Neue Therapieoption mit KIT D816V-Inhibitor

Die fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM) ist eine seltene, belastende und potenziell lebensverkürzende Erkrankung. Wie Prof. Dr. Andreas Reiter, Oberarzt der III. Medizinischen Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, ausführte, stellt der KIT D816V-Inhibitor Avapritinib, dessen Potenzial in klinischen Studien offensichtlich wird, eine wichtige neue Behandlungsoption in der Zweitlinie dar. Science Photo Library / mauritius images × Die AdvSM ist eine seltene myeloproliferative Erkrankung, die mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Aufgrund unspezifischer Symptome haben viele Patientinnen und Patienten bereits eine Arzt-Odyssee hinter sich, bevor die richtige Diagnose gestellt wird. Ein wichtiger Hinweis auf das Vorliegen einer AdvSM ist die Identifizierung der D816V-Mutation im c-KIT-Gen (KIT D816V), die bei mehr als 90% der Personen mit AdvSM auftritt [1]. Die KIT D816V-Mutation bietet somit auch einen wichtigen therapeutischen Ansatzpunkt. Avapritinib ist ein selektiver KIT D816V-Inhibitor, der auf Basis der einarmigen, offenen Studien EXPLORER und PATHFINDER als Monotherapie für die Behandlung Erwachsener mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) nach zumindest einer systemischen Therapie zugelassen wurde [2–4]. Hohe Wirksamkeit von Avapritinib in zulassungsrelevanten Studien EXPLORER ist eine multizentrische, einarmige, offene Phase-I-Studie, in der Avapritinib in den Dosierungen 30–400mg täglich bei Patientinnen und Patienten mit AdvSM untersucht wurde [3]. In dieser Studie wurde unter anderem die optimale Dosierung für die folgende Phase-II-Studie ermittelt, die im Ergebnis 200mg einmal täglich betrug. In die multizentrische, einarmige, offene Phase-II-Studie PATHFINDER wurden 107 Erkrankte eingeschlossen, von denen 67 Patientinnen und Patienten mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten hatten und mit einer Anfangsdosis von 200mg oral einmal täglich behandelt wurden [2, 4]. Die folgenden Ergebnisse beziehen sich auf 47 Patientinnen und Patienten, deren Daten zusätzlich nach den mIWG-MRT-ECNM-Ansprechkriterien* auswertbar waren [2, 4]. Anhand der mIWG-MRT-ECNM-Ansprechkriterien wird die Gesamtansprechrate nach einer Ansprechdauer von ≥12 Wochen ermittelt. Die Kriterien beinhalten die Beurteilung der Veränderung von hämatologischen und nicht hämatologischen Organschäden sowie von Parametern der Mastzelllast anhand vorgegebener Kriterien. Avapritinib war in der Anfangsdosierung von 200mg pro Tag rasch wirksam: Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,9 Monate (n=28) [4]. Eine Komplettremission (CR) (einschließlich einer CR mit partieller hämatologischer Regeneration) erreichten 11% der Behandelten (n=5), im Median nach 3,7 Monaten [4]. Nach 12 Monaten dauerte das Ansprechen bei 100% und nach 24 Monaten bei 85,6% der ursprünglich ansprechenden Behandelten (n=28) an, so die Schätzung laut Kaplan-Meier-Analyse [4]. Insgesamt konnte eine objektive Ansprechrate (ORR), gemäß mIWG-MRT-ECNM-Kriterien, von 60% erreicht werden (n=28), die ORR variierte jedoch je nach Subtyp. Für die Gruppe der Patientinnen und Patienten mit ASM betrug die ORR 63% (n=5/8), bei SM-AHN 66% (n=19/29) und bei MCL 40% (n=4/10) [4]. Avapritinib führte bei den vorbehandelten Personen, die eine Startdosis von 200mg erhielten (n=67), zu einer deutlichen Verringerung der objektiven Messwerte der Mastzelllast [2]. Bei 88,1% der Erkrankten (n=59/67) [5] kam es zu einer mindestens 50%igen Reduktion des Serumtryptasespiegels [4]. In 83,1% der Fälle (n=54/65) [5] konnte eine Verringerung der Mastzellen im Knochenmark um mindestens 50% festgestellt werden [4]. 68,7% der Patientinnen und Patienten (n=46/67) [5] zeigten eine mindestens 50%ige Verringerung der mutierten KIT D816V-Allelfraktion im Blut [4]. Das Milzvolumen ging bei 60% der Betroffenen (n=39/65) [5] um mindestens 35% zurück [4]. In zellbasierten Assays hemmte Avapritinib die Proliferation in KIT-Mutanten-Zelllinien, einschließlich einer murinen Mastozytom-Zelllinie und einer humanen Mastzellleukämie-Zelllinie. Avapritinib zeigte auch eine wachstumshemmende Aktivität in einem Xenograft-Modell eines murinen Mastozytoms mit KIT-Exon-17-Mutation [4]. Reiter bemerkte, dass zu KIT D816V als möglicher Biomarker noch viele Fragen offen sind, z.B. ob die molekulare Remission ein unabhängiger prognostischer Marker für das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben ist und ob die Dynamik des KIT D816V-Ansprechens für Therapieentscheidungen genutzt werden könnte. Klassifikation und Diagnose der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose Die World Health Organization teilt die fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM) in drei Subkategorien ein: die aggressive systemische Mastozytose (ASM), die systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und die Mastzellleukämie (MCL). Die Diagnose der AdvSM wird durch akute und chronische unspezifische Symptome erschwert. Daraus resultiert eine Verzögerung der Diagnose dieser seltenen Erkrankung sowie eine anzunehmende hohe Dunkelziffer. Bei vielen Betroffenen (bis zu 95%) wurde die D816V-Mutation im c-KIT-Gen (KIT D816V) beobachtet. Diese führt zur unkontrollierten Aktivierung und Vermehrung von Mastzellen, die Histamin und andere Botenstoffe freisetzen. Dadurch werden allergische Reaktionen, Entzündungen und andere Immunreaktionen gefördert. Die Folgen können sich in höchst vielfältigen Störungen manifestieren: allergieähnliche Symptome der Haut mit Juckreiz und Nesselsucht, Schwellung der oberen Atemwege mit Kurzatmigkeit und verstopfter Nase, Beschwerden im Gastrointestinaltrakt mit Übelkeit, Durchfall und Bauchschmerzen sowie Muskel- und Knochenschmerzen, Schwindelgefühle, anaphylaktische Reaktionen mit niedrigem Blutdruck und neurologische Beschwerden mit Kopfschmerzen, Konzentrationsschwäche, Angst- und Depressionszuständen. Die abnorme Mastzellvermehrung kann bis hin zu lebensbedrohlichen Organschäden und schweren hämatologischen Erkrankungen führen. Beeinträchtigend für Personen mit Mastozytose ist die Unberechenbarkeit der Erkrankung, deren Symptome von unterschiedlichsten Faktoren, wie Stress, Infekten, Insektenstichen oder Temperaturschwankungen ausgelöst werden können. Dies führt, teilweise auch bei den weniger fortgeschrittenen Formen, schließlich dazu, dass Patientinnen und Patienten häufig nur eingeschränkt arbeiten oder alltäglichen Tätigkeiten nachgehen können. Avapritinib bei AdvSM Da die Zulassung von Avapritinib auf Basis zweier einarmiger Studien erfolgte und vergleichende Studien nicht zu erwarten sind, wurden statistische Methoden zum indirekten Vergleich von Avapritinib versus beste verfügbare Therapien (BAT) herangezogen. Dabei wurden gepoolte Daten aus EXPLORER und PATHFINDER zu Avapritinib [2, 3] mit einer retrospektiven Krankenblatt-Auswertung zu BAT verglichen. Die von Reiter präsentierten Daten ergänzen die Ergebnisse der Zulassungsstudien hinsichtlich der Einordbarkeit in Bezug auf die bisherigen Therapieoptionen. Dabei bestätigte sich der hohe Stellenwert von Avapritinib in der Therapielandschaft der AdvSM [6]. Gute Verträglichkeit Laut den Sicherheitsdaten von Patientinnen und Patienten, die in den Studien PATHFINDER und EXPLORER mit einer Startdosis von 200mg behandelt wurden, war Avapritinib im Allgemeinen gut verträglich [2, 3]. Die Sicherheitsdatenbank zu Avapritinib umfasst insgesamt Daten von 585 Personen mit Gastrointestinalen Stromatumoren (alle Dosen) sowie 193 Patientinnen und Patienten aus Studien zu AdvSM (alle Dosen), von denen 126 Erkrankte Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200mg erhalten hatten [4]. Die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades während der Therapie mit Avapritinib (Anfangsdosis 200mg) bei AdvSM waren Periorbitalödeme (38%), Thrombozytopenie (37%), periphere Ödeme (33%) und Anämie (22%) [4]. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 12% der Behandelten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen unter Avapritinib bei AdvSM waren subdurales Hämatom (2%), Anämie (2%) und Blutungen (2%) [4]. Bei 7,1% der Erkrankten mit AdvSM, die mit 200mg behandelt wurden, traten Nebenwirkungen auf, die zu dauerhaftem Behandlungsabbruch führten [4]. Durch ein Monitoring und Management der Thrombozytenzahl könne das Risiko für intrakranielle Blutungen reduziert werden, bemerkte Reiter. Für Patientinnen und Patienten mit einer Thrombozytenzahl <50x109/l sei die Therapie mit Avapritinib nicht geeignet. *modifizierte Kriterien der International Working Group Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment und des European Competence Network on Mastocytosis AYVAKYT 25mg Filmtabletten | AYVAKYT 50mg Filmtabletten | AYVAKYT 100mg Filmtabletten | AYVAKYT 200mg Filmtabletten | AYVAKYT 300mg Filmtabletten Wirkstoff: Avapritinib ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: AYVAKYT 25mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 25mg Avapritinib. AYVAKYT 50mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 50mg Avapritinib. AYVAKYT 100mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 100mg Avapritinib. AYVAKYT 200mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 200mg Avapritinib. AYVAKYT 300mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 300mg Avapritinib. Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Copovidon, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat; Tablettenüberzug: Talkum, Macrogol 3350, Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171); Druckfarbe (nur bei 100mg, 200mg und 300mg Filmtabletten): Schellack, verestert (20% verestert), Brillantblau FCF (E133), Titandioxid (E171), Eisen(II,III)-oxid (E172), Propylenglycol. Anwendungsgebiete: Inoperabler oder metastasierter gastrointestinaler Stromatumor (GIST): AYVAKYT ist als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die die Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-alpha (PDGFRA)-D842V-Mutation aufweisen, indiziert. Fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM): AYVAKYT ist als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) nach zumindest einer systemischen Therapie indiziert. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Inoperable oder metastasierte GIST: sehr häufig (≥1/10): Anämie, erniedrigte Leukozytenzahl, erniedrigte Neutrophilenzahl, verminderter Appetit, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, kognitive Störung, Schwindelgefühl, Auswirkungen auf den Geschmack, verstärkte Tränensekretion, Abdominalschmerz, Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit, Trockenheit, gastro-ösophageale Refluxkrankheit, Hyperbilirubinämie, Änderungen der Haarfarbe, Ausschlag, Ödem, Ermüdung, erhöhte Transaminasen; häufig (≥1/100,<1/10): Konjunktivitis, Thrombozytopenie, erniedrigte Lymphozytenzahl, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Dehydratation, Hypoalbuminämie, Hypokalzämie, Verwirrtheitszustand, Depression, Angst, Schlaflosigkeit, intrakranielle Blutung, geistige Beeinträchtigungen, periphere Neuropathie, Somnolenz, Aphasie, Hypokinesie, Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörung, Sprechstörung, Tremor, okuläre Blutung, verschwommenes Sehen, Bindehautblutung, Photophobie, Vertigo, Hypertonie, Pleuraerguss, Dyspnoe, Nasenverstopfung, Husten, Gastrointestinalblutung, Aszites, Obstipation, Dysphagie, Stomatitis, Flatulenz, Hypersalivation, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Hauthypopigmentierung, Pruritus, Alopezie, Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, akute Nierenschädigung, erhöhtes Kreatinin im Blut, Hämaturie, Asthenie, Fieber, Unwohlsein, Kältegefühl, verlängerte Elektrokardiogramm QT, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, erniedrigtes Gewicht, erhöhtes Gewicht, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut; gelegentlich (≥1/1.000,<1/100): Tumorblutung, Enzephalopathie, Perikarderguss, Leberblutung. Fortgeschrittene systemische Mastozytose: sehr häufig (≥1/10): Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Auswirkungen auf den Geschmack, kognitive Störung, Diarrhoe, Übelkeit, Änderungen der Haarfarbe, Ödem, Ermüdung; häufig (≥1/100,<1/10): Leukopenie, Verwirrtheitszustand, Kopfschmerzen, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, intrakranielle Blutung, verstärkte Tränensekretion, Epistaxis, Pleuraerguss, Erbrechen, gastro-ösophageale Refluxkrankheit, Aszites, Trockenheit, Obstipation, Abdominalschmerz, Gastrointestinalblutung, Hyperbilirubinämie, Ausschlag, Alopezie, Arthralgie, Schmerz, erhöhtes Gewicht, erhöhte Alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Transaminasen, verlängertes Elektrokardiogramm QT, Kontusion; gelegentlich (≥1/1.000,<1/100): Perikarderguss, Lichtempfindlichkeitsreaktion, akute Nierenschädigung. Verkaufsabgrenzung: Deutschland: Verschreibungspflichtig – Österreich: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX18. Pharmazeutischer Unternehmer/Inhaber der Zulassung: Blueprint Medicines (Netherlands) B.V., Gustav Mahlerplein 2, 1082 MA Amsterdam, Niederlande. Weitere Informationen: Ausführliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels). Stand: März 2022 Literatur Gilreath JA et al., Clin Pharmacol 2019, 11:77–92 Gotlib J et al., Nat Med 2021, 27:2192–2199 DeAngelo DJ et al., Nat Med 2021, 27:2183–2191 Fachinformation Ayvakyt®, Stand: Oktober 2022 EPAR – Assessment Report – Variation 27.01.2022; https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/ayvakyt-h-c-005208-x-0004-g-epar-assessment-report-variation_en.pdf Reiter A et al., Leukemia 2022, 36:2108–2120 Impressum Satellitensymposium „Sind molekulare Remissionen auch bei PV und fortgeschrittener SM möglich?“, anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO), Wien, Österreich, 7. Oktober 2022 Bericht: Dr. Ine Schmale, Westerburg Artikel gedruckt in InFo Hämatologie + Onkologie, Band 25, Heft 12, Dezember 2022 und Die Onkologie, Band 12, Heft 1, Januar 2023 Mit freundlicher Unterstützung der Blueprint Medicines GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Katharina Finis Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Mastozytose - Neue Therapieoption mit KIT D816V-Inhibitor DEBP-PRAVAASM-22.046 erstellt 11/2022

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