Spezifische DNA-Reparatur-Defizite als Biomarker für Ovarialkarzinomrisiko

Auszug

Wie auch beim Mammakarzinom sind Keimbahnmutationen in Genen wie BRCA1 und BRCA2, BRIP1, RAD51C und RAD51D verantwortlich für einen Großteil der familiär bedingten Ovarialkarzinome [1, 2]. Hierdurch kann es zu Dysfunktionen der präzisen homologen Rekombination (HR) und infolgedessen zur Steigerung anderer, mutagener DNA-Doppelstrangbruch(DSB)-Reparatur-Wege (wie „single-strand annealing“ [SSA] und „non-homologous end joining“ [NHEJ]) kommen [3, 4]. Dies kann zu chromosomaler Instabilität und Krebsentstehung führen. Häufig werden diese Gene per Sequenzierung untersucht. Es können DNA-Reparatur-Defekte jedoch auch auf funktioneller Ebene bestimmt und die Mutationsträger bzw. Tumoren so weiter charakterisiert werden [5, 6]. In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass der Nachweis von spezifischen DSB-Reparatur-Defekten als möglicher prädiktiver Marker für Brustkrebsrisiko und aggressives Tumorwachstum dienen kann [5, 6]. Durch Dysfunktion der HR – auch BRCAness genannt – kommt es zu einem erhöhten Ansprechen auf platinhaltige Chemotherapie [1, 7]. Aktuell besteht bei Ovarialkarzinomen mit Nachweis einer BRCA1/2 -Mutation ebenso die Indikation zur Therapie mit einem PARP-Inhibitor [8]. Hierbei könnte durch qualitative und quantitative Analysen der DSB-Reparatur auch das Ansprechen auf Chemotherapeutika und auf die Therapie mit PARP-Inhibitoren vorhergesagt werden. …