AGO-Leitlinie 2024: Update zu CDK4 & 6 Inhibitoren

Die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) hat am 02. März 2024 ihre aktualisierten Empfehlungen präsentiert.[1,2] Welchen Stellenwert CDK4 & 6 Inhibitoren in der Therapie des Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen (HER2-) Mammakarzinoms haben, erfahren Sie hier im Update. filo | iStock × Empfehlungsgrade der AGO: ++ „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die Patienten von großem Nutzen, kann ohne Einschränkung empfohlen werden und sollte durchgeführt werden.“ + „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat für Patienten einen eingeschränkten Nutzen und kann durchgeführt werden.“ +/- „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat für Patienten keinen Nutzen gezeigt und sollte nur in Einzelfällen durchgeführt werden. Nach aktuellem Wissensstand kann keine generelle Empfehlung gegeben werden.“ - „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention kann für Patienten nachteilig sein und sollte nicht durchgeführt werden.“ -- „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für Patienten klar nachteilig und sollte in jedem Fall vermieden oder unterlassen werden." Abemaciclib: Einziger CDK4 & 6 Inhibitor für die Therapie des eBCs In den aktualisierten Empfehlungen erhält Abemaciclib (Verzenios®, zur Fachinformation) [3,*] in Kombination mit endokriner Therapie (Tamoxifen oder Aromataseinhibitor) als erster und einziger CDK4 & 6 Inhibitor weiterhin den Empfehlungsgrad (+) für Frauen und Männer mit HR+, HER2- frühem* Brustkrebs (eBC) und hohem Rezidivrisiko#. [1] In den Empfehlungen ist die Therapie mit Abemaciclib für 2 Jahre angegeben. Bei gBRCA1/2 Mutationen und erhöhtem Rückfallrisiko wird die Behandlung mit Olaparib entsprechend der OlympiA-Studie für 1 Jahr empfohlen (++). [1,4] Die Grundlage für die Empfehlung bzgl. Abemaciclib stellen die Ergebnisse aus der Zulassungsstudie monarchE dar (Kohorte 1~), für die beim ESMO 2023 die 5-Jahres-Effektivitätsdaten veröffentlicht wurden. [5] Sowohl beim Überleben ohne Auftreten einer invasiven Erkrankung (IDFS) als auch beim fernmetastasenfreien Überleben (DRFS) verstärkte sich der absolute Benefit durch Abemaciclib gegenüber der alleinigen endokrinen Therapie (ET) nach 5 Jahren zusätzlich (beim IDFS von 3,2 % nach 2 Jahren auf 7,9 % nach 5 Jahren und beim DRFS von 2,9 % nach 2 Jahren auf 7,1 % nach 5 Jahren). [6] Zudem zeigten weitere Daten vom ESMO 2023, dass eine Reduktion der Dosis (von 150 auf 100 und 50 mg; jeweils zweimal pro Tag) keine Auswirkungen auf die Effektivität hatte. Die 4-Jahres-IDFS-Raten waren für die 3 relativen Dosisintensitäten vergleichbar: [7] 87,1 % (rel. Dosisintensität ≤ 66 %) vs. 86,4 % (66-93 %) vs. 83,7 % (≥ 93 %) Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie ist somit weiterhin der neue Standard in der Therapie des HR+, HER2- eBCs mit hohem Rezidivrisiko#. [1] Design der monarchE-Studie Die offene, multizentrische Phase-III-Studie monarchE schloss 5.637 Frauen und Männer mit frühem und kurativ behandeltem HR+, HER2- Mammakarzinom mit erhöhtem Rezidivrisiko# ein. [3,8] Das erhöhte Rezidivrisiko wurde in der für die Zulassung relevanten Patientenpopulation der Kohorte 1 (n = 5.120)~ definiert als: ≥ 4 positive axilläre Lymphknoten (ALN) oder 1-3 positive ALN und zusätzlich mindestens eines der folgenden Kriterien:Tumorgröße ≥ 5 cmhistologischer Grad 3 Nach einer 1:1 Randomisierung erhielten die Teilnehmer über 2 Jahre entweder 2x täglich 150 mg AbemaciclibΔ in Kombination mit einer endokrinen Standardtherapie (Tamoxifen oder Aromataseinhibitor) oder eine alleinige adjuvante endokrine Standardtherapie. [3,8] Anschließend wurde die endokrine Monotherapie für insgesamt max. 10 Jahre fortgeführt. In die monarchE Studie wurden auch Teilnehmer eingeschlossen, die bereits bis zu 12 Wochen auf ET eingestellt waren. [3,8] 5-Jahres-Daten der monarchE-Studie Unter der Behandlung mit Abemaciclib konnte in der Kohorte 1 der monarchE [8.9] Studie gegenüber der alleinigen endokrinen Therapie eine klinisch bedeutsame Verlängerung des IDFS erzielt werden (primärer Endpunkt). Die Studie ergab eine relative Reduktion des Risikos für ein IDFS-Ereignis um 33 % (Hazard Ratio [HR] 0,67; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,588-0,764; p < 0,001). Der absolute Benefit gegenüber der alleinigen ET verstärkte sich über die Jahre: Betrug der Unterschied im IDFS nach zwei Jahren 3,2 %, waren es nach fünf Jahren 7,9 % (83,2 vs. 75,3 %). [5] eine relative Reduktion des Fernrezidivrisikos um 33 % erreicht werden (HR 0,665; 95 %-KI 0,577-0,765; p < 0,001). Auch hier verstärkte sich der Effekt mit Zunahme der Beobachtungszeit: Nach zwei Jahren betrug der absolute Vorteil 2,8 %, nach fünf Jahren 7,1 % (85,6 vs. 78,5 %). [5] Neue 5-Jahres-Daten vom ESMO 2023 bestätigen den Therapieeffekt auch über die 2-jährige Behandlung mit Abemaciclib hinaus. Erhalten Sie hier einen detaillierten Einblick in die Ergebnisse. CDK4 & 6 Inhibitoren: Standard in der Erstlinie beim mBC In der postmenopausalen Situation des metastasierten HR+, HER2- Brustkrebs (mBC) bestärken die aktualisierten Leitlinien die Stellung der Kombination aus einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor (nsAI) oder Fulvestrant mit einem CDK4 & 6 Inhibitor. So ist die Kombination von Abemaciclib** mit Fulvestrant mit dem Empfehlungsgrad (++) eingeordnet, während Abemaciclib plus nsAI den Empfehlungsgrad (+) erhielt. Ribociclib wird in beiden Kombinationen mit (++) empfohlen und Palbociclib erhielt in beiden den Empfehlungsgrad (+). [2] Was ist neu? Die AGO-Kommission hat sich bereits im März 2023 auf eine Differenzierung des Empfehlungsgrads der CDK4 & 6 Inhibitoren und ihrer Kombinationspartner geeinigt. Basis für die Einstufung (++) sind signifikant positive Daten zum Gesamtüberleben (OS). Während diese für die Kombination von Abemaciclib mit Fulvestrant bereits vorlagen, wurden im Rahmen des SABCS 2023 die Ergebnisse der finalen OS-Analyse der MONARCH-3-Studie (Abemaciclib plus nsAI) nach 314 Ereignissen vorgestellt: [10] Der sekundäre Endpunkt „medianes OS“ betrug unter Abemaciclib plus AI 66,8 Monate vs. 53,7 Monate unter Placebo plus AI, was einem numerischen Unterschied von 13,1 Monaten entspricht (HR 0,804; 95 %-KI 0,637-1,015; p = 0,0664). Der p-Wert hat die Schwelle der statistischen Signifikanz somit nicht erreicht. Die Studie war jedoch nicht für das OS gepowert. Zudem konnte die Kombinationstherapie den Beginn einer nachfolgenden Chemotherapie im Vergleich zu Placebo + AI um mehr als 1 Jahr verzögern (46,7 vs. 30,6 Monate; HR 0,693; 95 %-KI 0,557-0,863; p = 0,001). Die finalen OS-Daten der MONARCH-3-Studie wurden nun in die AGO-Tabelle „CDK4 & 6 Inhibitors in First-line Studies“ aufgenommen. Zudem wurde eine neue Tabelle aufgenommen: „CDK4 & 6 Inhibitors beyond Progression“ mit den Ergebnissen der Studien MAINTAIN, PACE und PALMIRA. Für einen CDK4 & 6 Inhibitor bei Progress unter CDK4 & 6 Inhibitor gilt wie bisher die Empfehlung (+/-). [2] Für die Therapie des HR+, HER2- mBCs in der prämenopausalen Situation gab es keine Änderungen: Hier wird weiterhin die endokrinbasierte Erstlinientherapie mit einem CDK4 & 6 Inhibitor& sowie Fulvestrant und einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten mit dem höchsten Empfehlungsgrad eingeordnet (++). Auch die Behandlung mit GnRHa, AI und Ribociclib wird weiterhin mit (++) empfohlen, während die Kombination GnRHa, AI und Abemaciclib/Palbociclib mit dem Empfehlungsgrad (+) eingeordnet wird. [2] Klarer Vorteil im OS und PFS Der Einstufung von CDK4 & 6 Inhibitoren als Standard in den AGO-Empfehlungen liegen die Ergebnisse der Zulassungsstudien zugrunde – im Falle von Abemaciclib** waren das die Phase-III-Studien MONARCH 2 und MONARCH 3. [3,11-13] MONARCH 2: Signifikant verlängertes PFS und OS mit Abemaciclib plus Fulvestrant In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie MONARCH 2 wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abemaciclib bei 669 erwachsenen Patientinnen mit HR+, HER2- endokrin resistentem, fortgeschrittenem** Brustkrebs untersucht.3,11 Eingeschlossen waren Patientinnen, die während einer adjuvanten ET oder innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung einen Progress erlitten. die unter endokriner Erstlinientherapie für die fortgeschrittene Situation progredient waren. Die Gabe von Abemaciclib plus Fulvestrant verlängerte das mediane OS (sekundärer Endpunkt) signifikant um 9,4 Monate (46,7 vs. 37,3 Monate in der Fulvestrant/PlaceboGruppe; HR 0,757; 95 %-KI 0,606-0,945; p = 0,0137) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) auf 16,4 Monate, gegenüber 9,3 Monaten in der Fulvestrant/Placebo-Gruppe (HR 0,553; 95 %-KI 0,449-0,681; p < 0,001). [3,11,14] Auch bei Patientinnen mit ungünstigen Prognosefaktoren° zeigte sich bei der Therapie mit Abemaciclib plus Fulvestrant ein Vorteil. [15] MONARCH 3: Signifikante Verlängerung des PFS in allen untersuchten Subgruppen Die randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie MONARCH 3 untersuchte die Therapie mit Abemaciclib plus nsAI bei nicht vorbehandelten, postmenopausalen Frauen (n = 493) mit fortgeschrittenem** HR+, HER2- Brustkrebs. [13] Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verlängerung des PFS auf median 28,2 Monate gegenüber 14,8 Monaten in der Kontrollgruppe (HR 0,54; 95 %-KI 0,418-0,698; p < 0,0001). [12,13] Der PFS-Vorteil war dabei über die untersuchten Subgruppen hinweg konsistent. [12] * Abemaciclib (Verzenios®) ist in Kombination mit einer endokrinen Therapie angezeigt für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit HR+, HER2- nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko#. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Aromatasehemmer-Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinising Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.3 ** Abemaciclib (Verzenios®) ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden. [3] # Hohes Rezidivrisiko deﬁniert als ≥ 4 positive axilläre Lymphknoten oder 1-3 positive axilläre Lymphknoten und mind. eins der folgenden Kriterien: Tumorgröße ≥ 5 cm oder histologischer Grad 3. [3] ~ Die ITT-Population in der monarchE Studie bestand aus Kohorte 1 (n = 5.120) und Kohorte 2 (n = 517). Die Zulassung wurde basierend auf Kohorte 1 erteilt. Einschlusskriterien der Kohorte 2 waren 1-3 paLN und alle der folgenden Kriterien: Tumorgröße < 5 cm, histologischer Grad < 3 und zentral getesteter Ki-67-Index ≥ 20 %. Δ Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg 2 x tgl. Verzenios® und sollte ohne Unterbrechung für 2 Jahre erfolgen (eBC) oder bis zum Wiederauftreten (eBC) bzw. zur Progression (mBC) der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität (eBC und mBC). Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder -reduktion erforderlich machen. Weitere Informationen entnehmen Sie der Fachinformation (aktueller Stand). [3] & Diese Bewertung gilt für die Klasse der CDK4 & 6 Inhibitoren und damit für alle zugelassenen Substanzen dieser Klasse. ° In im Voraus geplanten und post-hoc durchgeführten Subgruppenanalysen zu den Zulassungsstudien MONARCH 2 und 3 wurden folgende Krankheitsmerkmale als prognostisch ungünstige Faktoren identifiziert: Lebermetastasen, PgR-, hohes Tumorgrading oder kurzes therapiefreies Intervall (TFI) von weniger als 36 Monaten (nur MONARCH 3). [15] PP-AL-DE-2480 » Zum Impressum von Lilly Deutschland GmbH Fachinformation Verzenios® Literatur [1] Lux, Wöckel. Adjuvante endokrin-basierte Therapie bei prä-und postmenopausalen Patientinnen. AGO Mamma - State of the Art Meeting: Livestream am 02.03.2024, unter https://www.ago2024.de/ (zuletzt abgerufen am 04.03.2024). [2] Fehm, Hartkopf. Endokrin-basierte und zielgerichtete Therapie des metast. Mammakarzinoms. AGO Mamma - State of the Art Meeting: Livestream am 02.03.2024, unter https://www.ago2024.de/ (zuletzt abgerufen am 04.03.2024). [3] Fachinformation Verzenios®, aktueller Stand. [4] Tutt ANJ et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2021;384(25):2394-2405. [5] Harbeck N et al. Oral Presentation at ESMO Congress, Madrid, Spain, October 20-24th, 2023. [6] Johnston SRD et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. [7] O'Shaughnessy J et al. 274P Impact of dose reductions on efficacy of adjuvant abemaciclib for patients with high-risk early breast cancer (EBC): Analyses from the monarchE study. Ann Oncol. 2023;34:S293. [8] Johnston SRD et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. [9] Toi M et al. Adjuvant Abemaciclib Combined with Endocrine Therapy: Efficacy Results in monarchE Cohort 1. Oncologist. 2023;28(1):e77-e81. [10] Goetz MP et al. MONARCH 3: Final overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as first-line therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer. SABCS, 5-9. Dezember 2023. [11] Sledge GW, Jr et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. [12] Johnston S et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5(1):5. [13] Goetz MP et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. [14] Sledge GW, Jr et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy—MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2020;6(1):116-124. [15] Di Leo A et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4:41.

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