Cyanurchloridbelastung in Produktionsbetrieben

Die Analyse der Zielgrößen im Querschnitt erfolgte über lineare Regressionen für stetige Variablen bzw. über logistische Regressionen für kategorisierte Variablen [23, 35]. Für die Durchführung der Längsschnittanalyse wurden zur Berücksichtigung von Korrelationen z. B. der Lungenfunktionskapazität eines Individuums über die Zeit [9, 15, 40] GEE-Regressionsmodelle („exchangeable working correlation matrix“) eingesetzt, linear für stetige, logistisch für kategorielle Zielgrößen. Alle Rechnungen wurden mit dem Statistikpaket Stata Version 11 durchgeführt [39]. Als Signifikanzniveau wurde durchgängig ein Wert von 5 % angesetzt.

Im ersten Analyseansatz erfolgte eine Berechnung von Einzelmodellen. Es wurden lineare und logistische Regressionsmodelle ohne Interaktionsterme zur zentralen Expositionsvariante und zu allen interessierenden Endpunkten gefittet.

Den zweiten Analyseansatz bildete eine Multi-Model-Auswertung. Zu dem Konzept einer Vielfachauswertung mit verschiedenen Modellansätzen s. Burnham u. Anderson [4] sowie Morfeld u. McCunney [29]. Es wurden Sensitivitätsanalysen mit linearen Regressionsmodellen zu FEV₁ und VC_max zu allen 24 Expositionsvarianten mit und ohne Interaktionsberücksichtigung (Modifikation der Risikoschätzung durch das Werk) im Längs- und Querschnitt durchgeführt. Im Sinne eines metaanalytischen Ansatzes wurden präzisionsgewichtete gemeinsame Schätzer aus dem Multi-Model-Approach ermittelt. Die Modelle wurden aufgrund der Ergebnisse aus dem ersten Analyseansatz der Einzelmodelle strukturiert. Der zwischen den Werken potenziell variierende Effekt der Cyanurchloridexposition wurde durch eine erweiterte Analyse unter Einschluss von Interaktionen (Wechselwirkungstermen) untersucht. Diese Adjustierung für Werke und Interaktionsterme aus Exposition und Werken berücksichtigte potenzielle Verzerrungen durch die Werke und damit auch potenzielle Verzerrungen durch verschiedene Teams und Messgeräte für die Ermittlung der Lungenfunktionsparameter. Den verschiedenen Risikoschätzern pro Werk wurde folgendermaßen Rechnung getragen: durch das Mitteln der Expositionskoeffizienten über die Werke nach ihrer Präzision (Metaanalyse, [13]), durch die Berechnung robuster Varianzen zur Berücksichtigung der Heteroskedastizität („sandwich estimator“, [5]) und durch Mitteln der Varianzen und Adjustieren der gepoolten Varianz für Heterogenität [2]. Damit berücksichtigte der Gesamteffektschätzer (Best estimate) nicht nur die Unsicherheit der Einzelschätzung, sondern auch die potenzielle Heterogenität der Effekte zwischen den Werken, z. B. durch unterschiedliche Response-Messung.

In einer sich anschließenden Detailanalyse (3. Analyseansatz) wurden typische Einzelmodelle ausgewählt, mit deren Hilfe eine Schwellenwertbestimmung zur Abschätzung einer Wirkungsschwelle der Langzeitexposition gegenüber Cyanurchlorid erfolgte. Mit typisch ist gemeint, dass die Modelle so gewählt wurden, dass sie die zentralen Ergebnisse des zweiten Analyseansatzes (Multi-Model-Inference) repräsentierten. Die Schwellenwertschätzung für die kumulierte Exposition gegenüber Cyanurchlorid wurde durch den Einsatz von Hockey-Schläger-Funktionen realisiert.

Mit diesem Hockey-Schläger-Ansatz wurden Testschwellenwerte τ durch eine fortgesetzte Stauchung der Expositionsvariablen x (z. B. kumulierte Cyanurchloridexposition) bei Null auf der Suche nach dem Modell mit der besten Anpassung getestet. Eine Stauchung bei Null bedeutet, dass von x der Testwert τ subtrahiert wird. Ist die sich ergebende Differenz negativ, wird der Wert auf Null gesetzt. Für die so ermittelten gestauchten Expositionen x_τ wurde die Regressionsanalyse durchgeführt und die Veränderung der Anpassung beobachtet. Bei bester Modellanpassung (niedrigster Abweichungswert gemessen als − 2 Δ log „likelihood“ bzw. als „deviance“) war die optimale Testschwelle gefunden (likelihood profile-Methode).

Diese statistische Technik zur Identifikation von Kurvenknickpunkten ist in folgenden Publikationen beschrieben bzw. erfolgreich eingesetzt.

Abschließend wurde der in der Schwellenwertanalyse identifizierte Langzeitschwellenwert für die kumulierte Exposition auf einen Schichtgrenzwert für die Cyanurchloridkonzentration umgerechnet (TWA 8 h, „time weighted average“ 8 h), der als Orientierung für einen AGW dienen kann. Der Langzeitschwellenwert der kumulierten Exposition wurde hierzu zunächst durch die mittlere Expositionsdauer im Kollektiv geteilt, um einen Schätzwert für die Langzeitkonzentrationsschwelle zu erhalten. Dieser Konzentrationswert wurde dann um den Expositionsanteil erhöht, der zu einer tolerablen zusätzlichen Lungenfunktionseinbuße von 10 % des altersüblichen Verlusts führt [34]. Abschließend erfolgte eine Umrechnung von einem Langzeitwert auf einem Schichtwert, wobei konservativ ein Faktor 2 zur Übertragung angesetzt wurde ([3, 14]).

Es wurden Sensitivitätsanalysen zu linearen Regressionsmodellen für die Zielgrößen FEV₁ und VC_max zu allen 24 Expositionsvarianten mit und ohne Interaktionsberücksichtigung im Längs- und Querschnitt durchgeführt [30]. Es konnte keine lineare Abhängigkeit zwischen den Expositionsvarianten festgestellt werden, d. h. es war keine Reduktion auf eine der Größen a priori möglich. Die Varianten enthalten mehr Information als eine einfache Skalentransformation.

Für eine optimale Bewertung der Expositionsvarianten wurde daher eine Best-estimate-Abschätzung für die kumulierte Cyanurchloridexposition bzw. für die Cyanurchloridkonzentration und -dauer durchgeführt. Dazu wurden die 12 Expositionsvarianten mit bzw. ohne Umrechnungsfaktor zusammengeführt. Das Verfahren lieferte eine mittlere Schätzung des Effekts mit zugehörigen p-Werten und Konfidenzintervallen über die gemeinsam betrachteten Expositionsvarianten. Als Best-estimate-Schätzung unter Berücksichtigung von Werksunterschieden ergab sich dabei z. B. für FEV₁ im Längsschnitt ein Rückgang von − 0,811 l pro 1 mg/m³-Jahr kumulierter Exposition gegenüber Cyanurchlorid mit 0,721 l pro 1 mg/m³-Jahr als zugehörige Standardabweichung. Diese Schätzung des Rückgangs ist somit eindeutig nicht signifikant (p = 0,26).

Tab. 6 zeigt die wesentlichen Ergebnisse zu 32 Multi-Model-Analysen mit Best-estimate-Abschätzungen zu FEV₁ und VC_max: im Quer- bzw. Längsschnitt, mit oder ohne Berücksichtigung potenzieller Werksunterschiede im Effekt, mit oder ohne Umrechnung der Messverfahren. Die Koeffizientenschätzungen sind mit einem Stern versehen, wenn der zugehörige p-Wert unter 5 % lag (Signifikanz). Als Ergebnis der Best-estimate-Schätzungen über alle Werke kann festgehalten werden, dass in der Mehrzahl negative Koeffizienten vorkommen, die auf einen nachteiligen Effekt der Cyanurchloridexposition schließen lassen. Bei den Modellen mit Interaktionstermen ist der Unterschied zwischen Längs- und Querschnittanalysen verringert. Allerdings sind die beobachteten Effekte fragwürdig. Neben einer großen Variation in den Koeffizientenschätzern tritt trotz zum Teil großer Schätzwerte nur selten Signifikanz ein. Eine Signifikanz konnte nur in den Modellen ohne Umrechnung zwischen den Messverfahren beobachtet werden (unplausiblerer Ansatz der Expositionsschätzung).

Insgesamt ist festzustellen, dass die Studie keinen klaren Effekt der Cyanurchloridexposition nachweist, aber eine mögliche negative Wirkung auf die zentralen Lungenfunktionsparameter VC_max und FEV₁ anzeigt.

Verschiedene Zusatzanalysen wurden durchgeführt. Der Frage nach einer ungenügenden Berücksichtigung von Unterschieden zwischen den Lungenfunktionsmessgeräten wurde durch eine detailliertere Klassifizierung der Lungenfunktionsmessgeräte in andere als die 4 gewählten Messgerätegruppen nachgegangen, was aber zu keinem wesentlich anderen Ergebnis führte.

Da sich insgesamt kein eindeutiges und einheitliches Wirkungsbild ergeben hat, wurden Einzelmodelle näher betrachtet, die typische Ergebnisse der Multi-Model-Analyse widerspiegeln, um diese im Detail weiter zu betrachten. Da sich in der Multi-Model-Analyse im Querschnitt niedrigere Verluste ergaben, wurden lediglich Längsschnittmodelle weiterverfolgt. Die Variante mit Umrechnungsfaktor wurde als plausiblerer Ansatz der Variante ohne Umrechnungsfaktor vorgezogen. Ebenso wurden Modelle mit Berücksichtigung von Heterogenitäten zwischen den Werken denen ohne Interaktionen vorgezogen. Expositionseffekte zeigten sich in der Multi-Model-Analyse klarer bei Auswertung der kumulierten Exposition als bei Trennung in Konzentration und Dauer. Die Detailanalyse konzentrierte sich somit auf die Modellmengen, die den beiden Best-estimate-Schätzungen − 0,3172 l/mg × m³-Jahre (VC_max) und − 0,8113 l/mg × m³-Jahre (FEV₁) zugrunde lagen (5. und 6. Zeile, 3. Wertespalte der Tab. 6).

Für beide Zielgrößen ergab sich innerhalb der jeweiligen Modellmenge dieselbe Struktur. Der maximale Verlust wurde beschrieben durch die Variante mw_nwg2_umr (zentrale Expositionsvariante), der durchschnittliche Verlust durch die Variante p50_nwgsqr2_umr und der minimale Verlust ergab sich bei Betrachtung der Variante p50_nwg1_umr [30]. Die zentrale Expositionsvariante mw_nwg2_umr entstand durch Anwendung

Die Variante p50_nwgsqr2_umr entstand durch Anwendung

Die Variante p50_nwg1_umr entstand durch Anwendung

Tab. 7 gibt einen Überblick zu den Koeffizienten dieser 3 als typisch ausgewählten Einzelmodelle für die Lungenfunktionsparameter FEV₁ und VC_max im Längsschnitt für die kumulierte Cyanurchloridexposition mit Umrechnungsfaktor. Neben den Modellkoeffizienten und zugehörigen 95 %-Konfidenzintervallen sind die jeweiligen Best-estimate-Schätzungen zur Modellgruppe in der Tabellenbeschreibung mit aufgeführt.

In einem nächsten Schritt wurde versucht, einen Schwellenwert für Cyanurchlorid zu schätzen, der als Orientierung für einen AGW dienen könnte (immer unter der anti-konservativen Annahme, dass die im wesentlichen negativen Koeffizienten der Multi-Model-Analyse tatsächlich Relevanz haben). Dazu wurde anhand der drei ausgewählten Einzelmodelle eine Schätzung der Wirkungsschwelle durchgeführt.

Die Schwellenwertermittlung wurde durchgeführt für die drei ausgewählten Einzelmodelle und die Zielgrößen FEV₁ und VC_max im Längsschnitt und zum Vergleich auch im Querschnitt. Die gestauchte Expositionsgröße war somit die kumulierte Exposition gegenüber Cyanurchlorid mit Umrechung zwischen den Messverfahren.

Eine erste Analyse zeigte, dass das Modell mit dem minimalen Verlust an Lungenfunktionskapazität (p50_nwg1_umr) geschätzte Wirkungsschwellen oberhalb aller untersuchten Belastungsbedingungen ergab. Danach lägen auch die höchsten innerhalb der Studie ermittelten kumulierten Expositionen unterhalb der mit diesem Modell geschätzten Wirkungsschwelle. Dieses extreme Ergebnis belegt erneut, dass die Analyse insgesamt, d. h. simultan für alle abgeschätzten Expositionsvarianten, keinen überzeugenden Nachweis der stattgefundenen Exposition gegenüber Cyanurchlorid auf die Lungenfunktion ermitteln konnte.

Als zentrales Ergebnis dieser Schwellenwertsuche ist folgendes festzuhalten: wurden insbesondere die Modelle mit maximaler Wirkung für FEV₁ und VC_max im Längsschnitt betrachtet, so ergab sich unter Berücksichtigung des 0,95-Konfidenzbereichs ein Schwellenwert τ bei einer kumulierten Exposition von etwa 0,1 bis 0,2 mg/m³-Jahre. Diese Schwelle ist signifikant von Null verschieden, denn die untere Grenze des 0,95-Konfidenzbereichs für τ lag in allen Auswertungen oberhalb der Null. In der Querschnittsauswertung waren dagegen keine Schwellen statistisch gesichert identifizierbar, wobei die Punktschätzungen des Schwellenwerts allerdings ähnlich lagen wie in den Längsschnittanalysen. Aufgrund des größeren Informationsgehalts sind die Längsschnittmodelle zu bevorzugen, gerade wenn die Punktschätzungen ähnlich ausfallen. Als zentrales Modell zur Ermittlung eines Schwellenwerts, ab dem die kumulierte Exposition gegenüber Cyanurchlorid beginnt, negative Auswirkungen auf die Lungenfunktionsparameter zu entwickeln, erschien das Längsschnittmodell zur FEV₁ mit einer mittleren Effektgrößenschätzung (p50_nwgsqr2_umr) am besten geeignet. Durch eine Fokussierung auf die FEV₁ wurde der sensitivere Parameter gewählt, denn die Schwellenwertmodelle zeigten für FEV₁ oberhalb der Schwelle einen etwas größeren Wirkungskoeffizienten in l/mg/m³-Jahre an als für die VC_max: − 1,18 vs. − 1,05 (mw_nwg2_umr) bzw. − 1,13 vs. − 1,11 (p50_nwgsqr2_umr). Dies entspricht zudem dem Befund nach Tab. 6, wo die Effekte bei Berücksichtigung von Interaktionen auf die FEV₁ ausgeprägter sind als auf die VC_max. Das Modell mit mittlerer Effektgröße wurde selektiert, da dies das Ergebnis der Multi-Model-Analysen optimal repräsentiert. In diesem Modell (FEV₁, p50_nwgsqr2_umr) ergab sich unter Berücksichtigung des hohen Werts für die rechte 95 %-Konfidenzintervallgrenze ein Minimum-Plateau in der Schwellenwertschätzung bei einer kumulierten Exposition von 0,2–0,4 mg/m³-Jahre (Abb. 1). Als Orientierungswert, der die Information aus der Multi-Model-Analyse realistisch zusammenfasst, konnte somit ein Schwellenwert von 0,3 mg/m³-Jahre abgeleitet werden.

Die Bewertung der zu erwartenden Verluste an Lungenfunktionskapazität durch eine Cyanurchloridexposition setzt eine Orientierung an den altersüblichen Verlusten voraus. Zunächst ist festzuhalten, dass bzgl. aller Lungenfunktionsparameter die Verluste des Studienkollektivs im Hinblick auf die nach Quanjer et al. [34] zu erwartenden Lungenfunktionsrückgänge der Normalbevölkerung im Durchschnitt unauffällig waren [30]. Nach Quanjer et al. [34] lässt sich der erwartete, altersübliche Verlust an Lungenfunktionskapazität unter Männern für den Lungenfunktionsparameter FEV₁ nach 40 Jahren zu 1,16 l (= 0,029 l/Jahr × 40 Jahre) berechnen. Gemäß der in GOLD 2010 (S. 8) beschriebenen Definition der normalen Lungenfunktionsverluste erscheint ein zusätzlicher Verlust durch die Cyanurchloridexposition von etwa 5 bis 10 % dieses üblichen Verlusts tolerabel.

Im Vergleich dazu ergibt sich für Raucher ein Verlust in der FEV₁ von etwa 0,06 l/Jahr [1, 38] und damit ein zusätzlicher Verlust von 1,2 l (= 0,03 l/Jahr × 40 Jahre), d. h. der relative zusätzliche Verlust durch Rauchen ist damit in der Größenordnung 100 %.

Als konkrete Fragestellung war im Rahmen dieser Studie zu beantworten, wie groß der zu erwartende Effekt des Verlusts an FEV₁ durch 40-jährige Cyanurchloridexposition bei typischen, aktuellen Belastungsbedingungen ist (immer unter der Annahme, dass die in den typischen Modellen beschriebenen Effekte tatsächlich vorliegen). Von besonderer Relevanz ist das Werk Wesseling, das ab 2008 als einziger verbliebener Betrieb Cyanurchlorid produziert.

Die Bewertung der Cyanurchloridwirkung wurde somit im Längsschnitt für den Lungenfunktionsparameter FEV₁ und die beiden Expositionsvarianten mw_nwg2_umr (max. Verlustschätzung an Lungenfunktionskapazität) und p50_nwgsqr2_umr (durchschnittliche Verlustschätzung an Lungenfunktionskapazität) mit Schwellenwertberücksichtigung für das Werk Wesseling ab 2000 durchgeführt und mit den üblichem Verlust nach Quanjer et al. [34] verglichen. Der FEV₁-Wirkungskoeffizient für die Cyanurchloridexpositionen über dem Schwellenwert betrug − 1,1759 l/(mg/m³-Jahre), p < 0,0001 (mw_nwg2_umr) bzw. − 1,1331 l/(mg/m³-Jahre), p < 0,0001 (p50_nwgsqr2_umr). Die ermittelte Durchschnittsexposition im Werk Wesseling ab 2000 ergab hochgerechnet auf 40 Jahre eine kumulierte Exposition oberhalb des Punktschätzers für die Schwelle von 0,0822 mg/m³-Jahre (mw_nwg2_umr) bzw. 0,0346 mg/m³-Jahre (p50_nwgsqr2_umr). Die erwarteten FEV₁-Verluste lagen somit bei − 0,0966 bzw. − 0,0392 l.

Bei aktueller mittlerer Exposition gegenüber Cyanurchlorid und derzeitiger Umgangsweise in Wesseling waren – selbst bei Extrapolation auf 40 Jahre – die Lungenfunktionsverluste mit − 8 % (max. Verlustschätzung, mw_nwg2_umr) bzw. − 3 % (durchschnittliche Verlustschätzung, p50_nwgsqr2_umr) im Vergleich zum altersüblichen Rückgang tolerabel. Dies galt insbesondere für das ausgewählte Modell (FEV₁, p50_nwgsqr2_umr), auf das die Schwellenwertschätzung zentral gestützt wird. Denn aus diesem Modell ergab sich ein geschätzter zusätzlicher Effekt der Langzeitexposition gegenüber Cyanurchlorid von − 0,04 l (− 3 %). Werden statt der aktuellen Belastungshöhen die historischen Durchschnittsbelastungen gegenüber Cyanurchlorid in die Modelle eingesetzt, ergeben sich bei Ansatz einer 40-jährigen Expositionsdauer Hinweise auf relevante Lungenfunktionsverluste (im Bereich von − 0,5 bis − 0,6 l). Dieser anti-konservative Ansatz in der Wirkungsabschätzung ist aber kritisch zu bewerten, da das Modell mit minimal geschätzter Wirkung (p50_nwg1_umr) weder für die aktuellen noch für die historischen Belastungswerte gegenüber Cyanurchlorid einen Hinweis auf eine zusätzliche Beeinträchtigung der Lungenfunktion gab. Wichtig ist, dass sich unter den aktuellen Belastungsbedingungen in Wesseling in allen Modellszenarien keine relevante Beeinträchtigung der Lungenfunktion erkennen ließ, d. h. auch dann nicht, wenn ein anti-konservativer Standpunkt eingenommen wurde.

Die Ermittlung eines Schwellenwertes und die Bewertung der aktuellen Belastung bezogen sich auf Angaben zur kumulierten Exposition gegenüber Cyanurchlorid. Ein AGW wird dagegen mit Schichtbezug definiert (8 h, TWA). Insofern muss zur Abschätzung der Lage eines AGW eine Umrechnung des ermittelten Langzeitschwellenwerts inkl. Toleranzmarge auf die Schichtdauer erfolgen. Hierzu könnte vorgeschlagen werden, die geschätzte Schwelle inkl. Toleranzmarge für kumulierte Exposition auf einen Jahresmittelwert umzurechnen, indem durch eine maximale 40-jährige Expositionszeit dividiert wird. Diese Umrechnung unterstellt jedoch eine mit der Dauer sinkende Konzentrationsschwelle, während und auch über die real beobachtete Expositionsdauer hinaus, wobei in den durchgeführten Modellierungen kein eigenständiger Effekt der Konzentration in Konzentrations-Dauer-Modellen erkennbar war.

Daher wurde alternativ folgendes Verfahren zur Ableitung einer AGW-Empfehlung gewählt:

Umrechnung des Schwellenwerts der kumulierten Exposition inkl. Toleranzmarge auf einen Konzentrationswert unter Ansatz der beobachteten Expositionsdauer in der Studie – verbunden mit der Annahme, dass die aus mittlerer Expositionsdauer und kumulierter Exposition abgeleitete Konzentrationsschwelle für alle Expositionsdauern gilt. Aufgrund der fehlenden Evidenz einer eigenständigen Wirksamkeit der Konzentration erscheint dieser Ansatz gerechtfertigt. Bezogen auf eine mittlere Expositionsdauer gegenüber Cyanurchlorid von 11,2 Jahren (ähnlich in allen 3 Werken, [30]) beträgt die geschätzte Schwelle für die kumulierte Exposition 0,3 mg/m³-Jahre. Der FEV₁-Wirkungskoeffizient für die Cyanurchloridexpositionen über dem Schwellenwert beträgt etwa 1,15 l pro mg/m³-Jahre. Der zusätzliche tolerable Verlust für FEV₁ beträgt bis zu 10 % des natürlichen Altersgangs, also 0,12  l in 40 Jahren. Unter diesen Rahmenbedingungen ergibt sich eine tolerable Langzeitdurchschnittskonzentration von 0,3 mg/m³-Jahre/11,2 Jahre + (11,2 Jahre × 0,12 l/40 Jahre) /  (11,2 Jahre × 1,15 l/mg/m³-Jahre) = 0,03 mg/m³.

Die Schichtmittelwerte von Arbeitsplatzschadstoffkonzentrationen variieren üblicherweise um ihren Langzeitmittelwert mit einer Verteilungsform ähnlich zu einer Lognormalverteilung [14]. Deshalb muss eine Umrechnung von einem Langzeitgrenzwert auf einen Schichtgrenzwert erfolgen, wobei bei niedriger Messdatenabdeckung konservativ von mindestens einem Umrechnungsfaktor von 2 auszugehen ist. Vergleiche zu dieser Problematik, und dem Lösungsvorschlag mit einem Umrechnungsfaktor von mindestens 2 zu arbeiten, die entsprechende Dokumentation der MAK-Kommission [14] und die Ausführungen in Bochmann und Morfeld [3].

Damit beträgt der vorgeschlagene Arbeitsplatzgrenzwert (TWA, 8 h-Schicht) 2 × 0,03 mg/m³ = 0,06 mg/m³.