Juvenile Uveitis

Die häufigste identifizierbare Ursache einer Uveitis anterior bei Kindern und Jugendlichen ist die mit der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) assoziierte Uveitis, welche 50–80 % der juvenile Uveitiden mit einer bekannten zugrunde liegenden Ursache ausmacht [6, 24]. In den meisten Fällen präsentiert sich die Erkrankung als chronische nichtgranulomatöse Uveitis anterior. Die JIA-assoziierte Uveitis anterior zeigt in ihrer Epidemiologie große ethnische und geografische Unterschiede. Die Wahrscheinlichkeit, an einer JIA-assoziierten Uveitis anterior zu erkranken, ist bei Kindern mit kaukasischer Herkunft knapp doppelt so hoch wie bei Kindern afrikanischer Herkunft [25]. In Europa zeigt die Inzidenz ein Nord-Süd-Gefälle. So ist die höchste Inzidenz der JIA-assoziierten Uveitis in Europa in Norwegen (23 pro 100.000) und die niedrigste Inzidenz in Frankreich (3 pro 100.000) zu finden [26, 27].

Aufgrund der asymptomatischen Verläufe sind regelmäßige augenfachärztliche Untersuchungen notwendig. Die Empfehlungen der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie zu den Intervallen der Spaltlampenuntersuchungen sind in Tab. 1 dargestellt [37].

Die tubulointerstitielle Nephritis und Uveitis (TINU) wurde erstmals 1975 beschrieben. Das Syndrom ist charakterisiert durch das gleichzeitige Bestehen einer akuten interstitiellen Nephritis und einer akuten bilateralen Uveitis, ohne Vorliegen einer systemischen Erkrankung, die ursächlich für eine Entzündung der Augen und/oder der Nieren sein kann [38]. TINU ist ein seltenes und unterdiagnostiziertes Krankheitsbild mit bis heute knapp 300 beschriebenen Fällen [39, 40]. Es wird berichtet, dass etwa 2 % der Patienten und Patientinnen an spezialisierten Uveitis-Zentren an einer TINU erkrankt sind und die TINU für knapp ein Drittel der Fälle (32 %) von plötzlich auftretenden meist bilateralen anterioren Uveitiden bei Kindern und jungen Erwachsenen bis zum zwanzigsten Lebensjahr verantwortlich ist [41‐43]. In prospektiven Studien verliefen etwa 50 % der Uveitiden im Rahmen eines TINU-Syndroms asymptomatisch [39, 44]. Der Großteil der Patientinnen und Patienten (80 %) hatten eine nichtgranulomatöse bilaterale Uveitis anterior mit plötzlichem Auftreten. Typischerweise verläuft die Uveitis ohne Synechierungen, mit anfänglich nur einem betroffenen Auge wobei es innerhalb einer Woche zur Mitbeteiligung des Partnerauges kommt [42, 45, 46]. Neben den beschriebenen typischen Krankheitsmanifestationen wird in der Literatur ein breites Spektrum weiterer Uveitisformen im Rahmen des TINU-Syndroms beschrieben: granulomatöse Uveitis anterior, Uveitis intermedia, Uveitis posterior und Panuveitis [40, 47‐49].

Die klassische Sarkoidose ist ein sehr seltenes Krankheitsbild bei Kindern und Jugendlichen, kann ab dem fünften Lebensjahr auftreten und sich dann ähnlich der Sarkoidose der erwachsenen Bevölkerung präsentieren [50, 51]. Von den Kindern über 5 Jahren mit Sarkoidose entwickeln 75 % eine Uveitis, welche in 24–58 % eine Uveitis anterior ist [52]. Die anteriore Uveitis bei Sarkoidose präsentiert sich klassischerweise als granulomatöse Entzündung mit charakteristischen „speckigen“ Endothelbeschlägen. Neben der Uveitis anterior kann bei der Sarkoidose auch eine Uveitis intermedia und Uveitis posterior auftreten [53]. In der Abklärung der Sarkoidose gilt es zu beachten, dass ACE(Angiotensin-Converting-Enzym)-Werte bei Kindern generell höher sind [54]. Die jährliche Inzidenz granulomatöser Erkrankungen bei unter 18-jährigen liegt bei 0,06–1,02/100.000 [55, 56]. Bei Erwachsenen liegt die jährliche Inzidenz bei 8/100.000 [57]. Bei Kindern unter dem fünften Lebensjahr präsentieren sich chronisch granulomatöse Entzündungen als Trias aus Uveitis, Arthritis, und Hautläsionen. Dieses autosomal-dominant vererbte, autoinflammatorische Krankheitsbild wird Blau-Syndrom genannt [58]. Sarens et al. untersuchten die okuläre Beteiligung bei 50 Kindern mit Blau-Syndrom. In fast allen Fällen (97 %) sind beide Augen betroffen. Die häufigste Form der Uveitis war mit 51 % eine Panuveitis. Bei Erstuntersuchung hatten 29 % der Kinder eine isolierte Uveitis anterior, die restlichen Kinder hatten ein kombiniertes Auftreten von Uveitis anterior, intermedia und posterior. Eine Inflammation des anterioren Segments fand sich bei 99 % der Kinder, der Glaskörperraum war bei 65 % der Kinder betroffen und die Aderhaut/Netzhaut bei 56 % [59].

Etwa 13 % aller Uveitiden im Kindesalter liegen infektiöse Ursachen zugrunde [60]. Infektionen mit dem Herpes-simplex-Virus 1 und 2 sowie dem Varizella-Zoster-Virus können zu einer akuten unilateralen granulomatösen oder nichtgranulomatösen Uveitis anterior führen. Eine zeitnahe Diagnose und Therapieeinleitung sind unerlässlich, da die Erkrankung unbehandelt zu folgenschweren Komplikationen führen kann. Bei infektiösen Ursachen einer Uveitis richtet sich die Therapie nach dem zugrunde liegenden Erreger und unterscheidet sich demnach von der Therapie bei Uveitiden mit autoimmunologischen Ursachen. Häufig ist eine medikamentöse Rezidivprophylaxe nach einem akuten Krankheitsschub notwendig [8].

Die Pars planitis ist die idiopathische Form der Uveitis intermedia und macht zwischen 79,1 und 97 % der Fälle der Uveitis intermedia in einer pädiatrischen Bevölkerungsgruppe aus [61, 63]. Die Diagnose der Pars planitis kann erst nach Ausschluss von anderen einer Uveitis intermedia zugrunde liegenden Erkrankungen (wie etwa Sarkoidose, multiple Sklerose, Borreliose, Tuberkulose) gestellt werden. Bei etwa jedem zweiten betroffenen Kind zeigt sich neben der Entzündung des Glaskörpers auch eine mild ausgeprägte Uveitis anterior. Die Entwicklung eines visusbeeinträchtigenden zystoiden Makulaödems ist die häufigste Komplikation der Pars planitis und kommt bei 12–50 % der betroffenen Kinder und Jugendlichen vor [53]. Kinder unter sieben Jahre haben ein höheres Risiko für die Entwicklung von schweren Verläufen und visusbeeinträchtigenden Komplikationen der Pars planitis [64].

Die Lyme-Borreliose wird durch eine Infektion mit dem Bakterium Borrelia burgdorferi ausgelöst, welche durch einen Zeckenbiss auf den Menschen übertragen wird. Die Inzidenz der Erkrankung ist aufgrund der erhöhten Zeckenexposition bei Kindern höher als bei Erwachsenen. In den USA sind ein Viertel der Erkrankten unter 14 Jahre [65]. Die Lyme-Borreliose kann sich klinisch vielseitig manifestieren und mehrere Organe betreffen, wobei häufige Symptome Fieber und Gelenksschmerzen sind. Klassischerweise zeigt sich initial eine zentrifugale schießscheibenartige Rötung um den Zeckenbiss, das so genannte Erythema migrans. Das Auge kann durch eine Keratitis, eine Uveitis oder im Rahmen einer neurologischen Beteiligung bei einer Fazialisparese mitbetroffen sein [66, 67]. Die häufigste Form der Uveitis im Rahmen einer Lyme-Borreliose ist die Uveitis intermedia [53, 67]. In Europa ist eine Infektion mit Borrelia burgdorferi für 0,3–0,7 % aller Uveitiden verantwortlich [68, 69].

Etwa 5 % aller Fälle einer multiplen Sklerose (MS) treten bei Kindern und Jugendlichen auf, wobei die höchste Inzidenz bei 13- bis 16-Jährigen berichtet wird. Mädchen sind doppelt bis dreifach so häufig betroffen wie Jungen [70‐72]. In der altersübergreifenden MS-Population kommt es bei etwa 90 % der Betroffenen zu einer Beteiligung des visuellen Systems, wobei die Neuritis nervi optici die häufigste okuläre Manifestation der MS ist [73]. Die Prävalenz einer Uveitis bei Patienten und Patientinnen mit MS liegt bei 0,53–1,34 % und ist 10-fach höher als in der Normalbevölkerung [74]. In den meisten Fällen präsentiert sich die Uveitis bei einer MS mit 45–97 % als Uveitis intermedia, gefolgt von einer Panuveitis mit 33–50 % [75‐80]. In einer retrospektiven Analyse von Kindern und Jugendlichen, welche mit einer MS an einer Augenklinik vorstellig wurden, zeigte sich bei 9,1 % eine Uveitis. In drei Viertel der Fälle handelte es sich um eine Uveitis intermedia [81].

Mycobacterium tuberculosis ist ein weit verbreitetes Pathogen, welches etwa ein Drittel der Weltbevölkerung infiziert hat. Die höchsten Inzidenzraten finden sich in Afrika (280 pro 100.000), Südostasien (183 pro 100.000) und Indien (168 pro 100.000) [83]. In der EU ist die Inzidenz deutlich niedriger. Der aktuelle WHO-Bericht zeigt, dass in 24 von 30 EU-Staaten die Inzidenz unter 10 pro 100.000 liegt. 3,5 % der berichteten Fälle in Europa betreffen Kinder und die niedrigste Melderate liegt in der Altersgruppe der 5‑ bis 14-Jährigen [84]. Bei 90 % der immunkompetenten infizierten Personen entwickelt sich keine klinisch aktive Tuberkulose, sie bleiben also asymptomatisch. Bei 5 % kommt es Jahre nach der Infektion zu Beschwerden, und weitere 5 % bleiben lange asymptomatisch bis ein veränderter Immunstatus zum Ausbruch der Erkrankung führt [85]. Die Wahrscheinlichkeit, eine intraokuläre Tuberkulose zu entwickeln, liegt zwischen 1 % bei pulmonaler Tuberkulose und über 20 % bei Patienten und Patientinnen mit extrapulmonaler Tuberkulose [83, 86, 87]. Am häufigsten zeigt sich eine intraokuläre Tuberkulose als Uveitis posterior, gefolgt von Uveitis anterior, Panuveitis und Uveitis intermedia. Im Fall einer Uveitis posterior zeigen sich multiple choroidale Tuberkel, große Tuberkulome, subretinale Abszesse und die Serpiginious-like-Choroiditis [86].

Erreger der Toxoplasmose ist der Parasit Toxoplasma gondii, welcher über Hunde und Katzen auf den Menschen übertragen wird [88]. Der Kontakt mit dem Erreger kann bei Kindern vor und nach der Geburt stattfinden, wobei berichtet wird, dass etwa die Hälfte der Kinder die Infektion nach der Geburt erwerben. Eine transplazentare Übertragung des Erregers findet bei etwa 40 % der infizierten schwangeren Mütter statt, und die Häufigkeit einer kongenitalen Toxoplasmose liegt bei 1 von 10.000 Geburten [53, 89]. Abhängig vom Zeitpunkt des Kontakts zeigen sich zwei Häufigkeitsgipfel. In einer prospektiven Fallserie präsentierten sich 12 von 15 Kindern mit kongenitaler Infektion innerhalb der ersten vier Lebensjahre und 14 von 16 Kindern mit erworbener Infektion nach dem zehnten Lebensjahr. Nur drei Kinder wurden zwischen dem vierten und zehnten Lebensjahr vorstellig [90]. Typischerweise präsentiert sich die Augenbeteiligung einer Toxoplasmose als fokale nekrotisierende Chorioretinitis mit fokaler Entzündung des Glaskörpers („headlight in the fog“). Zudem kann sich begleitend eine granulomatöse Uveitis anterior zeigen [8]. Das Auftreten von bilateralen Verläufen, multiplen oder posterioren Läsionen ist unabhängig vom Zeitpunkt des Erregerkontakts. Eine schwere bilaterale Visusminderung wird bei 6,4–9,1 % der betroffenen Kinder berichtet [90, 91].

Die Toxokarose ist eine typischerweise im Kindesalter auftretende Infektion mit den Spulwürmern Toxocara canis (Hund) und Toxocara cati (Katze), wobei Ersterer deutlich häufiger auftritt [92]. Die Larven des Spulwurms verlassen den Darm des Wirts und gelangen über den Blutkreislauf zu den Endorganen Lunge, Leber, Gehirn und Auge, wo granulomatöse Entzündungen hervorgerufen werden [93]. Insgesamt macht die okuläre Toxokarose nur etwa 1 % aller Uveitiden aus und tritt am häufigsten zwischen dem 7. und 16. Lebensjahr auf. Typischerweise verläuft die Erkrankung einseitig als Uveitis posterior oder Panuveitis mit 0,75–3 Papillendurchmesser großem, weißlichem chorioretinalem Infiltrat. In selteneren Fällen können sich auch eine Papillitis oder Neuroretinitis zeigen [88, 94, 95].

Die Vogt-Koyanagi-Harada-Krankheit (VKH) ist eine systemische Erkrankung, welche die Haut, das Innenohr, die Meningen und die Augen betreffen kann. Die Erkrankung tritt häufiger bei Frauen als Männern und bei Patienten und Patientinnen mit dunklerer Pigmentierung auf. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr. VKH bei Kindern wird in der Literatur beschrieben, ist jedoch deutlich seltener [96]. Die Erkrankung lässt sich in vier Stadien unterteilen. Im drei- bis fünftägigen Prodromalstadium leiden die Betroffenen unter Schwäche, Kopfschmerzen, Meningismus und Hörstörungen. Im darauffolgenden uveitischen Stadium zeigt sich anfangs in 90 % der Fälle eine bilaterale Uveitis posterior mit einer Verdickung der Aderhaut, Papillenschwellung und multiplen serösen Netzhautabhebungen. Im weiteren Verlauf kommt es zu einer granulomatösen Mitbeteiligung der Vorderkammer [96, 97]. In der Phase der Rekonvaleszenz kommt es am Auge zu einer Depigmentierung der Aderhaut, welche zwei bis drei Monate nach der uveitischen Phase auftritt und dem Fundus ein abendrotähnliches Erscheinungsbild gibt („sunset glow fundus“). Zudem zeigen sich in der mittleren Peripherie fokale Hyperpigmentationen des retinalen Pigmentepithels [96]. In der chronisch rezidivierenden Phase leiden die Betroffenen unter rezidivierenden Schüben einer anterioren Uveitis. In dieser Phase kann es zu Komplikationen wie der Entwicklung einer Katarakt oder eines Glaukoms und der Bildung einer subretinalen Fibrose oder neovaskulären Membranen kommen [98]. In Fallserien wurde das Auftreten von subretinalen Veränderungen bei 15–54 % von Kindern mit VKH berichtet. Ein Glaukom trat bei 16,6–46 % der untersuchten Kinder auf und eine Katarakt bei 17,4–61 % [99‐101].

Morbus Behçet ist eine entzündliche Multisystemerkrankung, welche typischerweise zwischen dem 30 und 40 Lebensjahr auftritt. Im Zuge der Erkrankung kommt es zu Ulzerationen in der Mundschleimhaut und/oder der Genitalschleimhaut und zur Ausbildung einer Uveitis posterior [102]. Bei Kindern korreliert das Auftreten von Augenbeteiligungen bei Morbus Behçet mit dem männlichen Geschlecht und einem Alter von über zehn Jahren [103]. Eine Metaanalyse zeigte keinen signifikanten Unterschied in Häufigkeit von Augenbeteiligungen zwischen Kindern (45 %) und Erwachsenen (36 %). Am häufigsten tritt eine Augenbeteiligung bei Morbus Behçet in der Türkei und im mittleren Osten auf. Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen kommt es bei einer Augenbeteiligung in den meisten Fällen zu einer Uveitis posterior beziehungsweise einer retinalen Vaskulitis [104]. Neben dieser kann es auch zu einer nichtgranulomatösen Entzündung der Vorderkammer kommen, wobei eine bilaterale nekrotisierende obstruktive Vaskulitis typisch für Morbus Behçet ist [103]. Die häufigste Komplikation ist das Auftreten eines Makulaödems. Rezidivierende unbehandelte Krankheitsschübe können zum Endstadium eines okulären Morbus Behçet mit Optikusatrophie und diffuser retinaler Atrophie führen [105].

Bei der akuten retinale Nekrose (ARN) kommt es zu einer nekrotisierenden Retinitis mit Beteiligung der peripheren Retina [106]. Ursächlich für die Erkrankung sind Infektionen mit Varizella-Zoster-Virus (VZV), Herpes-simplex-Virus Typ 1 und 2 (HSV‑1 und HSV-2), Zytomegalievirus (CMV) und Epstein-Barr-Virus (EBV), wobei eine Metaanalyse von Patienten und Patientinnen mit ARN zeigte, dass sich das Erkrankungsalter in Abhängigkeit des zugrunde liegenden Virus unterscheidet. So ist das durchschnittliche Alter bei VZV mit ARN 52,4 Jahre, während es bei HSV‑2 mit ARN 24,3 Jahre ist [107]. In einer Fallserie von unter 21-Jährigen mit HSV-2-ARN lag das Durchschnittsalter bei 11,7 Jahren. Bei 14 der 15 untersuchten Augen kam es unter virostatischer Therapie, nach Diagnosesicherung durch eine PCR von Glaskörper oder Kammerwasser, zu einer Abheilung/Vernarbung der entzündlichen Areale. Netzhautablösungen zeigten sich bei 60 % der untersuchten Augen [108].

Zeigt sich ein unzureichendes Ansprechen auf eine antiinflammatorische Therapie sind Masquerade-Syndrome in der Differenzialdiagnose der juvenilen Uveitis zu bedenken. Die häufigsten Ursachen für ein Masquerade-Syndrom bei pädiatrischen Patienten und Patientinnen sind das Retinoblastom, Leukämie, Medulloepitheliom und das Xanthogranulom. Auch lokale Prozesse wie ein Morbus Coats, eine Retinitis pigmentosa oder auch intraokulare Fremdkörper können zu uveitisähnlichen Symptomen führen [109, 110]. Am häufigsten liegt einem Masquerade-Syndrom eine Leukämie zugrunde. Die Inzidenz der Leukämie in einer pädiatrischen Bevölkerung liegt bei 3,7/100.000 [111]. Eine prospektive Studie von Kindern mit Leukämie zeigte, dass 17 % eine Augenbeteiligung entwickelten, jedoch nur 3,6 % symptomatisch waren. Klinisch zeigten sich intraretinale Blutungen, „cotton-wool spots“, subhyaloidale Blutungen und Glaskörperblutungen, Papillenödem, Abduzensparese und exsudative Netzhautablösungen mit choroidalen Infiltraten [112].

Infliximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der TNF‑α bindet und blockiert. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Infliximab bei Kindern und Jugendlichen konnte in mehreren prospektiven und retrospektiven Studien nachgewiesen werden [127‐129]. Infliximab wird intravenös verabreicht. Nach anfänglich engmaschigeren Intervallen mit Gaben in Woche 0, 2 und 6 folgt die Verabreichung der Erhaltungsdosis von 3–10 mg/kg alle 4–8 Wochen. Ein alternatives Behandlungsschema aus der Kinderrheumatologie besteht aus vier monatlichen Gaben, gefolgt von vier sechs-wöchentlichen, vier 8‑wöchentlichen, vier 10-wöchentlichen und vier 12-wöchentlichen intravenösen Infliximab-Gaben. In therapierefraktären Fällen kann eine Steigerung der Dosis auf 20 mg/kg erwogen werden. Zusätzlich ist die Gabe von Methotrexat empfohlen, um die Bildung von Anti-TNF-Antikörpern zu verhindern [123, 127, 130]. Die Entwicklung von Antikörpern gegen Infliximab sollte regelmäßig kontrolliert werden. Mögliche Nebenwirkungen einer Infliximab-Therapie sind eine erhöhte Infektanfälligkeit, Reaktivierung einer Tuberkulose oder Histoplasmose, Malignität und die Entwicklung von Lupus-ähnlichen Symptomen [123, 126].

Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der TNF‑α bindet und blockiert. Adalimumab ist neben Glukokortikoiden der einzige von der European Medicines Agency (EMA) zugelassene Wirkstoff zur Behandlung nichtinfektiöser Uveitiden [131]. Die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen mit Uveitis konnte in mehreren Studien nachgewiesen werden [132, 133]. Die Häufigkeit einer Bildung von Antikörpern gegen Adalimumab liegt, abhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung, zwischen 5 und 55 % und kann zu einem schlechteren Ansprechen auf den TNF-α-Blocker führen [134‐138]. Ein Antikörper-bedingtes schlechtes Ansprechen auf Adalimumab bedeutet nicht gleichermaßen ein schlechtes Ansprechen auf Infliximab, sodass im notwendigen Fall ein Wechsel auf einen anderen TNF-α-Blocker möglich und sinnvoll ist. Adalimumab wird in einer Dosierung von 24 mg/m² bis zu einer Maximaldosis von 40 mg alle zwei Wochen subkutan verabreicht. Sollte sich ein nicht ausreichendes Ansprechen zeigen, ist eine Intervallverkürzung auf eine wöchentliche Gabe möglich [8]. Eine Metaanalyse bestätigte die Effektivität von Adalimumab und Infliximab bei der Behandlung chronischer Uveitiden im Kindesalter, wobei sich unter Adalimumab-Therapie bessere Ergebnisse zeigten [139]. Aufgrund des Risikos einer Reaktivierung einer (latenten) Tuberkulose oder Hepatitis-B-Infektion müssen vor Therapiebeginn mit Adalimumab diese Krankheitsbilder ausgeschlossen werden. Sollten sich im Screening Hinweise auf eine der beiden Erkrankungen zeigen, muss diese vor Therapieeinleitung entsprechend behandelt werden. Da Adalimumab in seltenen Fällen mit dem Auftreten oder der Exazerbation klinischer Symptome von demyelinisierenden Erkrankungen wie multiple Sklerose, Neuritis nervi optici oder Guillain-Barré-Syndrom in Verbindung steht, gilt besondere Vorsicht bei Verordnung des TNF-α-Blockers beim Vorhandensein dieser Krankheitsbilder. Sollten sich unter Therapie Symptome demyelinisierender Erkrankungen entwickeln, muss diese beendet werden. Im Fall einer Uveitis intermedia muss aufgrund des möglichen Zusammenhangs mit einer multiplen Sklerose vor Adalimumab-Therapiebeginn eine neurologische Vorstellung zum Ausschluss einer demyelinisierenden Erkrankung erfolgen [140].