Gutes Nutzen-Risiko-Profil für Apixaban im Versorgungsalltag

In der CARAVAGGIO-Studie hat sich Apixaban in der Behandlung und Rezidivprophylaxe tumorassoziierter venöser Thromboembolien (VTE) als wirksame und verträgliche orale Alternative zu den subkutan zu verabreichenden niedermolekularen Heparinen (NMH) erwiesen [1]. Aktuelle Daten aus dem US-Versorgungsalltaga ergänzen nun diese Ergebnisse. Sie zeigten für diese besondere Patientengruppe, dass bei der Behandlung mit Apixaban im Vergleich zu NMH weniger VTE-Rezidiveb auftraten, bei einem geringeren Risiko für schwere Blutungenb und vergleichbarem Risiko für schwere gastrointestinale (GI) Blutungen [2]. Ein gutes Nutzen-Risiko-Profil von Apixaban deutete sich auch bei Patient*innen unter aktiver Tumorbehandlung oder mit GI-Tumoren an [3]. Patient*innen mit Krebserkrankungen haben ein höheres Risiko für das Auftreten einer VTE und von VTE-Rezidiven sowie für schwere Blutungen als Menschen ohne Krebserkrankung, auch wenn sie eine leitliniengerechte antikoagulatorische Behandlung erhalten [4]. Dass Apixaban (Eliquis®) in dieser besonderen Risikosituation eine wirksame und verträgliche Option sein kann, zeigte die randomisierte, kontrollierte klinische Studie (RCT=Randomized Controlled Trial) CARAVAGGIO. Diese hatte Apixaban im Vergleich zu Dalteparin zur Behandlung Erwachsener mit tumorassoziierter VTE untersucht [1] (Kasten). Die Teilnehmer*innen solcher Studien werden anhand von Ein- und Ausschlusskriterien ausgewählt. Eine Therapie muss sich darüber hinaus allerdings auch im Praxisalltag beweisen: Analysen von Registerdaten und anderen Datenbanken können daher eine wertvolle Ergänzung zu den klinischen Daten aus RCT liefern. CARAVAGGIO-Studie Studienmerkmale Design: multinationale, prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindeter Endpunktauswertung (PROBE-Design) zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban versus Dalteparin bei 1.170 erwachsenen Krebspatient*inneng mit neu diagnostizierter proximaler tiefer Venenthrombose (TVT) der unteren Extremität und/oder Lungenembolie (LE) [1] Behandlung: Apixaban im VTE-Dosierungsregime (10mg 2 × täglich für 7 Tage, gefolgt von 5mg 2 × täglich; n=576) [6] versus Dalteparin (200I. E./kg Körpergewicht [KG] 1 × täglich für 30 Tage, gefolgt von 150I.E./kg KG 1× täglich; n=579), behandelt wurde über 6 Monate mit anschließender Nachbeobachtungszeit von 30 Tagen [1] Studienergebnisse primärer Wirksamkeitsendpunkt: VTE-Rezidive vergleichbar häuﬁg (Dalteparin 7,9% versus Apixaban 5,6%; HR 0,63; 95%-KI 0,37–1,07; p<0,001 für Nichtunterlegenheit; p=0,09 für Überlegenheit) [1] Haupt-Sicherheitsendpunkt: schwere Blutungenf vergleichbar häuﬁg (Dalteparin 4,0% versus Apixaban 3,8%; HR 0,82; 95%-KI 0,40–1,69; p=0,60) [1] schwere GI-Blutungen: vergleichbar häuﬁg (Dalteparin 1,7% versus Apixaban 1,9%; HR 1,05; 95%-KI 0,44–2,50) [1] ereignisfreies Überleben: (Nichtauftreten von VTE-Rezidiven, schweren Blutungenf oder Tod): Dalteparin 68,6% versus Apixaban 73,3% (HR 1,36; 95%-KI 1,05–1,76) [1] Subgruppenanalysen: Eine gleichzeitige Tumortherapie hatte keinen offensichtlichen Effekt auf die Raten an VTE-Rezidiven oder schweren Blutungen unter Apixaban oder Dalteparin [7]. Unabhängig von der Tumorlokalisation waren die Raten an schweren Blutungen in beiden Behandlungsarmen vergleichbar [8]. Daten von ∼14.000 Patient*innen mit krebsassoziierter VTE Eine solche retrospektive Datenanalysea aus vier Versicherungsdatenbanken liegt jetzt zu tumorassoziierten VTE aus dem US-amerikanischen Versorgungsalltag vor. Die Ergebnisse dieser Analyse ergänzen die guten Ergebnisse der CARAVAGGIO-Studie [1] und ermöglichen darüber hinaus auch eine erste Einordnung zur Therapietreue unter Apixaban [2]. Ausgewertet wurden die Daten von 14.086 Erwachsenen mit aktiver Tumorerkrankungc und mindestens einer Neuverschreibung für eine VTE-Behandlung mit Apixaban (n=3.393), einem NMH (n=6.108) oder Warfarin (n=4.585) innerhalb von 30 Tagen nach der VTE-Diagnose. Die Vergleichbarkeit der verschiedenen Gruppen hinsichtlich der Patienten-Charakteristika wurde mithilfe einer validierten statistischen Methode hergestellt: einer IPTW (Inverse-probability-of-treatment-weighting)-Schätzung [2]. Hinweise auf weniger VTE-Rezidive versus NMH Bei den Patient*innen, denen Apixaban verschrieben wurde, traten im Vergleich zu den Patient*innen, die NMH erhielten, nach 6 Monaten weniger VTE-Rezidiveb (Effektivitätsendpunkt; Hazard Ratio [HR] 0,61; 95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 0,47–0,81; p=0,001) und weniger schwere Blutungenb auf (Verträglichkeitsendpunkt; HR 0,63; 95%-KI 0,47–0,86; p=0,003) (Abb. 1). Zudem wurden in der Apixaban-Gruppe nach 6 Monaten gegenüber der NMH-Gruppe vergleichbare Raten an GI-Blutungen beobachtet (HR 0,97; 95%-KI 0,59–1,58) [2]. Abb. 1 Apixaban versus NMH bei Patient*innen mit VTE und aktiver Tumorerkrankung im US-Versorgungsalltag: a) Effektivitätsendpunkt VTE-Rezidiveb und b) Verträglichkeitsendpunkt schwere Blutungenb; modifiziert nach [2] Springer Medizin Verlag GmbH × Ein gutes Nutzen-Risiko-Profil von Apixaban im Vergleich zu NMH konnte auch bei allen untersuchten Subgruppen von Hochrisikopatient*innen beobachtet werden – u.a. bei denjenigen mit gleichzeitiger Tumorbehandlung/Chemotherapied, Metastasend und GI-Tumoren – sowie unabhängig vom VTE-Risiko und der Art des Index-Ereignissese [3]. Die Analyse aus dem US-Versorgungsalltag untersuchte außerdem die Therapietreue nach einem Zeitraum von 6 Monaten: Während fast zwei Drittel der Patient*innen, die ein NMH erhalten hatten, die Behandlung wechselten oder abbrachen, war es unter Apixaban nur etwas mehr als ein Drittel [2]. CHEST-Leitlinie: Apixaban und NMH gleichwertig Die vor Kurzem aktualisierte CHEST-Leitlinie zur VTE-Behandlung empfiehlt Apixaban sowie NMH als gleichwertige Alternativen für die Behandlung tumorassoziierter VTE – auch bei Patient*innen mit GI-Tumoren [5]. Wie wichtig eine Umsetzung der Empfehlung in der Praxis sein kann, zeigte bereits die klinische Studie CARAVAGGIO: In dieser war die Behandlung mit Apixaban der Gabe von NMH bezüglich der Verhinderung von VTE-Rezidiven nicht unterlegen, bei einer vergleichbaren Rate für schwere Blutungenf, inklusive GI-Blutungen [1]. Das gute Nutzen-Risiko-Profil aus dem US-Versorgungsalltag ergänzt diese klinischen Daten [2]. aLimitationen: Beobachtungsstudien zeigen nur Assoziationen zwischen Variablen, keine Kausalität. Die Definitionen von VTE-Rezidiven basierte auf der stationären Diagnose nach ICD-9/10-CM für VTE mit positiver Risikoabschätzung (26–93%). Patient*innen mit anderen Hospitalisierungsgründen und VTE wurden dadurch nicht ausgeschlossen. Hämoglobinwerte waren nicht verfügbar, daher ist es theoretisch möglich, dass nicht alle schweren Blutungen erfasst wurden. Die ICD-Codes und der Algorithmus zur Identifikation von CRNM (klinisch relevanten, nicht schweren)-Blutungen sind nicht in der Literatur validiert. Eine Fehleinschätzung aufgrund falscher Klassifizierung ist möglich. Das Poolen der Datensätze ermöglicht keinen Ausschluss von Duplikaten. Schätzungen in der Literatur gehen von nur 0,5% Duplikaten aus. Wie bei jeder Versicherungsdatenbank besteht die Möglichkeit von Kodierungsfehlern und fehlenden Daten. Es wurden 52 Patient*innen mit VTE-Rezidiv während der Überbrückungsphase mit NMH vor Warfarin ausgeschlossen. Kommerzielle Datenbanken enthalten keine Informationen zu Todesfällen wie fatalen VTE-Rezidiven. Die Ergebnisse treffen unter Umständen nur auf die erfasste Population (privat krankenversicherte US-Amerikaner) zu. Bestimmte Daten wie z.B. Laborparameter sind bei den Versicherungsdaten nicht verfügbar. In den Datensätzen sind Verschreibungen von Medikamenten während der Hospitalisierung nicht identifizierbar. bVTE-Rezidive und schwere Blutungen wurden identifiziert anhand der ersten angegebenen Diagnose einer VTE oder schweren Blutung im Krankenhaus. Zur Codierung wurde u.a. der ICD-9-CM oder der ICD-10-CM verwendet. Hospitalisierungen mit VTE-Diagnose, die innerhalb von 7 Tagen nach der Index-VTE erfolgten, wurden nicht als VTE-Rezidiv gewertet. Schwere Blutungen beinhalteten GI, intrakranielle und schwere Blutungen an anderen Stellen. cIn der Studie von Cohen et al. [2] ermittelt als mindestens zwei Krankenversicherungsansprüche für eine Tumordiagnose oder einen Krankenversicherungsanspruch für eine Tumordiagnose und mindestens eine Verschreibung für eine Antitumorbehandlung. d6 Monate vor bis 30 Tage nach Index-Datum. eVTE-Diagnose mit ≥1 Verordnung für VTE-Behandlung in der Klinik oder ambulant zwischen dem 1. März 2014 und dem Studienende (Market Scan: 30. Juni 2017; Humana und Optum: 31. Dezember 2017; PharmMetrics: 31. März 2018). fEMA-Definition: schwere Blutungen nach den Kriterien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) oder Blutungen, die einen akuten chirurgischen Eingriff erfordern. gPatient*innen mit aktiver Krebserkrankung (Diagnose innerhalb der letzten 6 Monate oder Behandlung zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses oder innerhalb 6 Monaten vor Randomisierung oder rezidivierende, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Krebserkrankung) oder einer früheren Krebserkrankung (Diagnose innerhalb der letzten 2 Jahre). Ausnahme: Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut, primärer Hirntumor/intrazerebrale Metastasen, akute Leukämie. Literatur Agnelli G et al., N Engl J Med 2020, 382:1599–1607 Cohen A et al., Thromb Haemost 2021, 121:383–395 Cohen AT et al., Curr Med Res Opin 2021, Online ahead of print Prandoni P et al., Blood 2002, 100:3484–3488 Stevens SM et al., Chest 2021, 160:e545–e608 Fachinformation Eliquis®, Stand: April 2021 Verso M et al., Eur J Cancer 2021, 148:371–381 Ageno W et al., Thromb Haemost 2021, 121:616–624 Eliquis 2,5mg Filmtabletten. Eliquis 5mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5mg bzw. 5mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien). Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. UFH, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation oder mit UFH in Dosen um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten oder während einer Katheterablation. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome, Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Epistaxis; Übelkeit, Gastrointestinale Blutung, Blutung im Mundraum, Rektalblutung, Zahnfleischblutung; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase; Hautausschlag; Hämaturie; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Kontusion. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, Pruritus; Gehirnblutung; Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Hämatochezie; abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Alopezie, Muskelblutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung, Traumatische Blutung. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung. Sehr selten: Erythema multiforme. Nicht bekannt: Angioödem, kutane Vaskulitis. Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254 - Blanchardstown Corporate Park 2 – Dublin 15, D15 T867, Irland. v14 Impressum „Tumorassoziierte VTE: Gutes Nutzen-Risiko-Profil für Apixaban im Versorgungsalltag, Literaturarbeit Bericht: Dr. Silke Wedekind, Frankfurt/Main Artikel gedruckt in „best practice onkologie“, Band 17, Heft 4, April 2022 Mit freundlicher Unterstützung der Pfizer Pharma GmbH, Berlin, und Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Katharina Finis Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Tumorassoziierte VTE - Gutes Nutzen-Risiko-Profil für Apixaban im Versorgungsalltag

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