Trastuzumab-Deruxtecan – Chance bei fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs

Trastuzumab-Deruxtecan ist ein gegen das HER2-Protein gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der neuesten Generation von Daiichi Sankyo, das zusammen mit AstraZeneca weiterentwickelt wird. In Monotherapie verzögert es die Progression von intensiv vorbehandeltem inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs. >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis Mit mehr als zwei Millionen Fällen im Jahr 2020 und knapp 685.000 Todesfällen ist das Mammakarzinom die häufigste Krebserkrankung weltweit und eine der Hauptursachen für krebsbedingte Mortalität. Bei etwa 20 Prozent der Betroffenen liegt eine Überexpression des HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)-Proteins vor, das auf der Oberfläche von Brustkrebszellen vermehrt exprimiert wird. Die HER2-Überexpression ist beim Mammakarzinom oft mit einem aggressiven Tumorwachstum und einer schlechten Prognose assoziiert. Daher wird intensiv nach neuen Therapieoptionen geforscht, um die Überlebenschancen für die Betroffenen zu verbessern. Trastuzumab-Deruxtecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, dessen zytotoxisch wirksame Komponente Deruxtecan im Zellkern über eine Schädigung der DNA den Tod der Tumorzelle auslöst. Daiichi Sankyo × Zielgerichtete Therapie Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) ist ein neuartiges, gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der neuesten Generation. Dabei handelt es sich um die Kombination aus einem zielgerichteten Antikörper und einem zytotoxischen Wirkstoff, die über einen Linker miteinander verbunden sind. Durch den Antikörper wird die zytotoxische Komponente zielgenau in die Tumorzelle transportiert, übt dort ihre Wirkung aus und zerstört so die Krebszelle. T-DXd besteht aus einem humanisierten monoklonalen Anti-HER2-Immunglobulin-G1-Antikörper mit einer zu Trastuzumab identischen Aminosäuresequenz. Er ist über einen Tetrapeptid-basierten, enzymatisch spaltbaren Linker an den Topoisomerase-I-Inhibitor Deruxtecan (DXd) gebunden. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa zehnmal wirksamer als der aktive Metabolit von Irinotecan SN-38. Im Vergleich zu anderen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, die in der Regel ein Antikörper-Wirkstoff-Verhältnis zwischen zwei bis vier aufweisen, beträgt das Verhältnis bei T-DXd etwa 8 : 1. Bystander-Antitumor-Effekt Das hohe Antikörper-Wirkstoff-Verhältnis in Kombination mit dem Bystander-Antitumor-Effekt von DXd gelten als Hauptgründe für die hohe Wirksamkeit des neuen Arzneimittels. Als Bystander-Antitumor-Effekt bezeichnet man die Fähigkeit der zytotoxischen Komponente, die Zellmembran zu überwinden und so die Tumorzelle wieder zu verlassen, um dann unabhängig von der HER2-Epression in Nachbarzellen im Tumor einzudringen und dort ebenfalls zytotoxisch zu wirken. T-DXd (Enhertu®) ist seit Februar 2022 in Deutschland erhältlich. Das Präparat von Daiichi Sankyo, das gemeinsam mit AstraZeneca weiterentwickelt wird, ist zugelassen als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Vorbehandlungen erhalten haben. Das Medikament wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten angewendet. Von ESMO als Standard empfohlen Die Therapie mit T-DXd wird in den Ende 2021 aktualisierten Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) mittlerweile als neuer Standard für die Behandlung von HER2-positiven Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom bezeichnet. Für die Behandlung vorbehandelter Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom zugelassen wurde T-DXd auf der Basis der Ergebnisse der einarmigen Phase-II-Studie DESTINY-Breast01. Eingeschlossen wurden 184 Frauen im Alter zwischen 28 und 96 Jahren, die im Median sechs (2–27) Vortherapien erhalten hatten. Hohe Ansprechrate Nach einem medianen Follow-up von 26,5 Monaten erreichten die mit T-DXd behandelten Studienteilnehmerinnen eine objektive Ansprechrate von 62,0 Prozent – darunter 7,1 Prozent Komplettremissionen und 54,9 Prozent partielle Remissionen. Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 18,2 Monaten. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 19,4 Monate. Zum Datenschnitt im März 2021 wurde ein medianes Gesamtüberleben von 29,1 Monaten ermittelt. Nach 12, 18 und 24 Monaten waren jeweils noch 85 Prozent, 75 Prozent und 58 Prozent der Patientinnen am Leben. Das beobachtete Sicherheitsprofil von T-DXd war konsistent mit früheren klinischen Studien, und es zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale. Inzwischen liegen neue Daten der Phase-III-Studie DESTINY-Breast04 vor, in der T-DXd bei Patientinnen mit niedriger HER2-Expression (HER2low) geprüft wurde. HER2low kommt bei Hormonrezeptor (HR)-positivem und bei HR-negativem Mammakarzinom vor. Der primäre Endpunkt, das PFS, wurde erreicht, da sich unter T-DXd im Vergleich zur Standardbehandlung (Chemotherapie nach Ermessen der Behandler) ein überlegenes PFS ergab. (wed) T-DXd-Konjugatführt zur Apoptose der Tumorzelle Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bei dem der Antikörper über einen abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an den zytotoxisch wirkenden Topoisomerase-I-Inhibitor Deruxtecan (DXd) gebunden ist. T-DXd bindet über den Antikörperanteil selektiv an den HER2-Rezeptor der Tumorzelle. Nach der Bindung kommt es zur Internalisierung des T-DXd-Rezeptor-Komplexes in die Tumorzelle und zur Abspaltung des Linkers durch lysosomale Enzyme, die in Tumorzellen hochreguliert werden. DXd wird in der Tumorzelle freigesetzt und in den Zellkern aufgenommen. Dort verursacht DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. T-DXd wirkt auch in benachbarten Zellen bei Tumoren mit niedriger oder heterogener HER2Expression, da freigesetztes DXd die Zellmembran durchdringen und – unabhängig von der HER2-Expression – in benachbarte Tumorzellen eindringen und dort seine zytotoxische Wirkung entfalten kann (Bystander-Antitumor-Effekt). Entwicklungs-Schwerpunkt Onkologie Branche: Die Ursprünge des zweitgrößten japanischen Pharmaunternehmens reichen 120 Jahre zurück. In heutiger Namensgebung wurde der Konzern 2005 durch die Fusion der Daiichi Pharmaceutical Company und der Sankyo Ltd. aus der Taufe gehoben. Zwischenzeitlich folgten etliche weitere Zukäufe aber auch Desinvestitionen, um das Portfolio-Profil zu schärfen. Als Kernkompetenzen werden heute vor allem die Onkologie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie Impfstoffe genannt. Darüber hinaus vermarktet der Konzern eine breite Produktpalette unter anderem gegen Altersdiabetes, Migräne, Osteoporose, Schmerzen oder auch Eisenmangelanämie. In Deutschland ist Daiichi Sankyo seit den 1980er Jahren mit eigenen Landesgesellschaften vertreten, inzwischen in München. Umsatz und Gewinn: Im Geschäftsjahr 2021 (zu Ende März 2022) wurden 1,04 Billionen Yen umgesetzt (umgerechnet rund 7,7 Milliarden Euro). Der Betriebsgewinn kam auf 73 Milliarden Yen (537 Millionen Euro), der Überschuss auf knapp 67 Milliarden Yen (493 Millionen Euro). F&E-Ausgaben: Die Investitionen in die Produktentwicklung fielen zuletzt mit 260 Milliarden Yen (1,9 Milliarden Euro) noch einmal höher aus als im Vorjahr. Pipeline: Das F&E-Ressort konzentriert sich auf die Indikationsgebiete Onkologie, seltene Krankheiten und Autoimmunerkrankungen. Aktuell werden 62 klinische Projekte aufgeführt, darunter allein 39 Patientenstudien mit drei verschiedenen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten. Als einer der wichtigsten Kandidaten unter den neuen Wirkstoffen gilt Valemetostat, ein EZH1/2-Inhibitor, für den in Japan bereits ein Zulassungsantrag gegen adulte T-Zell-Leukämie eingereicht ist. Weitere Indiktionen, zu denen gleichfalls schon klinisch geprüft wird, sind B-Zell- und periphere T-Zell-Lymphome. (cw) Quelle: ÄrzteZeitung

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