Neu zugelassene 2-Komponenten-Therapie erweitert das Therapiespektrum für Erwachsene

Der Bedarf an neuen Therapieoptionen ist für Patientinnen und Patienten mit Morbus Pompe der späten Verlaufsform sehr hoch. Die EU-weite Zulassung der Zwei-Komponenten-Therapie mit Cipaglucosidase alfa und Miglustat ermöglicht erstmals eine Behandlung mit einem neuen Wirkansatz und und erweitert die Auswahl an wirksamen Therapeutika. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cipaglucosidase alfa und Miglustat wurde u. a. in der großen, internationalen Zulassungsstudie gezeigt, in der vorbehandelte und nichtvorbehandelte Teilnehmende eine Verlängerung der Gehstrecke sowie eine Stabilisierung ihrer Lungenfunktion erreichten [1]. Das führende Symptom von Morbus Pompe der späten Verlaufsform (late-onset Pompe disease, LOPD) ist eine zunehmende Schwäche der proximalen Muskulatur, die oft bereits im Kindes- oder Jugendalter beginnt [2]. Stürze und Probleme beim Laufen oder Treppensteigen gehören zu den ersten Anzeichen. Da insbesondere die Bauch- und Rückenmuskulatur betroffen ist, wird es für die Patientinnen und Patienten im Krankheitsverlauf zunehmend schwierig, aus einem Sessel aufzustehen oder sich im Bett umzudrehen. „Die Rumpfmuskulatur ist ganz entscheidend für die Funktionen des täglichen Lebens“, erklärte Prof. Dr. Wolfgang Löscher, Universitätsklinik für Neurologie, Innsbruck, Österreich, auf einer Pressekonferenz zum Thema „Neue Therapieoption für erwachsene Patient:innen mit Morbus Pompe der späten Verlaufsform“. Zusätzlich können Müdigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe auftreten. Um das 50. Lebensjahr herum werden viele Betroffene rollstuhlpflichtig [2]. Da auch die Atemmuskulatur betroffen ist, leiden die Erkrankten zusätzlich unter respiratorischen Problemen, wie z. B. Atemversagen, insuffizienter Atmung und Zwerchfellschwäche [3, 4]. In seltenen Fällen können diese Symptome der Muskelschwäche vorausgehen [5]. Mit knapp über 50 Jahren benötigen viele Betroffene eine invasive, mechanisch-unterstützte Beatmung [2]. Emotionale Belastung und neue Hoffnung Patientinnen und Patienten mit LOPD sind großen emotionalen Schwankungen ausgesetzt. Der Erkenntnis, dass etwas nicht stimmt, folgen Verzweiflung und Frustration bis hin zur Depression [6]. Wird endlich die richtige Diagnose gestellt, ist die Erleichterung zunächst groß, insbesondere wenn eine Behandlung initiiert wird. Im weiteren Verlauf verschlechtert sich die emotionale Situation der Behandelten allerdings häufig [6]. Die Krankheit schreitet trotz konventioneller Alglucosidase-alfa-Therapie fort. Gehfähigkeit und Lungenfunktion verschlechtern sich bei vielen Patientinnen und Patienten nach drei bis fünf Jahren [7]. Folglich besteht ein hoher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen, welche die Lebensqualität der Betroffenen anhaltend verbessern können. Die EU-weite Zulassung der Zwei-Komponenten-Therapie mit Cipaglucosidase alfa und Miglustat eröffnet hierfür eine weitere Möglichkeit. Klinisch relevante Gehstrecken-Verlängerung Der Zulassung liegt die randomisierte Head-to-Head-Studie (Phase-III-Studie PROPEL) zugrunde, die Cipaglucosidase alfa und Miglustat mit der Enzymersatztherapie (ERT) Alglucosidase alfa + Placebo verglich [1]. Eingeschlossen wurden insgesamt 122 Erwachsene mit LOPD an 62 Prüfzentren in 24 Ländern. Wichtigste Endpunkte (Veränderung von Baseline zu Woche 52) umfassten die 6-Minuten Gehstrecke (6MWD, primärer Endpunkt) sowie die Lungenkapazität, gemessen anhand der forcierten Vitalkapazität im Sitzen (FVC, sekundärer Endpunkt). Der Großteil der Teilnehmenden war im Mittel über ca. sieben Jahre mit Enzymersatztherapie (ERT) vorbehandelt (n=95), nur ein geringer Teil war ERT-naiv (n=27). Entsprechend waren die Gehfähigkeit und die Lungenfunktion bereits deutlich vermindert. Vor diesem Hintergrund betonte Prof. Dr. Benedikt Schoser, Neurologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität München: „Wenn eine Stabilisierung und dann noch eine anhaltende Verbesserung bei einzelnen Patientinnen und Patienten eintritt, haben wir schon sehr viel erreicht.“ Patientinnen und Patienten, die jede zweite Woche mit 20 mg/kg Cipaglucosidase alfa in Kombination mit dem Enzymstabilisator Miglustat behandelt wurden, legten im Vergleich zur Baseline nach 52 Wochen eine weitere Strecke zurück (durchschnittlich 11,7 Meter mehr), verglichen mit den Teilnehmenden, die mit Alglucosidase alfa und Placebo behandelt wurden (mittlere Veränderung: 20,0 Meter versus 8,3 Meter, 95%-Konfidenzintervall [KI] –1,0; 24,4; p=0,07); der primäre Endpunkt erreichte keine statistische Signifikanz für Überlegenheit (p=0,07) (Abb. 1) [8]. Bei ERT-Vorbehandelten verlängerte sich die Gehstrecke sogar um 15,9 Meter im Vergleich zur Baseline gegenüber 1,0 Meter unter Alglucosidase alfa + Placebo (95%-KI 1,2; 28,6). Dies entspricht einem Behandlungseffekt von 14,9 Metern. Bei ERT-naiven Personen lag der Behandlungseffekt unter der neuen Therapie dagegen im negativen Bereich (–24,2 Meter). „Dabei sind u. a. die besseren Ausgangswerte und vor allem der sehr geringe Stichprobenumfang zu berücksichtigen“, gab Schoser zu bedenken. Abb. 1 Studie PROPEL: Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke; erstellt mittels Daten aus [8] Springer Medizin Verlag GmbH × FVC-Stabilisierung Bei der Lungenfunktion zeigte sich in der Gesamtkohorte ein Behandlungseffekt von 2,3% für Cipaglucosidase alfa und Miglustat bei einer durchschnittlichen Veränderung der FVC von –1,4% im Vergleich zur Baseline, verglichen mit –3,7% unter Alglucosidase alfa (95%-KI 0,2; 4,4) [8]. In der Subgruppe der ERT-Vorbehandelten war die Stabilisierung der FVC mit einem Behandlungseffekt von 3,6% noch deutlicher ausgeprägt (–0,2% versus Base-line mit –3,8%; 95%-KI 1,3; 5,9), während der Behandlungseffekt bei ERT-Naiven negativ ausfiel (–2,8%) [8]. Dass die Betroffenen unter der neuen Therapie Verbesserungen wahrnehmen, entspricht den Daten des PROMIS (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System)-Scores zur körperlichen Funktionsfähigkeit und zur Fatigue sowie des MMT (Manual Muscle Testing)-Scores zur Muskelkraft der unteren Extremitäten [1]. Wie Schoser betonte, war das Sicherheitsprofil über alle Studien hinweg konstant. Es traten die bei ERT im Allgemeinen und unter Alglucosidase-Gabe bereits bekannten Nebenwirkungen auf, aber keine neuen, überraschenden Nebenwirkungen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse aufgrund der Infusion waren in beiden Gruppen die für Patientinnen und Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen typischen Stürze. Auch Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Myalgie, Arthralgie, Harnwegsinfektionen und Diarrhoe wurden in der Zulassungsstudie häufig beobachtet [1]. Die meisten infusionsassoziierten Reaktionen waren leicht oder mittelschwer und vorübergehender Natur [8]. Höhere Enzymstabilität, bessere Aufnahme Die Vorteile der neuen Zwei-Komponenten-Therapie bestehen in einer höheren Enzymstabilität [9] sowie einer verbesserten Aufnahme in die Muskelzelle [10]. Für die Stabilität sorgt Miglustat, ein oral verabreichter Enzymstabilisator, der selektiv an Cipaglucosidase alfa bindet [11]. Dadurch verringert Miglustat den Aktivitätsverlust im Blut und erhöht die Menge des aktiven Enzyms, das im Muskel ankommt [1]. Cipaglucosidase alfa ist ein mit bis-M6P (bis-Mannose-6-Phosphat) angereichertes, rekombinantes humanes Enzym, welches mit hoher Affinität an Rezeptoren auf der Muskelzelloberfläche bindet. Im Vergleich zu Alglucosidase alfa gelangt aufgrund dieser Eigenschaften deutlich mehr Enzym in die Muskelzellen [10], wo es zur reifen Form prozessiert wird. Das Verabreichungsschema sieht vor, dass Miglustat (65 mg Hartkapseln) etwa eine Stunde vor der Infusion mit Cipaglucosidase alfa einzunehmen ist (Abb. 2) [11]. Abb. 2 Morbus Pompe: Cipaglucosidase alfa und Miglustat werden nacheinander gegeben; modifiziert nach [11] Springer Medizin Verlag GmbH × Mehr Awareness für Morbus Pompe Löscher schilderte ein Fallbeispiel, das einen typischen Krankheitsverlauf widerspiegelt: Im Teenageralter wurden bei einem Patienten erhöhte Leberenzymwerte festgestellt. Daraufhin wurde er an Hepatologen überwiesen und mit Hepatitis fehldiagnostiziert. „Charakteristisch für Muskelerkrankungen ist ein erhöhter Creatinkinase-Wert, doch auch Leberwerte wie die Glutamat-Oxalacetat-Transaminase und die Glutamat-Pyruvat-Transaminase können erhöht sein“, erklärte Löscher. Nach zwei Leberbiopsien führte eine Muskelbiopsie endlich zur Diagnose von Morbus Pompe. Mittlerweile ist der Patient 45 Jahre alt und leidet seit seinem 20. Lebensjahr unter Atemproblemen und Motoriksymptomen. Er kann sich nicht flach hinlegen, hat Schwierigkeiten, von Stühlen aufzustehen, und benutzt für längere Strecken einen Gehstock oder einen Rollstuhl. Seine Atemmuskulatur ist so schwach, dass er nachts ein Beatmungsgerät benötigt. „Mit einer besseren Awareness für die Erkrankung hätte man ihm die unangenehmen Leberbiopsien und möglicherweise viel Leid ersparen können“, resümierte Löscher. Den Referenten Löscher und Schoser zufolge sollten die Betroffenen in einem der deutschlandweit verteilten, zertifizierten Muskelzentren behandelt werden. Literatur Schoser B et al., Lancet Neurol 2021, 20:1027–1037 Hagemans ML et al., Brain 2005, 128:671–677 Kishnani PS et al., J Pediatr 2004, 144:35–43 Chan J et al., Mol Genet Metab 2017, 120:163–72 Schüller A et al., Am J Med Genet C Semin Med Genet 2012, 160:80–88 Hughes DA et al., 18th Annual WORLD Symposium 2022, Orlando, Daten noch nicht publiziert, Daten präsentiert als Poster (Poster 130) Harlaar L et al., Neurology 2019, 93:e1756–e1767 Fachinformation Pombiliti® 105 mg, Stand: März 2023 Xu S et al., JCI Insight 2019, 4:e125358 Do H et al., Ann Transl Med 2019, 7:291 Fachinformation Opfolda® 65 mg Hartkapseln, Stand: Juni 2023 Impressum „Neue Therapieoption für erwachsene Patient:innen mit Morbus Pompe der späten Verlaufsform“ Pressekonferenz München, 13. Juli 2023 Bericht: Dr. Marion Hofmann-Aßmus Artikel gedruckt in „Der Nervenarzt“, Band 94, Heft 10, Oktober 2023 Mit freundlicher Unterstützung der Amicus Therapeutics GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Friederike Holthausen Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Morbus Pompe der späten Verlaufsform - Neu zugelassene 2-Komponenten-Therapie erweitert das Therapiespektrum für Erwachsene

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