reveals global properties and specific subclasses. Genes Dev 25:1915–1927CrossRefPubMedCentralPubMed Cabili MN, Trapnell C, Goff L et al (2011) Integrative annotation of human large intergenic noncoding RNAs reveals global properties and specific subclasses. Genes Dev 25:1915–1927CrossRefPubMedCentralPubMed
6.
Zurück zum Zitat Catto JW, Alcaraz A, Bjartell AS et al (2011) MicroRNA in prostate, bladder, and kidney cancer: a systematic review. Eur Urol 59:671–681CrossRefPubMed Catto JW, Alcaraz A, Bjartell AS et al (2011) MicroRNA in prostate, bladder, and kidney cancer: a systematic review. Eur Urol 59:671–681CrossRefPubMed
7.
Zurück zum Zitat Chen H, Yu Y, Rong S et al (2014) Evaluation of diagnostic accuracy of DNA methylation biomarkers for bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Biomarkers 19:189–197CrossRefPubMed Chen H, Yu Y, Rong S et al (2014) Evaluation of diagnostic accuracy of DNA methylation biomarkers for bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Biomarkers 19:189–197CrossRefPubMed
8.
Zurück zum Zitat Costa VL, Henrique R, Danielsen SA et al (2010) Three epigenetic biomarkers, GDF15, TMEFF2, and VIM, accurately predict bladder cancer from DNA-based analyses of urine samples. Clin Cancer Res 16(23):5842–5851CrossRefPubMed Costa VL, Henrique R, Danielsen SA et al (2010) Three epigenetic biomarkers, GDF15, TMEFF2, and VIM, accurately predict bladder cancer from DNA-based analyses of urine samples. Clin Cancer Res 16(23):5842–5851CrossRefPubMed
9.
Zurück zum Zitat Fendler A, Jung K (2013) MicroRNAs as new diagnostic and prognostic biomarkers in urological tumors. Crit Rev Oncog 18:289–302CrossRefPubMed Fendler A, Jung K (2013) MicroRNAs as new diagnostic and prognostic biomarkers in urological tumors. Crit Rev Oncog 18:289–302CrossRefPubMed
10.
Zurück zum Zitat Guancial EA, Bellmunt J, Yeh S et al (2014) The evolving understanding of microRNA in bladder cancer. Urol Oncol 32:41 31–40CrossRefPubMed Guancial EA, Bellmunt J, Yeh S et al (2014) The evolving understanding of microRNA in bladder cancer. Urol Oncol 32:41 31–40CrossRefPubMed
11.
Zurück zum Zitat Gui Y, Guo G, Huang Y et al (2011) Frequent mutations of chromatin remodeling genes in transitional cell carcinoma of the bladder. Nat Genet 43:875–878CrossRefPubMed Gui Y, Guo G, Huang Y et al (2011) Frequent mutations of chromatin remodeling genes in transitional cell carcinoma of the bladder. Nat Genet 43:875–878CrossRefPubMed
12.
Zurück zum Zitat Guo G, Sun X, Chen C et al (2013) Whole-genome and whole-exome sequencing of bladder cancer identifies frequent alterations in genes involved in sister chromatid cohesion and segregation. Nat Genet 45:1459–1463CrossRefPubMed Guo G, Sun X, Chen C et al (2013) Whole-genome and whole-exome sequencing of bladder cancer identifies frequent alterations in genes involved in sister chromatid cohesion and segregation. Nat Genet 45:1459–1463CrossRefPubMed
13.
Zurück zum Zitat Gupta RA, Shah N, Wang KC et al (2010) Long non-coding RNA HOTAIR reprograms chromatin state to promote cancer metastasis. Nature 464:1071–1076CrossRefPubMedCentralPubMed Gupta RA, Shah N, Wang KC et al (2010) Long non-coding RNA HOTAIR reprograms chromatin state to promote cancer metastasis. Nature 464:1071–1076CrossRefPubMedCentralPubMed
14.
Zurück zum Zitat He W, Cai Q, Sun F et al (2013) linc-UBC1 physically associates with polycomb repressive complex 2 (PRC2) and acts as a negative prognostic factor for lymph node metastasis and survival in bladder cancer. Biochim Biophys Acta 1832:1528–1537CrossRefPubMed He W, Cai Q, Sun F et al (2013) linc-UBC1 physically associates with polycomb repressive complex 2 (PRC2) and acts as a negative prognostic factor for lymph node metastasis and survival in bladder cancer. Biochim Biophys Acta 1832:1528–1537CrossRefPubMed
15.
Zurück zum Zitat Jeronimo C, Henrique R (2014) Epigenetic biomarkers in urological tumors: a systematic review. Cancer Lett 342:264–274CrossRefPubMed Jeronimo C, Henrique R (2014) Epigenetic biomarkers in urological tumors: a systematic review. Cancer Lett 342:264–274CrossRefPubMed
16.
Zurück zum Zitat Kandimalla R, van Tilborg AA, Kompier LC et al (2012) Genome-wide analysis of CpG island methylation in bladder cancer identified TBX2, TBX3, GATA2, and ZIC4 as pTa-specific prognostic markers. Eur Urol 61(6):1245–1256CrossRefPubMed Kandimalla R, van Tilborg AA, Kompier LC et al (2012) Genome-wide analysis of CpG island methylation in bladder cancer identified TBX2, TBX3, GATA2, and ZIC4 as pTa-specific prognostic markers. Eur Urol 61(6):1245–1256CrossRefPubMed
17.
Zurück zum Zitat Kim K, Jutooru I, Chadalapaka G et al (2013) HOTAIR is a negative prognostic factor and exhibits pro-oncogenic activity in pancreatic cancer. Oncogene 32:1616–1625CrossRefPubMedCentralPubMed Kim K, Jutooru I, Chadalapaka G et al (2013) HOTAIR is a negative prognostic factor and exhibits pro-oncogenic activity in pancreatic cancer. Oncogene 32:1616–1625CrossRefPubMedCentralPubMed
18.
Zurück zum Zitat Kim YJ, Yoon HY, Kim JS et al (2013) HOXA9, ISL1 and ALDH1A3 methylation patterns as prognostic markers for nonmuscle invasive bladder cancer: array-based DNA methylation and expression profiling. Int J Cancer 133:1135–1142CrossRefPubMed Kim YJ, Yoon HY, Kim JS et al (2013) HOXA9, ISL1 and ALDH1A3 methylation patterns as prognostic markers for nonmuscle invasive bladder cancer: array-based DNA methylation and expression profiling. Int J Cancer 133:1135–1142CrossRefPubMed
19.
20.
Zurück zum Zitat Lauss M, Aine M, Sjödahl G et al (2012) DNA methylation analyses of urothelial carcinoma reveal distinct epigenetic subtypes and an association between gene copy number and methylation status. Epigenetics 7(8):858–867CrossRefPubMedCentralPubMed Lauss M, Aine M, Sjödahl G et al (2012) DNA methylation analyses of urothelial carcinoma reveal distinct epigenetic subtypes and an association between gene copy number and methylation status. Epigenetics 7(8):858–867CrossRefPubMedCentralPubMed
21.
Zurück zum Zitat Lee JT, Bartolomei MS (2013) X-inactivation, imprinting, and long noncoding RNAs in health and disease. Cell 152:1308–1323CrossRefPubMed Lee JT, Bartolomei MS (2013) X-inactivation, imprinting, and long noncoding RNAs in health and disease. Cell 152:1308–1323CrossRefPubMed
22.
Zurück zum Zitat Lehmann M, Hoffmann MJ, Koch A et al (2014) Histone deacetylase 8 is deregulated in urothelial cancer but not a target for efficient treatment. J Exp Clin Cancer Res 33:59CrossRefPubMedCentralPubMed Lehmann M, Hoffmann MJ, Koch A et al (2014) Histone deacetylase 8 is deregulated in urothelial cancer but not a target for efficient treatment. J Exp Clin Cancer Res 33:59CrossRefPubMedCentralPubMed
23.
Zurück zum Zitat Liu W, Lindberg J, Sui G et al (2012) Identification of novel CHD1-associated collaborative alterations of genomic structure and functional assessment of CHD1 in prostate cancer. Oncogene 31:3939–3948CrossRefPubMedCentralPubMed Liu W, Lindberg J, Sui G et al (2012) Identification of novel CHD1-associated collaborative alterations of genomic structure and functional assessment of CHD1 in prostate cancer. Oncogene 31:3939–3948CrossRefPubMedCentralPubMed
24.
Zurück zum Zitat Marsit CJ, Houseman EA, Christensen BC et al (2010) Identification of methylated genes associated with aggressive bladder cancer. PLoS One 5(8):e12334CrossRefPubMedCentralPubMed Marsit CJ, Houseman EA, Christensen BC et al (2010) Identification of methylated genes associated with aggressive bladder cancer. PLoS One 5(8):e12334CrossRefPubMedCentralPubMed
25.
Zurück zum Zitat Mccabe MT, Creasy CL (2014) EZH2 as a potential target in cancer therapy. Epigenomics 6:341–351CrossRefPubMed Mccabe MT, Creasy CL (2014) EZH2 as a potential target in cancer therapy. Epigenomics 6:341–351CrossRefPubMed
26.
Zurück zum Zitat Mlcochova H, Hezova R, Stanik M et al (2014) Urine microRNAs as potential noninvasive biomarkers in urologic cancers. Urol Oncol 32:41 41–49CrossRefPubMed Mlcochova H, Hezova R, Stanik M et al (2014) Urine microRNAs as potential noninvasive biomarkers in urologic cancers. Urol Oncol 32:41 41–49CrossRefPubMed
27.
Zurück zum Zitat Nakagawa T, Endo H, Yokoyama M et al (2013) Large noncoding RNA HOTAIR enhances aggressive biological behavior and is associated with short disease-free survival in human non-small cell lung cancer. Biochem Biophys Res Commun 436:319–324CrossRefPubMed Nakagawa T, Endo H, Yokoyama M et al (2013) Large noncoding RNA HOTAIR enhances aggressive biological behavior and is associated with short disease-free survival in human non-small cell lung cancer. Biochem Biophys Res Commun 436:319–324CrossRefPubMed
28.
Zurück zum Zitat Ntziachristos P, Tsirigos A, Welstead GG et al (2014) Contrasting roles of histone 3 lysine 27 demethylases in acute lymphoblastic leukaemia. Nature 514(7523):513–517CrossRefPubMed Ntziachristos P, Tsirigos A, Welstead GG et al (2014) Contrasting roles of histone 3 lysine 27 demethylases in acute lymphoblastic leukaemia. Nature 514(7523):513–517CrossRefPubMed
29.
Zurück zum Zitat Plass C, Pfister SM, Lindroth AM et al (2013) Mutations in regulators of the epigenome and their connections to global chromatin patterns in cancer. Nat Rev Genet 14:765–780CrossRefPubMed Plass C, Pfister SM, Lindroth AM et al (2013) Mutations in regulators of the epigenome and their connections to global chromatin patterns in cancer. Nat Rev Genet 14:765–780CrossRefPubMed
30.
Zurück zum Zitat Reinert T, Modin C, Castano FM et al (2011) Comprehensive genome methylation analysis in bladder cancer: identification and validation of novel methylated genes and application of these as urinary tumor markers. Clin Cancer Res 17(17) Reinert T, Modin C, Castano FM et al (2011) Comprehensive genome methylation analysis in bladder cancer: identification and validation of novel methylated genes and application of these as urinary tumor markers. Clin Cancer Res 17(17)
31.
Zurück zum Zitat Reinert T (2012) Methylation markers for urine-based detection of bladder cancer: the next generation of urinary markers for diagnosis and surveillance of bladder cancer. Adv Urol 2012:503271CrossRefPubMedCentralPubMed Reinert T (2012) Methylation markers for urine-based detection of bladder cancer: the next generation of urinary markers for diagnosis and surveillance of bladder cancer. Adv Urol 2012:503271CrossRefPubMedCentralPubMed
32.
Zurück zum Zitat Rosik L, Niegisch G, Fischer U et al (2014) Limited efficacy of specific HDAC6 inhibition in urothelial cancer cells. Cancer Biol Ther 15(6):742–757CrossRefPubMed Rosik L, Niegisch G, Fischer U et al (2014) Limited efficacy of specific HDAC6 inhibition in urothelial cancer cells. Cancer Biol Ther 15(6):742–757CrossRefPubMed
33.
Zurück zum Zitat Sanchez-Carbayo M (2012) Hypermethylation in bladder cancer: biological pathways and translational applications. Tumour Biol 33:347–361CrossRefPubMed Sanchez-Carbayo M (2012) Hypermethylation in bladder cancer: biological pathways and translational applications. Tumour Biol 33:347–361CrossRefPubMed
34.
Zurück zum Zitat Schulz W, Koutsogiannouli E, Niegisch G et al (2015) Epigenetics of urothelial carcinoma. In: Verma M (Hrsg) Cancer epigenetics: risk assessment, diagnosis, treatment, and prognosis. Humana Press, New York Schulz W, Koutsogiannouli E, Niegisch G et al (2015) Epigenetics of urothelial carcinoma. In: Verma M (Hrsg) Cancer epigenetics: risk assessment, diagnosis, treatment, and prognosis. Humana Press, New York
36.
Zurück zum Zitat Shimizu T, Suzuki H, Nojima M et al (2013) Methylation of a panel of microRNA genes is a novel biomarker for detection of bladder cancer. Eur Urol 63:1091–1100CrossRefPubMed Shimizu T, Suzuki H, Nojima M et al (2013) Methylation of a panel of microRNA genes is a novel biomarker for detection of bladder cancer. Eur Urol 63:1091–1100CrossRefPubMed
37.
Zurück zum Zitat Sorensen KP, Thomassen M, Tan Q et al (2013) Long non-coding RNA HOTAIR is an independent prognostic marker of metastasis in estrogen receptor-positive primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 142:529–536CrossRefPubMed Sorensen KP, Thomassen M, Tan Q et al (2013) Long non-coding RNA HOTAIR is an independent prognostic marker of metastasis in estrogen receptor-positive primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 142:529–536CrossRefPubMed
38.
Zurück zum Zitat Su SF, De Castro Abreu AL, Chihara Y et al (2014) A panel of three markers hyper- and hypomethylated in urine sediments accurately predicts bladder cancer recurrence. Clin Cancer Res 20:1978–1989CrossRefPubMed Su SF, De Castro Abreu AL, Chihara Y et al (2014) A panel of three markers hyper- and hypomethylated in urine sediments accurately predicts bladder cancer recurrence. Clin Cancer Res 20:1978–1989CrossRefPubMed
39.
Zurück zum Zitat Swygert SG, Peterson CL (2014) Chromatin dynamics: interplay between remodeling enzymes and histone modifications. Biochim Biophys Acta 1839:728–736CrossRefPubMed Swygert SG, Peterson CL (2014) Chromatin dynamics: interplay between remodeling enzymes and histone modifications. Biochim Biophys Acta 1839:728–736CrossRefPubMed
40.
Zurück zum Zitat Tcga (2014) Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature 507:315–322CrossRef Tcga (2014) Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature 507:315–322CrossRef
41.
Zurück zum Zitat Wang L, Fu D, Qiu Y et al (2014) Genome-wide screening and identification of long noncoding RNAs and their interaction with protein coding RNAs in bladder urothelial cell carcinoma. Cancer Lett 349:77–86CrossRefPubMed Wang L, Fu D, Qiu Y et al (2014) Genome-wide screening and identification of long noncoding RNAs and their interaction with protein coding RNAs in bladder urothelial cell carcinoma. Cancer Lett 349:77–86CrossRefPubMed
42.
Zurück zum Zitat Wang Y, Chen W, Yang C et al (2012) Long non-coding RNA UCA1a(CUDR) promotes proliferation and tumorigenesis of bladder cancer. Int J Oncol 41:276–284PubMed Wang Y, Chen W, Yang C et al (2012) Long non-coding RNA UCA1a(CUDR) promotes proliferation and tumorigenesis of bladder cancer. Int J Oncol 41:276–284PubMed
43.
Zurück zum Zitat Witt O, Deubzer HE, Milde T et al (2009) HDAC family: what are the cancer relevant targets? Cancer Lett 277:8–21CrossRefPubMed Witt O, Deubzer HE, Milde T et al (2009) HDAC family: what are the cancer relevant targets? Cancer Lett 277:8–21CrossRefPubMed
44.
Zurück zum Zitat Wolff EM, Chihara Y, Pan F et al (2010) Unique DNA methylation patterns distinguish noninvasive and invasive urothelial cancers and establish an epigenetic field defect in premalignant tissue. Cancer Res 70(20):8169–8178CrossRefPubMedCentralPubMed Wolff EM, Chihara Y, Pan F et al (2010) Unique DNA methylation patterns distinguish noninvasive and invasive urothelial cancers and establish an epigenetic field defect in premalignant tissue. Cancer Res 70(20):8169–8178CrossRefPubMedCentralPubMed
46.
Zurück zum Zitat Wu RC, Wang TL, Shih Ie M (2014) The emerging roles of ARID1A in tumor suppression. Cancer Biol Ther 15:655–664CrossRefPubMed Wu RC, Wang TL, Shih Ie M (2014) The emerging roles of ARID1A in tumor suppression. Cancer Biol Ther 15:655–664CrossRefPubMed
47.
Zurück zum Zitat Yan TH, Lu SW, Huang YQ et al (2014) Upregulation of the long noncoding RNA HOTAIR predicts recurrence in stage Ta/T1 bladder cancer. Tumour Biol 35(10):10249–10257CrossRefPubMed Yan TH, Lu SW, Huang YQ et al (2014) Upregulation of the long noncoding RNA HOTAIR predicts recurrence in stage Ta/T1 bladder cancer. Tumour Biol 35(10):10249–10257CrossRefPubMed
48.
Zurück zum Zitat Ying L, Huang Y, Chen H et al (2013) Downregulated MEG3 activates autophagy and increases cell proliferation in bladder cancer. Mol Biosyst 9:407–411CrossRefPubMed Ying L, Huang Y, Chen H et al (2013) Downregulated MEG3 activates autophagy and increases cell proliferation in bladder cancer. Mol Biosyst 9:407–411CrossRefPubMed
50.
Zurück zum Zitat Zhu YP, Bian XJ, Ye DW et al (2014) Long noncoding RNA expression signatures of bladder cancer revealed by microarray. Oncol Lett 7:1197–1202PubMedCentralPubMed Zhu YP, Bian XJ, Ye DW et al (2014) Long noncoding RNA expression signatures of bladder cancer revealed by microarray. Oncol Lett 7:1197–1202PubMedCentralPubMed
Metadaten
Titel
Epigenetik des Urothelkarzinoms
Pathogenese, verbesserte Diagnostik und neue Therapieansätze
verfasst von
Dr. G. Niegisch
M.J. Hoffmann
E.A. Koutsogiannouli
W.A. Schulz
Publikationsdatum
01.04.2015
Verlag
Springer Berlin Heidelberg
Erschienen in
Die Urologie / Ausgabe 4/2015
Print ISSN: 2731-7064
Elektronische ISSN: 2731-7072
DOI
https://doi.org/10.1007/s00120-014-3756-1

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