Lebenszeit verlängern und Lebensqualität erhalten

Mit der CDK4 & 6-Inhibition steht heute ein Wirkprinzip zur Verfügung, mit dem beim fortgeschrittenen HR+ (Hormonrezeptor-positiven), HER2– (humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativen) Mammakarzinom eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) erreicht werden kann. So verlängerte Abemaciclib zusätzlich zu Fulvestrant in der Studie MONARCH 2 das OS um fast zehn Monate im Vergleich zu Fulvestrant plus Placebo. Auch bei Patienten mit ungünstiger Prognosea hat sich die effektive und verträgliche Therapie mit Abemaciclib bewährt. Damit scheint die belastende Chemotherapie deutlich hinausgezögert werden zu können. In den letzten 20 Jahren hat die Forschung zur Lebensqualität in der Onkologie zunehmend an Bedeutung gewonnen. Im medizinischen Kontext beziehe sich die Lebensqualität dabei ausschließlich auf gesundheitsbezogene Aspekte und sei als subjektive Wahrnehmung des körperlichen, psychischen und sozialen Wohlbefindens definiert, erläuterte Prof. Dr. Vesna Bjelic-Radisic, Wuppertal. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL; Health-Related Quality of Life) gelte heute als wichtiges Behandlungsziel und sollte mit objektiven und krankheitsspezifischen Fragebögen erfasst werden. Multidimensionale Fragebögen In der Onkologie werden der QLQ-C30 (Core Quality of Life Questionnaire)-Fragebogen der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) und der FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy)-Fragebogen am häufigsten verwendet. Beide bilden die drei Dimensionen der HRQoL ab (Abb. 1). Abb. 1: Die drei Dimensionen der Lebensqualität; nach Vortrag V. Bjelic-Radisic Springer Medizin Verlag GmbH × Diese Fragebögen haben heute eine wichtige Bedeutung, die körperliche, emotionale, soziale und kognitive Verfassung der Patienten und ihre Rollenfunktion zu erfassen. Erhoben wird zum Beispiel, ob die Patienten an Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen leiden, Schlafstörungen haben oder kurzatmig sind. Darüber hinaus stehen z. B. mit dem QLQ-BR45 (Quality of Life in Patients with Breast Cancer, 45 items)-Fragebogen auch krankheitsspezifische Tools zur Verfügung, die standardisiert und validiert die Lebensqualität von Brustkrebspatienten abfragen. Mobilitätserhalt als oberstes Ziel Beim frühen, kurativ zu behandelnden Brustkrebs sind kurzfristige, die Lebensqualität beeinträchtigende Nebenwirkungen für die Patientinnen meist akzeptabel. Anders ist es in der palliativen Situation beim metastasierten Brustkrebs: Der Erhalt einer guten Lebensqualität hat dann neben der OS-Verlängerung eine hohe Priorität. Eine Arbeitsgruppe um Dr. Mattea Reinisch, Essen, untersuchte im Rahmen einer Studie mit 104 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem HR+, HER2– Mammakarzinom, die in der ersten Linie mit oralen Substanzen behandelt wurden, welche Bedeutung der Zugewinn an Lebensjahren, Lebensqualität sowie therapiebedingte Nebenwirkungen für die Patientinnen selbst haben [1]. Es stellte sich heraus, dass die obersten Behandlungsziele für die Befragten die flexible, eigenständige Gestaltung ihres Alltagslebens und der möglichst weitgehende Erhalt ihrer Mobilität ohne Einschränkung der körperlichen Beweglichkeit waren. Gleich danach folgten die Verlängerung der Lebenszeit, aber auch des PFS. Von nachgeordneter Relevanz waren Nebenwirkungen, wobei Nausea und Emesis sowie Infektionsrisiken an erster Stelle genannt wurden. Die Beurteilung der Art und Schwere der Nebenwirkungen änderte sich im Therapieverlauf nicht und war abhängig davon, ob die Patientin eine Nebenwirkung bereits erlebt hatte oder nicht. Studie MONARCH 2 mit Risikopatientinnen In der Phase-III-Studie MONARCH 2 zur endokrinbasierten Therapie mit Abemaciclib (Verzenios®)b [2] beim HR+, HER2– fortgeschrittenen Mammakarzinom war die Lebensqualität neben PFS und OS ein wichtiger Endpunkt [3, 4]. Die Studie umfasste 669 prä-, peri- oder postmenopausale endokrinresistente Frauen, deren Tumor unter laufender adjuvanter endokriner Therapie bis ≤1 Jahr danach oder nach endokriner Erstlinientherapie progredient geworden war. Sie wurden im Verhältnis 2 : 1 zur Kombination Abemaciclib plus Fulvestrant oder zu Fulvestrant plus Placebo randomisiert. In mittlerweile zwei Auswertungen erwies sich das Regime Abemaciclib plus Fulvestrant hinsichtlich des medianen PFS (primärer Endpunkt) als überlegen [3, 5]: Mit Fulvestrant plus Placebo behandelte Frauen lebten gemäß Primäranalyse median 9,3 Monate ohne Progression, die im Abemaciclib-plus-Fulvestrant-Arm dagegen 16,4 Monate (Hazard Ratio [HR] 0,553; p<0,01). Dieser von Prof. Dr. Achim Wöckel, Würzburg, als „klinisch relevant“ bezeichnete Vorteil blieb im längeren Follow-up von median 47,7 Monaten erhalten (9,3 Monate vs. 16,9 Monate; HR 0,536; p<0,0001) [5]. Der positive Effekt auf das PFS erstreckte sich über alle Subgruppen, unabhängig von Alter, Art der endokrinen Resistenz, Progesteronrezeptor (PgR)-Status, Metastasenlokalisation und ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status). PFS-Vorteil überträgt sich in OS-Verlängerung Für die Effektivität von Abemaciclib plus Fulvestrant spricht auch die signifikante Verlängerung des medianen OS von 37,3 Monaten unter Placebo plus Fulvestrant auf 46,7 Monate unter Abemaciclib plus Fulvestrant (HR 0,757; p=0,0137; Abb. 2) [5]. Mit einer Reduktion des Sterberisikos um mehr als ein Drittel profitierten Patientinnen mit viszeralen Metastasen ebenfalls von der Zugabe des CDK4 & 6-Inhibitors (40,3 Monate vs. 32,2 Monate; HR 0,675; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,511–0,891). Wöckel wies darauf hin, dass diese Patientinnen in der Vergangenheit und teilweise noch heute zytostatisch behandelt werden, und betonte gleichzeitig: „Die viszerale Metastasierung ist kein zwingender Grund für eine Chemotherapie.“ Vielmehr sollte hier eine Therapie auf Basis der CDK4 & 6-Inhibition zum Einsatz kommen, mit der seiner Erfahrung nach im Vergleich zur Chemotherapie wahrscheinlich eine bessere Lebensqualität erreicht werden könne. Ergebnisse einer explorativen Analyse deuten darauf hin, dass die Chemotherapie durch die endokrinbasierte Therapie mit Abemaciclib hinausgezögert werden könnte: Die Zeit bis zur ersten Chemotherapie betrug im Abemaciclib-plus-Fulvestrant-Arm 50,2 Monate vs. 22,1 Monate im Placeboarm (HR 0,625; p<0,0001; Abb. 3) [5]. Abb. 2: MONARCH 2: Gesamtüberleben unter der Therapie mit Abemaciclib plus Fulvestrant vs. Placebo plus Fulvestrant; modifiziert nach [5] Springer Medizin Verlag GmbH × Abb. 3: MONARCH 2: Zeit bis zur Chemotherapie unter der Therapie mit Abemaciclib plus Fulvestrant vs. Placebo plus Fulvestrant; modifiziert nach [5] Springer Medizin Verlag GmbH × Lebensqualität bleibt länger erhalten Die HRQoL wurde in MONARCH 2 mit dem QLQ-C30 und QLQ-BR23 der EORTC erhoben [4]. Im QLQ-C30 fielen weder beim globalen Gesundheitszustand noch in den fünf Subskalen und den Symptomskalen klinisch relevante Unterschiede (>10 Punkte) zwischen beiden Studienarmen auf. Lediglich bei der Diarrhö ergab sich ein klinisch relevanter Vorteil zugunsten des Kontrollarms. Insgesamt wurde die Zeit bis zur anhaltenden Verschlechterung bei der Mehrzahl der Funktionen und Symptome durch die Abemaciclib-Addition erheblich verlängert [4]. Mit dem median längeren Erhalt des globalen Gesundheitszustands, von körperlicher Funktion sowie Rollen- und Sozialfunktion, kann die endokrinbasierte Therapie mit Abemaciclib die Wünsche von Patientinnen nach Erhalt von Beweglichkeit, Mobilität und Teilhabe am sozialen Leben erfüllen. „Durch Abemaciclib erreichen wir eine Verlängerung von medianem PFS und OS und können gleichzeitig die Lebensqualität erhalten. Diese drei Punkte sprechen für den Einsatz der Substanz“, resümierte Wöckel. Starker Effekt in allen Prognosegruppen Prof. Dr. Eva-Maria Grischke, Tübingen, verdeutlichte anhand weiterer Daten aus der MONARCH 2-Studie die hohe Effektivität von Abemaciclib plus Fulvestrant, auch bei Patientinnen mit ungünstiger Prognosea: So fiel die Reduktion des Sterberisikos bei Frauen mit primärer endokriner Resistenz mit relativ 31 % sogar größer aus als bei denen mit sekundärer endokriner Resistenz (HR 0,686; 95 %-KI 0,451–1,043 vs. HR 0,787; 95 %-KI 0,606–1,021) [5]. Ähnlich sind die Ergebnisse bei Lebermetastasierung: Zwar war das mediane OS bei dieser ebenfalls ungünstigen Prognose im Abemaciclib-plus-Fulvestrant-Arm und Fulvestrant-plus-Placebo-Arm naturgemäß kürzer als ohne hepatische Metastasierung (35,34 Monate vs. 25,58 Monate bzw. 51,65 Monate vs. 42,18 Monate) [6]. Die Reduktion des Sterberisikos durch Abemaciclib plus Fulvestrant war jedoch in beiden Subgruppen mit etwa 25 % vergleichbar (HR 0,728; 95 %-KI 0,492–1,076 bzw. HR 0,758; 95 %-KI 0,580–0,990). Darüber hinaus war das mediane OS bei Patientinnen mit primärer endokriner Resistenz unter Abemaciclib plus Fulvestrant mit 38,7 Monaten vs. 31,5 Monaten unter Fulvestrant plus Placebo ebenfalls länger (HR 0,686; 95 %-KI 0,451–1,043). Insgesamt war der Vorteil von Abemaciclib plus Fulvestrant über alle prognostischen Subgruppen hinweg konsistent: Die frühe und anhaltende Trennung der OS-Kurven zeigte sich übereinstimmend bei hohem Tumor-Grading, negativem PgR-Status, Lebermetastasen und keiner „bone only“-Erkrankung [5–7]. MONARCH 3 als zweite positive Studie In der Phase-III-Studie MONARCH 3 hat sich Abemaciclib auch bei nicht vorbehandelten Frauen mit fortgeschrittenem HR+, HER2– Brustkrebs bewährt [8]. Nach median 26,7 Monaten war das PFS unter Abemaciclib, plus einem nicht steroidalen Aromatase-Inhibitor (nsAI), im Vergleich zum nsAI allein verdoppelt (28,2 Monate vs. 14,8 Monate; HR 0,54; p=0,000021). Auch in dieser Studie galt der PFS-Vorteil für alle Subgruppen. Grischke wies speziell auf Patientinnen mit Lebermetasierung hin, bei denen das PFS durch die Addition des CDK4 & 6-Inhibitors von 7,2 Monaten im Kontrollarm auf 15,0 Monate verlängert wurde (HR 0,477) [6]. Auch die Remissionsdauer war unter Abemaciclib plus AI deutlich länger als unter AI allein. Frauen mit Lebermetastasen, die auf die Therapie ansprachen, erreichten unter Abemaciclib plus Fulvestrant fast 32,7 Monate vs. 17,5 Monate im Kontrollarm [9]. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war unter Abemaciclib plus nsAI ähnlich kurz wie unter einer Chemotherapie und deutlich länger als unter endokriner Therapie allein, schilderte Grischke ihre Erfahrung. „In der Zusammenschau verdeutlichen die Daten zu Abemaciclib, dass man in der Primärtherapie selbst bei einer Hochrisikopatientin auf die Chemotherapie verzichten und die endokrinbasierte Therapie mit einem CDK4 & 6-Inhibitor wie Abemaciclib wählen kann“, fasste Grischke zusammen. Günstiges Verträglichkeitsprofil In beiden Studien wurde Abemaciclib zusätzlich zur endokrinen Therapie gut vertragen [3, 8]. Häufigste Nebenwirkung war die Diarrhö. Die Durchfälle traten überwiegend in den ersten Wochen auf und waren meist leicht bis moderat (41,3 % Grad 1 und 31,7 % Grad 2 in der MONARCH 2-Studie; 82,3 % Grad 1 und 42,5 % Grad 2 in der MONARCH 3-Studie) [10]. In der Routineversorgung gilt: Patientinnen sollten Loperamid bei Therapiebeginn mit verordnet bekommen, damit sie bei Durchfall gleich ein Medikament zur Verfügung haben, riet Grischke. Unter Abemaciclib lag die Neutropenie-Rate in den Phase-III-Studien bei 45 %, die an Neutropenien vom Grad 3 und 4 bei ca. 25 % [2]. Die Rate bei den beiden anderen CDK4 & 6-Inhibitoren liegt bei >60 %. Blutbildkontrollen im Therapieverlauf sind daher langfristig recht selten nötig. Bei Patientinnen, bei denen aufgrund der Vorerfahrungen während der adjuvanten Chemotherapie die Entwicklung einer Neutropenie zu befürchten sei, sprach sich Grischke für den bevorzugten Einsatz von Abemaciclib aus. Prognoseverbesserung ohne Verlust an Lebensqualität Zusammenfassend bezeichneten die Experten die endokrinbasierte Therapie mit Abemaciclib beim fortgeschrittenen HR+, HER2– Mammakarzinom als effektiv bei guter Verträglichkeit und Erhalt der Lebensqualität. Dies gilt auch für Hochrisikopatientinnen mit ungünstiger Prognosea. In MONARCH 2 zeigt sich inzwischen auch eine Verlängerung des medianen OS. Einig waren sich die Experten, dass unter Berücksichtigung dieser Daten die Kombination aus endokriner Therapie plus CDK4 & 6-Inhibitor bei fortgeschrittenem HR+, HER2– Mammakarzinom bereits ab erster Therapielinie als Therapie der Wahl gesehen werden sollte. a) In prospektiven und retrospektiven Subgruppenanalysen zu den Zulassungsstudien MONARCH 2 und 3 wurden folgende Krankheitsmerkmale als prognostisch ungünstige Faktoren identifiziert: Lebermetastasen, PgR-, hohes Tumorgrading oder kurzes therapiefreies Intervall (TFI) von weniger als 36 Monaten [6]. b) Verzenios® ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit HR+, HER2– lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie [2]. Prof. Dr. Vesna Bjelic-Radisic Um Lebensqualitäts-daten von Studien vergleichen zu können, benötigen wir standardisierte und validierte Messinstrumente.“ Prof. Dr. Eva-Maria Grischke Die Kombination Abemaciclib plus endokrine Therapie zeichnet sich durch eine hohe Effektivität auch bei Hochriskopatientinnen aus.“ Dr. Mattea Reinisch Erhalt der Eigenständigkeit, Mobilität und Selbstbestimmtheit unter der Therapie haben für Patientinnen die höchste Präferenz.“ Prof. Dr. Achim Wöckel Die Verlängerung des medianen PFS und OS bei gleichzeitigem Erhalt der Lebensqualität spricht für den Einsatz von Abemaciclib beim HR+, HER2– fortgeschrittenen Brustkrebs.“ Literatur Reinisch M et al., Cancer Res 2020, 80 (4 Suppl): P1-17-08 (SABCS 2019 Abstracts) Fachinformation Verzenios®; aktueller Stand, www.lilly-pharma.de/de/pdf/fachinformation_verzenios.pdf (letzter Zugriff: 09.11.2020) Sledge G et al., J Clin Oncol 2017, 35:2875–2884 Kaufman PA et al., Oncologist 2020, 25:e243–251 Sledge GW et al., JAMA Oncol 2020, 6:116–124 Di Leo A et al., npj Breast Cancer 2018, 4:41 Neven P et al., Cancer Res 2020, 80 (4 Suppl):P3-08-01 (SABCS 2019 Abstracts) und Poster Goetz M et al., J Clin Oncol 2017, 35:3638–3646 O’Shaughnessy J et al., Cancer Res 2020, 80 (4 Suppl): P1-19-09 (SABCS 2019 Abstracts) und Poster Rugo HS et al., Ann Oncol 2018, 29 (Suppl_8): Abstract 5157 & oral presentation Impressum „Lebensqualität bei der Therapie des mBC – Widerspruch oder Wirklichkeit?“ Springer Medizin Expertenworkshop, 2. Oktober 2020 Teilnehmer: Prof. Dr. Vesna Bjelic-Radisic Leiterin des Brustzentrums, komm. stellv. Direktorin der Landesfrauenklinik Helios Universitätsklinikum Wuppertal – Universität Witten-Herdecke Prof. Dr. Eva-Maria Grischke Ständige Klinische Vertretung Department für Frauengesundheit, Universitäts-Frauenklinik Tübingen Dr. Mattea Reinisch stellv. Direktorin der Klinik, Oberärztin, Leiterin des zertifizierten Brustkrebszentrums Evang. Kliniken Essen-Mitte (KEM) Prof. Dr. Achim Wöckel Klinikdirektor Frauenklinik Universitätsklinikum Würzburg Moderation: Dr. Dirk Einecke, Director Magazines, Springer Medizin Verlag GmbH, München Berichterstattung: Dr. Katharina Arnheim, Freiburg i.Br. Beilage in Der Onkologe 12-2020 Mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH, Bad Homburg Corporate Publishing (verantwortl. i. 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Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF download: Therapie des fortgeschrittenen HR+, HER2– Mammakarzinoms - Lebenszeit verlängern und Lebensqualität erhalten

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