Die präklinische Entwicklung neuer Krebstherapien im akademischen Umfeld erfordert ein Netzwerk von Spezialisten, die ihre Kompetenzen bündeln. Die Deutsche Krebshilfe fördert in ihrem neuen Schwerpunkt „Präklinische Wirkstoffentwicklung“ drei solcher Projekte mit insgesamt 20 Millionen Euro für fünf Jahre.
Die geförderten Projekte decken drei wichtige moderne Therapieprinzipien ab: Therapien mit gentechnisch mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) ausgestattete Zellen, zielgerichtete Therapien mit Kleinmolekülen und Antikörpertherapien mit Nanobodys.
CAR-Zelltherapien optimieren
Ziel des Konsortiums „CAR-FACTORY“ ist die Entwicklung einer Plattform für genetisch optimierte Zelltherapien mit chimären Antigenrezeptoren, sei es auf T- oder NK-Zellen oder auch die Kombination von beidem, erläuterte Prof. Dr. Michael Hudecek, Inhaber des Lehrstuhls Zelluläre Immuntherapie an der Universitätsklinik Würzburg, auf dem Krebskongress 2024. Parallel sollen konkrete CAR-Zelltherapie-Produkte und neue Technologien wie virusfreie Methoden von Gentransfer und Genediting entwickelt werden.
Im ersten Schritt wurden als schnell zu entwickelnde Ansätze bereits existierende CAR-Zelltherapien für eine Optimierung ausgewählt, so ein ROR1-CAR-T-Zellprodukt für ROR1-positive solide Tumoren wie tripelnegativer Brustkrebs, Lungenkrebs oder Sarkom und ein CD33-CAR-NK-Zell-Produkt zur Therapie der akuten myeloischen Leukämie. Im nächsten Schritt sollen Zielstrukturfamilien von ROR, Siglec, SLAM, B7 oder VEGFR in den Blick genommen und schließlich breiter neue Antigene für die CAR-Zelltherapie evaluiert werden. Angestrebt wird, die Produkte bis zur Lizensierungsreife für die klinische Prüfung voranzutreiben und die entwickelte Plattform akademischen wie industriellen Interessenten zur Verfügung stehen.
Zielgerichtete Therapie mit „Pfiff“
Das deutschlandweite TACTIC-Netzwerk fokussiert auf die onkogene Transkription als Zielstruktur für neue Krebstherapien mit Kleinmolekülen, erläuterte Prof. Dr. Stefan Knapp vom Institut für pharmazeutische Chemie der Universität Frankfurt am Main. Bekannte Beispiele, die bereits den Weg in die Klinik gefunden haben, sind CDK*-4/6-Inhibitoren zur Therapie des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms oder BET**-Inhibitoren zur Behandlung der Myelofibrose.
Ein wichtiger Ansatz zur Optimierung solcher zielgerichteter Therapien ist die Entwicklung von PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras), sagte Knapp. Dabei bindet die niedermolekulare Substanz auch an E3-Ligasen und das Target wird komplett abgebaut. So können alle Proteinfunktionen gehemmt werden und die Therapie ist weniger anfällig für die Resistenzentwicklung. Außerdem können auch nicht angreifbare Zielstrukturen durch andere Domänen und Interaktionspartner gehemmt werden und es gibt die Möglichkeit eines gewebespezifischen Targetings, erklärte Knapp.
Mini-Antikörper-Therapien
Während normale Antikörper große Moleküle von etwa 80 kDa darstellen, wurden bei Kamelen und Lamas sogenannte Nanobodys mit lediglich etwa 15 kDa gefunden. Sie bestehen nur aus einer Leichtkette, penetrieren besser ins Gewebe und lassen sich wie normal große Antikörper vielfältig einsetzen und kombinieren, erläuterte Prof. Dr. Katja Weisel, stellvertretende Direktorin der II. Medizinische Klinik und Poliklinik am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. So können sie konjugiert mit Markern in der Bildgebung eingesetzt oder miteinander zu therapeutischen Zwecken kombiniert werden, Teil eines bispezifischen Antikörpers sein, für die Konstruktion von CAR-Zelltherapien verwendet oder in Adenoviren-Mediatoren integriert werden.
Das von der Deutschen Krebshilfe geförderte Nationale Zentrum für Nanobody Tumor Theranostika (THUNDER) in Hamburg und Bonn bündelt die Kompetenzen in diesem Bereich und sieht sich auch als Servicepartner für Dritte, die entsprechende Wirkprinzipien weiterentwickeln möchten. Ein Ansporn ist der erste zugelassene Vertreter dieses Prinzips, die auf das Antigen BCMA gerichtete CAR-T-Zelltherapie des Multiplen Myeloms mit Ciltacabtagen Autoleucel (Cilta-Cel).
Netzwerke vernetzen sich
Alle drei von der Deutschen Krebshilfe geförderten Projekt-Netzwerke sollen bereit sein, auch als Gesamtnetzwerk aufzutreten und offen zu sein für Projekte von außen, erläuterte Dr. Franz Kohlhuber, Mitglied des Vorstands der Deutschen Krebshilfe. Tatsächlich haben die drei Konsortien bereits begonnen, sich unter dem Arbeitstitel MoNyCa zu vernetzen, berichtete Weisel. Geplant ist eine gemeinsame Infrastruktur, die gemeinsame inhaltliche Weiterentwicklung der Plattformen, die gemeinsame Präsentation nach außen und die Abstimmung in rechtlichen Fragen wie Ethikvoten, Kommunikation mit Behörden und Datenschutz.
*CDK = Cyclin-dependente Kinasen
**BET = Bromodomain and Extra-Terminal Domain
basierend auf: 36. Deutscher Krebskongress vom 21.–24. Februar 2024 in Berlin; Sitzung: „Netzwerk der Deutschen Krebshilfe zur präklinischen Wirkstoffentwicklung, 21. Februar 2024