Was bedeutet die EMA-Risikobewertung gemäß Artikel 20?

Nach der aktuellen Sicherheitsüberprüfung von Januskinase (JAK)-Inhibitoren durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) werden die Fachinformationen für alle Vertreter dieser Substanzklasse neu angepasst, die eine Zulassung für eine chronisch-entzündliche Erkrankung besitzen. Eine interdisziplinär besetzte Expertenrunde diskutierte das jeweilige Risiko der indikationsübergreifend formulierten Empfehlungen und Warnhinweise, um daraus möglichst konkrete Handlungsempfehlungen für den künftigen Einsatz von JAK-Inhibitoren in der Dermatologie zu geben. Springer Medizin Verlag GmbH × Die EMA hat im Februar 2022 eine Überprüfung nach Artikel 20 der Regulation (EC) 726/2004 durch den Europäischen Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) eröffnet [1]. Die jetzt publizierten Empfehlungen beruhen auf einer Überprüfung der verfügbaren Daten aller JAK-Inhibitoren (JAKi), insbesondere der Endergebnisse der in der Rheumatologie durchgeführten, prospektiven ORAL-Surveillance-Studie mit dem JAKi Tofacitinib [2] und vorläufigen Ergebnissen einer retrospektiven Beobachtungsstudie mit Baricitinib [3]. Für das Verfahren wurde auch der Rat einer Expertengruppe aus den Fachbereichen Rheumatologie, Dermatologie und Gastroenterologie sowie von Mitgliedern von Patientenvertretungen einbezogen. Die Überprüfung bestätigte, dass Tofacitinib bei rheumatoider Arthritis (RA) im Vergleich zu Arzneimitteln aus der Klasse der Tumornekrosefaktor-alpha-Inhibitoren (TNFi) das Risiko für maligne Erkrankungen, schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE: Major Adverse Cardiac Events), schwerwiegende Infektionen und venöse Thromboembolien (VTE) sowie für Mortalität erhöht [2, 3]. Die EMA ist nun zu dem Schluss gekommen, dass die Ergebnisse als Klasseneffekte für alle JAKi bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen (RA, Psoriasis-Arthritis, juvenile idiopathische Arthritis, axiale Spondyloarthritis, Colitis ulcerosa, atopische Dermatitis [AD] und Alopecia areata [AA]) gewertet werden. Der Ausschuss (PRAC) hat am 28.10.2022 und 12.01.2023 gegenüber dem Ausschuss für Humanmedizin (CHMP) folgende Empfehlung ausgesprochen [4]: keine Änderung in den Anwendungsgebieten, Verschärfung und Vereinheitlichung der Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei allen untersuchten JAKi sowie Versand eines gemeinsamen Rote-Hand-Briefs. Das EMA-Verfahren wurde durch eine CHMP-Opinion am 23.01.2023 abgeschlossen. Damit bestehen finale Entwürfe der JAKi-Fachinformationen mit den im Folgenden erläuterten Änderungen. Diese Änderungen werden durch eine für März 2023 erwartete EU-Kommissionsentscheidung rechtskräftig. Danach werden die beschlossenen Änderungen in den Fachinformationen aller JAKi umgesetzt. Fachinformationen – was sind die wichtigsten Änderungen? Folgenden Personen wird der Einsatz von JAKi nur dann empfohlen, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen: Menschen im Alter von ≥65 Jahren, Menschen mit einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren (wie Rauchende oder ehemalige Langzeitrauchende), Menschen mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. bestehendes Malignom oder Malignom in der Vorgeschichte) [1, 4]. Des Weiteren sollen JAKi bei Personen mit folgenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden: einer früheren VTE, größeren chirurgischen Eingriffen, Immobilisation, bei Anwendung von kombinierten hormonellen Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie (HRT) und beim Vorliegen einer erblichen Gerinnungsstörung [1, 4]. Im Rahmen eines interdisziplinären Expertenaustauschs diskutierten die Dermatologen Prof. Dr. Johannes Wohlrab, Halle, und Prof. Dr. Thomas Werfel, Hannover, mit dem Kardiologen Prof. Dr. Andreas Schäfer, Hannover, und dem Gynäkologen Prof. Dr. Nicolai Maass, Kiel, die mit Blick auf die dermatologischen Indikationen relevanten Aspekte der Risikobewertung aus Sicht der unterschiedlichen Fachrichtungen. Unter Berücksichtigung aktueller Daten und Leitlinien sowie der umfassenden Sicherheitsdaten inklusive einer aktuellen Safety-Publikation zu Baricitinib wurden praxisrelevante Empfehlungen für die Dermatologie abgeleitet. Fazit der Experten „Wir haben schon immer abgewogen, welche Patientin/welcher Patient gut für eine JAK-Inhibitor-Therapie geeignet ist oder welcher/m wir tendenziell eine andere Therapie empfehlen würden. Insbesondere Komorbidität spielt eine wichtige Rolle bei der Auswahl der geeigneten Therapie. Das Risikoprofil bei Patientinnen und Patienten mit einer atopischen Dermatitis oder einer Alopecia areata ist im Vergleich zu denen mit rheumatoider Arthritis sicherlich deutlich vorteilhafter. Am Ende ist es eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung, die wir nach entsprechender Aufklärung gemeinsam mit der Patientin/dem Patienten treffen, um so die individuell beste Therapieoption auszuwählen – sowohl bezogen auf die Wirksamkeit als auch auf die Sicherheit.“ Prof. Dr. Johannes Wohlrab - Facharzt für Dermatologie und Venerologie, Universitätsklinikum Halle (Saale) UKH × Prof. Dr. Thomas Werfel - Facharzt für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Hochschule Hannover Kaiser × Prof. Dr. Andreas Schäfer - Facharzt für Innere Medizin mit Schwerpunktbezeichnung Kardiologie, Medizinische Hochschule Hannover Tom Figiel × Prof. Dr. Nicolai Maass - Facharzt für Gynäkologie und Geburtshilfe, Kiel UKSH × Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) Das kardiovaskuläre Risikoprofil individueller Patientinnen und Patienten lässt sich mit Hilfe von Algorithmen in der Leitlinie zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen (ASCVD: Atherosclerotic Cardiovascular Disease) der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) ohne großen Aufwand bestimmen (auch als ASCVD Risk Estimator App über die gängigen App-Stores verfügbar) [5]. Unterschieden werden vier Kategorien: anscheinend gesunde Personen, Menschen mit einer diagnostizierten ASCVD, Menschen mit Typ-2-Diabetes und Menschen mit spezifischen Risikofaktoren wie z. B. einer chronischen Nierenerkrankung. Bei anscheinend gesunden Personen kann anhand von Geschlecht, Alter, Raucherstatus, systolischem Blutdruck und LDL-Cholesterin (C)-Werten in einer Tabelle das 10-Jahres-Risiko für ein tödliches oder nicht tödliches kardiovaskuläres Ereignis abgelesen werden [5]. Bei Patientinnen und Patienten mit dermatologischen Erkrankungen waren MACE seltener als bei Menschen mit einer RA. Letztere weisen ein etwa 1,5-fach höheres Grundrisiko für Herzkrankheiten auf – der Hauptgrund für Morbidität und Mortalität bei RA (Abb. 1) [6]. Kardiologische Risikoeinschätzung Schäfer erklärte: „Menschen mit Diabetes, Herzinsuffizienz, peripherem Gefäßverschluss (oder bekannter Gerinnungsstörung), Schlaganfall oder deutlich eingeschränkter Nierenfunktion – das sind absolute Hochrisikopatientinnen und -patienten, da sollte die Dermatologin/der Dermatologe eine gewisse Vorsicht walten lassen. Kontrollierte Risiken, wie ein medikamentös behandelter Bluthochdruck oder ein dem Risiko entsprechend kontrolliertes Cholesterin kann man nicht mit dieser Hochrisikogruppe in einen Topf werfen. Diese sind hier sicherlich anders zu betrachten.“ Rauchen als kardiovaskulärer Risikofaktor In der ESC-Leitlinie zur Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen wird die gesundheitliche Gefährdung durch Rauchen unterstrichen. So ist Zigarettenrauchen für 50% aller verhinderbaren Todesfälle bei Raucherinnen und Rauchern verantwortlich, die Hälfte davon aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen [5]. Das Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) ist bei Rauchenden <50 Jahren 5-fach höher als bei Nichtrauchenden [5]. Als Ex-Rauchende gelten Personen, die vor mindestens 28 Tagen das Rauchen eingestellt haben und zuvor in ihrem Leben mehr als 100 Zigaretten geraucht haben [7]. Das Risiko für Lungenkrebs steigt, je länger man raucht, je früher man mit dem Rauchen anfängt, je mehr Zigaretten (oder Zigarren oder Pfeifentabak) man raucht und je mehr man passiv mitraucht [8]. Eine einheitliche Definition für den Begriff „ehemalige Langzeitrauchende“ gibt es nicht. Als Richtwert gab Schäfer eine zweistellige Zahl an Packungsjahren in der Vergangenheit an. Der Einfluss von Vapen bzw. E-Zigaretten auf das KHK-Risiko ist bislang nicht hinreichend in Langzeitstudien untersucht [9]. „Es ist immer gut aufzuhören, egal zu welchem Zeitpunkt“, so Schäfer. Erbliche Gerinnungsstörungen sind nach Ansicht von Schäfer mit Blick auf die Verordnung von JAKi weniger relevant, da diese Patientinnen und Patienten häufig ohnehin eine Thromboembolie-Prophylaxe erhalten. Ggf. ist hier der Austausch mit der behandelnden Hämostasiologin/dem behandelnden Hämostasiologen sinnvoll. Kardiovaskuläre Sicherheit von Baricitinib Eine aktuelle Safety-Publikation gibt einen Überblick zur Sicherheit und Verträglichkeit von Baricitinib über alle Indikationen hinweg [6]a. Ausgewertet wurde ein großer Datensatz zum Sicherheitsprofil mit über 7.500 Behandelten und kumulativ 20.000 Patientenjahren in Langzeit-extension, in der RA über bis zu 9 Jahren [6]. Die Analyse zeigte, dass das absolute Risiko für MACE bei atopischer Dermatitis unter einer Baricitinib-Therapie gering zu sein scheint – bekannt wurden bisher zwei Fälle (Abb. 1): In einem Fall bestand ein erhöhtes Risiko durch eine kardiovaskuläre Prädisposition. Der zweite Fall war ein rupturiertes Hirn-Aneurysma [6]. Die Daten zum Risiko für MACE bei Patientinnen und Patienten mit Alopecia areata lassen ebenfalls insgesamt nicht auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Grundrisiko schließen (Abb. 1) [6]. Abb. 1: Keine erhöhte Inzidenzrate schwerer kardialer Komplikationen (MACE). Die Inzidenzraten für MACE liegen bei mit Baricitinib behandelten Patientinnen und Patienten in dem Bereich, der bei der entsprechenden Hintergrundpopulation zu erwarten ist oder sogar darunter (modifiziert nach [6]) Springer Medizin Verlag GmbH × Schäfer ordnete ein: „Für kardiovaskuläre Ereignisse liegen die Raten unter JAK-Inhibitoren bei Menschen mit primär dermatologischen Erkrankungen in einem Bereich, wie wir sie in der kardiovaskulären Primärprävention sehen. Die höheren Ereignisraten (bis zu 3,5% pro Jahr) bei Personen mit RA entsprechen denen in der Sekundärprävention nach einem Herzinfarkt und sind mit den Raten in dermatologischen Indikationen nicht vergleichbar.“ MACE: Handlungsempfehlungen für die Dermatologie Vor der Verordnung von JAKi zur Therapie von AD oder AA sollte wie bei allen anderen Therapieoptionen eine Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen. Lässt die Anamnese der Patientin/des Patienten auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko schließen, ist vor der Verordnung eines JAKi der interdisziplinäre Austausch mit der betreuenden Internistin/Kardiologin bzw. dem betreuenden Internisten/Kardiologen zu erwägen. Eine entsprechende internistische/kardiologische Vorstellung ist bei bestehendem kardiovaskulärem Risikoprofil ohnehin auch unabhängig von der Behandlung mit einem JAKi empfehlenswert. a Für diese Patientenpopulationen gelten besondere Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Dosierungsempfehlungen laut Fachinformation: Patienten mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder kardiovaskulären Risikofaktoren (z. B. Raucher oder ehemalige Langzeitraucher), Patienten mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B. bestehendes Malignom oder Malignom in der Vorgeschichte), Patienten ab 65 Jahre und Patienten mit aktiven, chronischen bzw. wiederkehrenden Infekten in der Vorgeschichte. Venöse Thromboembolien (VTE) Nach Einschätzung von Maass haben Patientinnen, die kombinierte hormonelle Kontrazeptiva oder eine HRT erhalten, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von VTE. 2014 gab es dazu einen Rote-Hand-Brief, der auf das erhöhte Thromboembolierisiko unter „neueren“ Gestagenen hinwies. 2021 wurde vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eine Checkliste zur Verringerung des VTE-Risikos unter kombinierten hormonellen Kontrazeptiva publiziert [10]. Die in den zu erwartenden Fachinformationen genannten Risikofaktoren umfassen: frühere VTE, größerer chirurgischer Eingriff, Immobilisation, Anwendung von kombinierten hormonellen Kontrazeptiva oder einer HRT und Vorliegen einer erblichen Gerinnungsstörung. Während der Behandlung mit einem JAKi sollten Patientinnen und Patienten in regelmäßigen Abständen auf Veränderungen des VTE-Risikos untersucht werden. Patientinnen und Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sind unverzüglich zu untersuchen. Bei einem VTE-Verdacht ist das Medikament unabhängig von Dosierung und Anwendungsgebiet abzusetzen. Allgemeine Risikoeinordnung: geringes Grundrisiko bei atopischer Dermatitis Die geschätzte durchschnittliche jährliche Inzidenzrate von VTE bei Personen europäischer Abstammung liegt bei rund 0,1/100 Personenjahre. Die Inzidenz steigt deutlich ab einem Alter von 60 Jahren [11, 12]. Bei Menschen mit einer atopischen Dermatitis scheint das absolute Risiko für VTE ebenfalls niedrig (Abb. 2) [6]. Abb. 2: Keine erhöhte Inzidenzrate venöser Thromboembolien (VTE). Die VTE-Inzidenzraten liegen bei mit Baricitinib behandelten Patientinnen und Patienten in dem Bereich, der bei der entsprechenden Hintergrundpopulation zu erwarten ist oder sogar darunter (modifiziert nach [6]) Springer Medizin Verlag GmbH × Risikofaktoren für eine VTE Häufige Risikofaktoren für eine tiefe Venenthrombose/Lungenembolie sind in Tabelle 1 aufgeführt [13]. Tabelle 1: Risikofaktoren für eine tiefe Venenthrombose/Lungenembolie (modifiziert nach [13]) Springer Medizin Verlag GmbH × Kombinierte hormonelle Kontrazeptiva als Komedikation zu JAKi mit Vorsicht anwenden Da die Einnahme kombinierter Kontrazeptiva – kombinierte orale Kontrazeptiva und andere Applikationsformen wie Vaginalring oder Verhütungspflaster – generell das Risiko für VTE steigern [14], soll der S3-Leitlinie zur hormonellen Empfängnisverhütung zufolge [15] vor der Verordnung das individuelle VTE-Risiko erfasst werden. Bei einem erhöhten Risiko sollten kombinierte Kontrazeptiva – unabhängig vom enthaltenen Gestagen – nicht eingesetzt werden. Nach Einschätzung von Maass sollte entsprechend eine Komedikation von JAKi und kombinierten hormonellen Kontrazeptiva mit Vorsicht eingesetzt werden. Als alternative Verhütungsoptionen bei erhöhtem VTE-Risiko nennt die Leitlinie Gestagen-Monopräparate (östrogenfreie Minipille, Progesteron-only-Pills [POPs]; außer Depot-Medroxyprogesteronacetat [DMPA]) [15]. Weitere mit Blick auf das VTE-Risiko vorteilhaftere Alternativen zur Langzeitkontrazeption sind Maass zufolge auch gestagen- oder kupferhaltige Intrauterinsysteme (IUDs). Hormonersatztherapie Der Anteil an Frauen zwischen 45 und 65 Jahren, die eine HRT einnehmen, ist seit dem Jahr 2000 stark zurückgegangen – er liegt heute bei 6,4% [16]. Eine HRT erhöht altersabhängig das VTE-Risiko, außerdem wird das Risiko von der Hormondosis, den verabreichten Substanzen und dem Applikationsmodus bestimmt. Ggf. kann eine transdermale Applikation vorteilhafter sein [17]. VTE-Risiko unter Baricitinib Die Safety-Publikation von Bieber T., et al. berichtet unter Baricitinib bisher von zwei Fällen pulmonaler Embolien im klinischen Entwicklungsprogramm von Baricitinib bei Personen mit AD. Die Analyse berücksichtigte dazu einen Behandlungszeitraum von bis zu zwei Jahren. Bei beiden lagen bei Therapiebeginn weitere Risikofaktoren (Nikotinabusus, Alter) vor [6]. Bei Alopecia areata ergab dieselbe Analyse eine Inzidenzrate von Null pro 100 Patientenjahre und damit ebenso kein höheres Risiko für Betroffene im Vergleich zur erkrankten Hintergrundpopulation (Abb. 2) [6]. VTE: Handlungsempfehlungen für die Dermatologie Um ein erhöhtes VTE-Risiko auszuschließen, ist die Erhebung eines anamnestischen Risikoprofils vor dem Einsatz eines JAKis sinnvoll. Hilfestellung kann hier ggf. die zur Risikoevaluation bei kombinierten hormonellen Kontrazeptiva verfügbare Checkliste geben [10]. Die Gabe von JAKi zusätzlich zu kombinierten hormonellen Kontrazeptiva oder einer HRT könnte das VTE-Risiko potenziell erhöhen. Eine Einordnung bzw. Quantifizierung des Risikos ist aktuell aber schwierig, da dafür bisher keine Daten vorliegen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor der Verordnung eines JAKi die kontrazeptive Strategie der Patientin abgefragt werden. Verwendet sie kombinierte hormonelle Kontrazeptiva, insbesondere in Kombination mit weiteren Risikofaktoren, kann vor Therapiebeginn eine gynäkologische Vorstellung zur Umstellung auf alternative Verhütungsmethoden (z. B. Minipille, Gestagen- oder Kupfer-IUD) in Erwägung gezogen werden. Bei menopausalen Beschwerden sollten ggf. vor der Verordnung von JAKi mögliche Alternativen zur HRT erwogen werden und wenn möglich eine Östrogen-Monotherapie eingesetzt werden. Maligne Erkrankungen Als Risikofaktoren für maligne Erkrankungen gelten z. B. bestehende Malignome oder Malignome in der Vorgeschichte. Es wird deshalb die regelmäßige Teilnahme an den gesetzlichen Hautkrebsvorsorgeuntersuchungen für alle Patientinnen und Patienten, die mit JAKi behandelt werden, empfohlen, insbesondere für jene mit Risikofaktoren für Hautkrebs. Risikoeinschätzung der Experten Das generelle Risiko für Malignome bei Menschen mit einer atopischen Dermatitis ist zurzeit nicht hinreichend geklärt. Werfel wies darauf hin, dass Ältere per se ein höheres Risiko für NMSC (Non-Melanoma Skin Cancer; nicht melanozytärer Hautkrebs) hätten [18] und erklärte: „Die insgesamt höhere Rate an NMSC, zu der neben Basalzellkarzinomen und Plattenepithelkarzinomen auch aktinische Keratosen gezählt wurden, in der ORAL-Surveillance-Studie ist daher aufgrund des eingeschlossenen Patientenkollektivs erwartbar gewesen. Die Zahlen lassen sich somit schwer 1:1 auf jüngere AD-Patientinnen und -Patienten übertragen.“ Daten zu Baricitinib zu diesem Risiko Das aktuelle Safety-Review demonstrierte, dass das Risiko für Malignome unter Baricitinib im analysierten Zeitraum von bis zu zwei Jahren nicht höher war als in den Vergleichspopulationen (Abb. 3) [6]. Elf Krebsfälle sind in der Auswertung unter Baricitinib bei AD verzeichnet (sechs Fälle von NMSC und fünf Fälle von anderen Malignomen) [6]. Auch bei AA ist das Malignomrisiko Gegenstand aktueller Forschungen. Drei Krebsfälle unter Baricitinib wurden bei Behandlung von AA berichtet (ein Fall von NMSC und zwei Fälle von anderen Malignomen) [6]. Abb. 3: Kein erhöhtes Risiko für Malignome. Die Inzidenzraten für Malignome liegen bei mit Baricitinib behandelten Patientinnen und Patienten in dem Bereich, der bei der entsprechenden Hintergrundpopulation zu erwarten ist oder sogar darunter (modifiziert nach [6]) Springer Medizin Verlag GmbH × NMSC: Experten empfehlen regelmäßiges Hautkrebsscreening Die Experten waren sich einig, dass Menschen mit atopischer Dermatitis (AD) oder Alopecia areata (AA) aufgefordert werden sollten, die Angebote zum gesetzlichen Hautkrebsscreening regelmäßig wahrzunehmen (alle zwei Jahre für alle ≥35 Jahre). Bei Menschen im Alter ≥65 Jahre kann ggf. eine höhere Frequenz beim Screening erwogen werden. Darüber hinaus sollten Menschen mit einer AD oder AA (wie alle Menschen) verantwortlich mit UV-Bestrahlung umgehen. Die Experten rieten außerdem, eine Therapie mit JAKi bei einer atopischen Dermatitis nicht mit einer Phototherapie zu kombinieren. Infektionen Da bei älteren Menschen sowie bei Menschen mit Diabetes mellitus generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht geboten. Allgemeine Risikoeinordnung: Mehr Infektionen bei AD Menschen mit AD haben ein grundsätzlich höheres Infektionsrisiko als die Allgemeinbevölkerung. Die gestörte Hautbarriere bei einer AD begünstigt insbesondere Infektionen der Haut. Klinisch bedeutsam sind hier Infektionen mit Staphylococcus aureus, Herpes-simplex- und Variella-zoster-Viren. Schwere Infektionen sind mit fortgeschrittenem Alter, komorbidem Diabetes mellitus und Übergewicht assoziiert [6]. Die Inzidenzrate für schwere Infektionen unter Baricitinib bei AD war vergleichbar mit der unter Placebo (Abb. 4). Unter Baricitinib 4 mg traten in klinischen Studien weniger schwere Hautinfektionen auf als unter Baricitinib 2 mg, was ein Hinweis auf eine verbesserte Barrierefunktion unter der erfolgreichen Therapie sein könnte. Ähnliches wurde für Fälle von Herpes zoster unter der 4-mg-Dosierung beobachtet [19]. Alle Fälle von Herpes zoster waren leicht bis moderat [6]. Abb. 4: Niedrige Inzidenzraten für Infektionen unter Baricitinib (AD-Patientenpopulation) (modifiziert nach [19]) Springer Medizin Verlag GmbH × Auch bei der Therapie der Alopecia areata waren die Inzidenzraten für schwere Infektionen, Herpes zoster und Herpes simplex unter Baricitinib ähnlich gering wie in den Placebogruppen [20]. Infektionen vermeiden: Handlungsempfehlungen für die Dermatologie Auch wenn in klinischen Studien keine Fälle von Tuberkulose unter Baricitinib aufgetreten sind, sollten Patientinnen und Patienten vor Beginn einer Therapie auf Tuberkulose getestet werden, außerdem sollte ein Screening auf eine Virushepatitis entsprechend der klinischen Leitlinienb durchgeführt werden. Vor Beginn der Therapie wird darüber hinaus empfohlen, bei allen Patientinnen und Patienten alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den geltenden Impfempfehlungen auf den aktuellen Stand zu bringen [21]. Dies gilt nach Ansicht der Experten auch für die Impfung gegen Gürtelrose, die bei Personen mit einer Grunderkrankung wie Diabetes, rheumatoider Arthritis oder Asthma ab 50 Jahren, ansonsten bei Personen ab 60 Jahren indiziert ist [22]. b https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/021-011 (letzter Zugriff: 06.02.2023) Diskussion der Experten „An dem Verfahren bzw. den Empfehlungen kann man zwei Dinge zur Diskussion stellen. Erstens: Die aktuellen Warnhinweise resultieren aus Daten zu älteren z. T. Risikopatientinnen und -patienten mit rheumatoider Arthritis und lassen sich daher evtl. nicht 1:1 auf die zumeist jüngeren Patientinnen und Patienten mit atopischer Dermatitis oder Alopecia areata übertragen. Zweitens: Es wurde keine gesonderte Bewertung einzelner Wirkstoffe vorgenommen. So wurde auch die unterschiedliche Selektivität der einzelnen JAK-Inhibitoren nicht betrachtet – auch wenn wir hier noch ganz am Anfang stehen und nicht genau wissen, ob nicht auch die geringere Selektivität bei Tofacitinib im Vergleich zu den selektiveren JAK-1/2- oder -1-Inhibitoren eine Rolle im Hinblick auf das Sicherheitsprofil spielt“, so Werfel. Die indikationsübergreifenden Ableitungen basieren auf der ORAL-Surveillance Studie – einer prospektiven, randomisierten, offenen Nichtunterlegenheitsstudie, die bei einer RA-Hochrisikopopulation (≥50 Jahre mit ≥1 zusätzlichem kardiovaskulärem Risikofaktor) die Inzidenz von VTE, MACE und schweren Infektionen unter Tofacitinib mit der unter TNFi verglich [2]. Die zweite Studie – B023 – war eine retrospektive beobachtende Kohortenstudie, die Registerstudien und Krankenkassendaten zu Baricitinib auswertete. Eingeschlossen waren hier ältere Personen mit RA (>50 Jahre), die entweder mit Baricitinib oder Adalimumab behandelt worden waren, wobei auch hier das Auftreten von MACE, VTE und schweren Infektionen unter Baricitinib bzw. TNFi bei RA-Patientinnen und -Patienten verglichen wurde [3]. Hohen Leidensdruck berücksichtigen Die Experten betonten den hohen Leidensdruck von Menschen mit atopischer Dermatitis bzw. Alopecia areata, die eine systemische Therapie benötigen. „Für die Patientinnen und Patienten mit (mittel-)schwerer atopischer Dermatitis, die in ihrer Lebensqualität erheblich eingeschränkt sein können, ist die Klasse der JAK-Inhibitoren ein großer Gewinn, weil sie ein etwas anderes Spektrum als die Typ-2-gerichteten Antikörper hat. JAKi wirken sehr schnell, sind oral applizierbar, sind wegen der kurzen Halbwertszeit gut zu steuern und man kann mit der Dosierung ein bisschen „spielen“. Außerdem haben sie einen sehr guten und sehr raschen Effekt auf den Juckreiz und allem was damit zusammenhängt – d.h. sie wirken sich positiv auf Schlafstörungen, Lebensqualität, Depressionen und natürlich auch die Haut aus, sodass sie eine echte Bereicherung für die Therapie der AD sind. Beim kreisrunden Haarausfall, der extrem stigmatisierend sein kann, ist Baricitinib das erste Medikament, das weltweit eine Zulassung bekommen hat. Das ist sicherlich ein Durchbruch für diese Patientinnen und Patienten, die wir bisher nur im Off-Label-Bereich behandeln konnten“, so Werfel zusammenfassend. Abschließend resümierte Wohlrab: „Die einzelnen Risiken, aber auch die Vorteile sollte man mit der Patientin/dem Patienten erörtern und die Inhalte dokumentieren. Dies sollte in einer strukturierten Form und mit Blick auf das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis der Therapie erfolgen.“ Faktenbox: Baricitinib bei atopischer Dermatitis und Alopecia areata Baricitinib (Olumiant®) ist bereits seit Februar 2017 in der Europäischen Union zur Behandlung von RA, seit Oktober 2020 für die AD sowie seit Juni 2022 für die AA zugelassen [21]. Seit Markteinführung wurden weltweit bereits über 400.000 Patientinnen und Patienten mit Baricitinib behandelt. Wirksamkeit von Baricitinib auf einen Blick: o signifikante Juckreizverbesserung bei AD bereits ab Tag 2 möglich [23], o anhaltend starke Wirksamkeit bei AD: 59% der mit 4mg Behandelten erreichen auch in Woche 68 ein EASI (Eczema Area and Severity Index)-75-Ansprechen [24, 25], o deutlich reduzierter Bedarf an topischen Kortikosteroiden bei AD [23], o bisher erste und einzige zugelassene Systemtherapie bei AA [21], o frühzeitiges und anhaltendes Nachwachsen der Kopfhaare, Augenbrauen und Wimpern bei AA möglich [21, 26, 27], o keine relevanten Wechselwirkungen aufgrund der geringen Verstoffwechselung über die Leber [21], o Absetzen und Wiederansetzen jederzeit möglich: kurze Halbwertszeit von 12,5–15,8h (z.B. wg. Impfung, Kinderwunsch oder Operation) [21], o weitere Informationen zur Anwendung siehe aktuelle Fachinformation [21]. 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Zusammensetzung: arzneilich wirksamer Bestandteil: Jede Tablette enthält 2 bzw. 4 mg Baricitinib; sonstige Bestandteile: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose Natrium, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Mannitol (Ph.Eur.), Eisen(III)-oxid (E172), Phospholipide aus Sojabohnen (E322), Macrogol, Poly(vinylalkohol), Talkum und Titandioxid (E171). Anwendungsgebiete: Rheumatoide Arthritis: Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, wenn bisherige Behandlung nicht ausreichend gewirkt hat oder nicht vertragen wurde. Wird allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, wie etwa Methotrexat, angewendet. Atopische Dermatitis: Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei erwachsenen Patienten, die für eine systemische Therapie infrage kommen. Alopecia areata: Behandlung von schwerer Alopecia areata bei erwachsenen Patienten. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; (vermutete) Schwangerschaft. Nebenwirkungen: Schwerwiegend: Infektionen wie Gürtelrose (Herpes zoster) und Lungenentzündung, so ist unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn schmerzhafter Hautausschlag mit Bläschenbildung und Fieber, oder Husten, Fieber, Kurzatmigkeit und Müdigkeit auftritt. Sehr häufig: Infektionen von Hals und Nase; hohe Blutfettwerte (Cholesterin), nachgewiesen durch Bluttest. Häufig: Fieberbläschen (Herpes simplex); Infektionen, die eine Magenverstimmung oder Durchfall verursachen (Gastroenteritis); Harnwegsinfektion; erhöhte Zahl von Blutplättchen (Zellen, die an der Blutgerinnung beteiligt sind) nachgewiesen durch Bluttest; Kopfschmerzen; Übelkeit; Bauchschmerzen; hohe Leberwerte nachgewiesen durch Bluttest; Ausschlag; Akne; Anstieg des Enzyms Kreatinkinase, nachgewiesen durch Bluttest; Entzündung (Schwellung) der Haarfollikel, insbesondere im Bereich der Kopfhaut. Gelegentlich: geringe Zahl von weißen Blutzellen (Neutrophile), nachgewiesen durch Bluttest; hohe Blutfettwerte (Triglyzeride), nachgewiesen durch Bluttest; Divertikulitis (schmerzhafte Entzündung der kleinen Ausstülpungen in der Darmschleimhaut), Gewichtszunahme; Schwellung des Gesichts; Nesselsucht; Blutgerinnsel in den Blutgefäßen der Lunge; Blutgerinnsel in den Bein- oder Beckenvenen (tiefe Venenthrombose). Warnhinweise: Für Kinder unzugänglich aufbewahren; weitere Warnhinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Zulassungsinhaber: Eli Lilly Nederland B.V.; Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Niederlande; Ansprechpartner in Deutschland: Lilly Deutschland GmbH, Werner-Reimers-Str. 2-4, D 61352 Bad Homburg. Stand der Information: Juni 2022. Impressum „JAK-Inhibitoren in der Dermatologie – Was bedeutet die EMA-Risikobewertung gemäß Artikel 20? Ein interdisziplinärer Expertenaustausch“ Virtueller Experten-Workshop, 30. Januar 2023 Bericht: Monika Walter, München Beilage in: Deutsche Dermatologie 3/2023 Mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH, Bad Homburg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Andrea Krahnert Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: JAK-Inhibitoren in der Dermatologie - Was bedeutet die EMA-Risikobewertung gemäß Artikel 20?

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