Avapritinib – neue Therapie der vorbehandelten fortgeschrittenen Mastozytose

Avapritinib von Blueprint Medicines ist ein selektiver Inhibitor des mutierten Oberflächenrezeptors KIT-D816V, des wichtigsten Treibers der systemischen Mastozytose (SM). Vorbehandelte Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener SM erreichten mit Avapritinib meist eine anhaltende Remission und eine Reduktion der Krankheitslast. Avapritinib hemmt spezifisch die konstitutiv aktive, mutierte Form des Oberflächenrezeptors KIT-D816V. Dadurch wird die Proliferation und Aktivierung von Mastzellen unterdrückt. Blueprint Medicines Corporation × >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis Die systemische Mastozytose (SM) ist eine seltene myeloproliferative Neoplasie, die durch Expansion abnormer Mastzellen insbesondere in Knochenmark, Haut, Milz, Darm, Leber und Lymphknoten gekennzeichnet ist. Sie ist auf aktivierende Mutationen der Rezeptortyrosinkinase KIT zurückzuführen. Als Haupttreiber der SM gilt die KIT-Mutation D816V, die sich bei mehr als 90 Prozent der Patientinnen und Patienten nachweisen lässt. 60–80 Prozent der Patientinnen und Patienten weisen zusätzliche somatische Mutationen auf, z. B. in den Genen SRF2, ASXL1 bzw. RUNX1 (S/A/R-Mutationen), die Ansprechen und Prognose deutlich beeinflussen. Kurze Überlebenszeiten bei AdvSM Die WHO-Klassifikation unterscheidet zwischen der indolenten SM und der organinvasiven, fortgeschrittenen SM (AdvSM). Letztere gliedert sich wiederum in die aggressive SM (ASM), die SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) sowie die Mastzell-Leukämie (MCL). Die Proliferation und Invasion neoplastischer Mastzellen kann schwere Symptome, funktionelle Einschränkung und lebensbedrohliche Organschäden verursachen. Patientinnen und Patienten mit AdvSM haben aufgrund Mastzellassoziierter Organschäden oder Krankheitsprogression zur Akuten Myeloischen Leukämie (AML) bzw. MCL eine sehr schlechte Prognose. Das mediane Gesamtüberleben (OS) beträgt bei ASM vier Jahre, bei SM-AHN zwei bis drei Jahre, bei MCL 0,5–1,5 Jahre. Zu den wichtigsten Therapieoptionen bei AdvSM gehört der Multikinaseinhibitor Midostaurin, der auch KIT-D816V hemmen kann und bisher in der Europäischen Union die einzige für die AdvSM-Behandlung zugelassene medikamentöse Therapie war. Midostaurin induzierte bei AdvSM eine Ansprechrate von ca. 60 Prozent. Das Ansprechen war aber meist nur partiell und nicht anhaltend. Indikationserweiterung zu AdvSM Avapritinib ist ein Typ-1-Tyrosinkinaseinhibitor mit einer hochselektiven Aktivität gegen KIT-D816V im Vergleich zu Wildtyp-KIT. Zudem hemmt Avapritinib KIT-D816V ca. 10-fach potenter als Midostaurin. In Deutschland steht Avapritinib (Ayvakyt®) bereits seit November 2020 zur Behandlung inoperabler oder metastasierter gastrointestinaler Stromatumore zur Verfügung. Avapritinib wurde in der Phase-I-Studie EXPLORER sowie der offenen Phase-II-Studie PATHFINDER sowohl bei primär therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patientinnen und Patienten mit AdvSM evaluiert [1, 2]. Aufgrund der Ergebnisse erfolgte im März 2022 die Indikationserweiterung zur Monotherapie erwachsener Patientinnen und Patienten mit AdvSM nach zumindest einer systemischen Therapie. In aktuellen, gepoolten Post-hoc-Analysen wurden die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von EXPLORER und PATHFINDER in der für die europäische Zulassung relevanten Population zusammengefasst [3]. Tiefes, anhaltendes Ansprechen In der Wirksamkeitsanalyse wurden die Daten von 31 Patientinnen und Patienten mit AdvSM berücksichtigt, die ≥ 1 Vortherapie erhalten hatten und gemäß mIWG-MRT-ECNM (modified International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment & European Competence Network on Mastocytosis)-Ansprechkriterien auswertbar waren. 74 Prozent der Patientinnen und Patienten hatten zuvor Midostaurin, 42 Prozent ≥ 2 systemische Vortherapien erhalten. 71 Prozent der Patientinnen und Patienten (95%-Konfidenzintervall 0,52–0,86) sprachen auf die Behandlung mit täglich 200 mg Avapritinib an, 19 Prozent erzielten eine komplette Remission (CR) bzw. eine CR mit inkompletter Erholung des Blutbilds. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,3 Monate. Nach 12 bzw. 24 Monaten hielt das Ansprechen noch bei 95 Prozent bzw. 84 Prozent der Responder an. Ein Ansprechen auf Avapritinib wurde bei allen AdvSM-Subtypen und unabhängig von der Zahl bzw. der Art der Vortherapien oder prognostisch ungünstigen (S/A/R-) Mutationen beobachtet. Zudem besserten sich alle gemessenen Parameter der Krankheitslast. Beispielsweise trat bei jeweils 89 Prozent der Patientinnen und Patienten eine Reduktion von Mastzell-Infiltraten im Knochenmark um ≥ 50 Prozent bzw. der Serumtryptase um ≥ 50 Prozent ein. 70 Prozent erzielten eine Reduktion der Milzgröße um ≥ 35 Prozent. Nach median 17,7 Monaten Follow-up war das mediane OS noch nicht erreicht. Bei 94 Prozent der Patientinnen und Patienten, die eine systemische Vortherapie erhalten hatten (n = 53), wurden Therapie-assoziierte Nebenwirkungen beobachtet (meist Schweregrad 1 oder 2). Bei 57 Prozent traten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 auf. Am häufigsten waren insgesamt periphere Ödeme, Thrombozytopenie, periorbitale Ödeme und Diarrhöen. (spg) Avapritinib hemmt die KIT-D816V-bedingte Mastzellproliferation Avapritinib ist ein Typ-1-Tyrosinkinaseinhibitor mit potenter Aktivität gegen KIT-Exon-17-Mutationen einschließlich der häufigsten Mutation D816V. Die bei über 90 Prozent der Patientinnen und Patienten mit systemischer Mastozytose nachweisbare KIT-D816V-Mutation führt infolge einer Konformationsänderung innerhalb der Aktivierungsschleife von KIT zu einer konstitutiven Aktivierung und zu einer unkontrollierten Vermehrung von Mastzellen im Körper. Im Unterschied zu vielen anderen KIT-Inhibitoren, die ausschließlich an die inaktive Form von KIT binden, hemmt Avapritinib mit hoher Selektivität die konstitutiv aktive KIT-Konformation und damit die klonale Expansion und Akkumulation von Mastzellen in Geweben. Avapritinib besetzt die ATP-Bindungsstelle von KIT-D816V, ohne die benachbarte hydrophobe Tasche einzubeziehen. Präzisionstherapien gegen Krebs und Blut-Krankheiten Branche: Blueprint Medicines wurde 2008 in Cambridge, USA, gegründet. Die Europazentrale befindet sich im schweizerischen Zug. Anspruch des Unternehmens ist es nach eigenem Bekunden, „Präzisionstherapien“ gegen Krebs und hämatologische Erkrankungen zu erforschen und zu vermarkten. Namhafte Pharma-Partner sind beispielsweise Ipsen oder Roche, für die Blueprint Kinasehemmer entwickelt. Das an der US-Technologiebörse NASDAQ notierte Unternehmen hat mit den Kinasehemmern Pralsetinib (Gavreto®) und Avapritinib (Ayvakyt®) bereits zwei erste eigene Produkte im Markt. Die deutsche Landesgesellschaft ist in München ansässig. Umsatz und Gewinn: Aus Produktverkäufen, Lizenzeinnahmen sowie Kooperationsvergütungen erzielte Blueprint im vergangenen Jahr einen Gesamterlös von rund 204 Millionen Dollar. Nach Steuern stehen noch knapp 558 Millionen Dollar Verlust in den Büchern. F&E-Ausgaben: Mit 477 Millionen Dollar lagen die Kosten für Forschung und Entwicklung zuletzt um mehr als das Doppelte über den Gesamteinnahmen. Pipeline: Gegenwärtig laufen unter BlueprintRegie zehn klinische Programme. Zu den wichtigsten „Meilensteinen“, die 2023 im Plan stehen, zählen unter anderem Patientendaten einer Phase-II-Studie mit Avapritinib gegen indolente systemische Mastozytose, die kürzlich veröffentlicht wurden. Die entsprechende Zulassungserweiterung durch die FDA wurde daraufhin erteilt. Mit einem EGFR-Inhibitor („BLU-525“) sollen demnächst Phase-I-Studien gegen nicht kleinzelliges Lungenkarzinom starten. Ebenfalls unmittelbar bevor steht der Abschluss einer Dosisfindungsstudie mit einem CDK2-Hemmer („BLU-222“), der gegen Brustkrebs (HER+/HER2-) gedacht ist. (cw) Quelle: ÄrzteZeitung

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