Dapagliflozin: Prognoseverbesserung über gesamtes LVEF-Spektrum

Chronische Herzinsuffizienz-- SGLT2 (Natrium-Glukose-Kotransporter 2)-Hemmer wie Dapagliflozin [1] haben die Therapie der chronischen Herzinsuffizienz (HF) revolutioniert. Es sind die ersten Medikamente bei symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz, die über das gesamte Spektrum der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) prognoseverbessernd wirken. Herzinsuffizienz zählt zu den häufigsten und nach wie vor tödlichsten kardiovaskulären Erkrankungen. In Deutschland sind mindestens 2,5 Millionen Menschen betroffen [2], in Europa wird die Zahl der Betroffenen auf etwa 15 Millionen Menschen geschätzt [3]. Laut aktuellen Daten der multinationalen Beobachtungsstudie CaReMe (CardioRenal and Metabolic disease) in neun europäischen Ländern, darunter auch Deutschland, liegt die HF-Prävalenz bei 2%. 1,05% der Studienteilnehmenden wurden bereits wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert und die 1-Jahres-Mortalität nach Diagnose der Erkrankung lag bei 13,1% [4]. Daten zeigen, dass die geschätzte 5-Jahres-Überlebensrate bei nur etwa 50% liegt [5]. Unterschiedlich hohe Prävalenzen In den letzten drei Jahrzehnten ist dabei der Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer HFpEF (chronischer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion) mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% an der Gesamtprävalenz von 41% auf 56% gestiegen, die Prävalenzen der chronischen HF mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF, LVEF ≤40%) und der chronischen HF mit mäßig reduzierter Ejektionsfraktion (HFmrEF, LVEF 41–49%) hingegen gesunken [6]. Die HFrEF tritt bei Männern häufiger auf als bei Frauen, während bei HFpEF mehr Frauen betroffen sind als Männer [7]. Auch bei HFpEF hohes Mortalitätsrisiko Bis vor kurzem war die Gruppe der Patientinnen und Patienten mit HFpEF mangels evidenzbasierter Therapien mit klinisch relevanter Wirksamkeit unterversorgt [5, 8]. Dringend wurden neue Therapieoptionen benötigt. Denn das Mortalitätsrisiko bei HFpEF ist ähnlich hoch wie bei Patientinnen und Patienten mit reduzierter LVEF [5]. Eine Herausforderung stellt in der Praxis oft die Frühdiagnose einer HFpEF dar, denn die Erkrankung ist ein heterogenes klinisches Syndrom mit unterschiedlicher Ätiologie [9]. Breite Evidenz bei LVEV >40% Die Zulassung von Dapagliflozin (Forxiga®) bei symptomatischer chronischer HF mit einer LVEF >40% im Februar 2023 unterstützt die Versorgung dieser Patientinnen und Patienten [1].a Die Wirksamkeit von Dapagliflozin wurde in der globalen, doppelblinden Phase-III-Studie DELIVER belegt, mit insgesamt 6.263 Teilnehmenden die bisher größte Studie bei HF mit einer LVEF >40% [10].b Nach einer Therapiedauer von im Median 2,3 Jahren wurde eine signifikante relative Risikoreduktion des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem (CV) Tod und HF-bedingten Hospitalisierungen um 18% verglichen mit Placebo erreicht (Hazard Ratio [HR] 0,82; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,73–0,92; p 60%) zeigte sich eine hohe Wirksamkeit (HR 0,78; 95%-KI 0,62–0,98) [10]. Die Risikoreduktion des primären Endpunkts war konsistent in allen klinisch relevanten, präspezifizierten Subgruppen, wie Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2D, HR 0,83; 95%-KI 0,70–0,97) und chronischer Niereninsuffizienz (CKDc, HR 0,81; 95%-KI 0,69–0,94). Die Therapie mit Dapagliflozin war gut verträglich. Schwere unerwünschte Ereignisse, Sterbefälle und unerwünschte Ereignisse, die zur Therapiebeendigung führten, waren in Verum- und Placebogruppe ähnlich häufig [10]. Signifikante Reduktion der CV-Mortalität bei chronischer HF Laut der präspezifizierten, gepoolten Metaanalyse der beiden Phase-III-Studien DELIVER (LVEF >40%) und DAPA-HF (LVEF ≤40%) mit mehr als 11.000 HF-Patientinnen und Patienten hatte die Ejektionsfraktion über das gesamte LVEF-Spektrum keinen nachweisbaren Einfluss auf die erhobenen Wirksamkeitsendpunkte [11]. Dapagliflozin reduziert signifikant die kardiovaskuläre Mortalität bei chronischer HF. Unter Dapagliflozin wurde die CV Mortalität relativ um 14% (HR 0,86; 95%-KI 0,76–0,97; p=0,01; Abb.) und die Hospitalisierungsrate um 29% (Risk Ratio 0,71; 95%-KI 0,65–0,78; p <0,001) im Vergleich zur Placebogruppe reduziert [11]. Die absolute Risikoreduktion betrug bei beiden Endpunkten 1,5%. Diese Analyse war vorab spezifiziert worden, um die Effekte der Behandlung auf Endpunkte zu untersuchen, für die keine der beiden Studien einzeln ausgelegt war [11]. Fazit: Dapagliflozin kann bei allen Formen der chronischen, symptomatischen Herzinsuffizienz (HFrEF, HFmrEF, HFpEF) angewendet werden und reduziert signifikant die kardiovaskuläre Mortalität [11]. Die prognoseverbessernde Therapie kann somit aufgrund des guten Verträglichkeitsprofils rasch bereits vor Vorliegen einer LVEF-Messung initiiert werden. Zusätzlich ist das Arzneimittel zugelassen bei den bei HF häufigen Komorbiditäten CKD und T2D [1] Zusatznutzen in allen Indikationen G-BA-Beschluss-- Der Gemeinsame Bundesausschuss bescheinigt Anhaltspunkte für Zusatznutzen von Dapagliflozin in allen zugelassenen Indikationen. Auch die ESC betont den hohen Stellenwert von SGLT-2-Hemmern. Der G-BA bescheinigte Dapagliflozin im August 2023 einen uneingeschränkten Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen in der HF-Therapie bei Patientinnen und Patienten mit LVEF >40% [12]. Basis der Entscheidung waren die Ergebnisse der Studie DELIVER [10], insbesondere die Verringerung der Hospitalisierungsrate wegen HF und die Verbesserung der Lebensqualität unter Dapagliflozin. Bereits im Mai 2021 hatte der G-BA einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen in der HFrEF-Therapie (LVEF ≤40%) bestätigt [13].d Zudem gibt es für Dapagliflozin auch Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen in der Therapie bei CKD [14] und T2D [15]; bei CKD aufgrund der Reduktion der Gesamtmortalität sogar für einen beträchtlichen Zusatznutzene. Somit sind in allen zugelassenen Indikationen Zusatznutzen bestätigt worden. In Verbindung mit der Einstufung als bundesweite Praxisbesonderheit bei CKD stärkt dies den Einsatz von Dapagliflozin in der Primärmedizin [16]. Die European Society of Cardiology (ESC) hat ihre Empfehlungen im August 2023 über die HFrEF-Therapie hinaus erweitert und unterstreicht den hohen Stellenwert von SGLT2-Hemmern in der umfassenden HF-Therapie, unabhängig von der LVEF. Zusätzlich zur bereits bestehenden 1A-Empfehlung bei HFrEF hat die Fachgesellschaft für unter anderem Dapagliflozin eine 1A-Empfehlung für Patientinnen und Patienten mit HFmrEF (LVEF 41% – 49%) und HFpEF (LVEF ≥50%) ausgesprochen [17]. a Anwendungsgebiete von Dapagliflozin umfassen Typ-2-Diabetes mellitus, chronische Nierenkrankheit und die symptomatische, chronische HF. Die genauen Angaben der Fachinformation sind zu beachten [1]. b Teilnehmende mit HFmrEF (LVEF 41-49%; n = 2.116) und HFpEF (LVEF ≥50%; n = 4.147) [5, 8] c geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 bei Studienbeginn d Zweckmäßige Vergleichstherapie: Eine optimierte Standardtherapie zur Behandlung der symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz e bei Patientinnen und Patienten ohne symptomatische, chronische HF als Komorbidität Literatur Fachinformation Forxiga® (Stand: Februar 2023) Holstiege J et al., Versorgungsatlas-Bericht Nr. 18/09, Berlin 2018 Dickstein K et al., Eur Heart J 2008, 10:933–989 Norhammar A et al., Heart 2023, 109:548–556 McDonagh TA et al., Eur Heart J 2021, 42:3599–3726 Vasan RS et al., JACC, Cardiovasc Imaging 2018, 11:1-11 Tsao CW et al., JACC Heart Fail 2018, 6:678-685 Heidenreich PA et al., J Am Coll Cardiol 2022, 79:e26-3–e421 Knebel F et al., Diabetes, Stoffwechsel und Herz 2023, 32:292–297 Solomon SD et al., N Engl J Med 2022, 387:1089–1098 Jhund PS et al., Nat Med 2022, 28:1956–1964 https://www.g-ba.de/downloads/40-268-9717/ 2023-08-17_AM-RL-XII_Dapagliflozin_D-906_TrG.pdf (letzter Aufruf: 26.10.2023) https://www.g-ba.de/downloads/39-261-4846/ 2021-05-20_AM-RL-XII_Dapagliflozin_D-613_BAnz.pdf (letzter Aufruf: 26.10.2023) https://www.g-ba.de/downloads/39-261-5282/ 2022-02-17_AM-RL-XII_Dapagliflozin_D-713_BAnz.pdf (letzter Aufruf: 26.10.2023) https://www.g-ba.de/downloads/39-261-4088/ 2019-12-19_AM-RL-XII_Dapagliflozin_D-461_BAnz.pdf (letzter Aufruf: 26.10.2023) https://www.gkv-spitzenverband.de/media/ dokumente/krankenversicherung_1/arzneimittel/amnog_praxisbesonderheiten/13016pb20230113.pdf (letzter Aufruf: 26.10.2023) McDonagh TA et al., Eur Heart J 2023, 44:3627–3639 Forxiga® 5 mg Filmtabletten, Forxiga® 10 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Dapagliflozin. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: 1 Filmtablette Forxiga® 5 mg enthält Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) (1 H2O), entsprechend 5 mg Dapagliflozin. 1 Filmtablette Forxiga® 10 mg enthält Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) (1 H2O), entsprechend 10 mg Dapagliflozin. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose, Crospovidon, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O. Anwendungsgebiete: Indiziert bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 10 Jahren und älter zur Behandlung von unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird; zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Typ-2-Diabetes. Zu Studienergebnissen im Hinblick auf Kombinationen von Behandlungen, die Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle, kardiovaskuläre und renale Ereignisse sowie die untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 der Fachinformation. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung: Es wird eine Anfangsdosis von 5 mg empfohlen. Wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden. Herzinsuffizienz: Indiziert bei erwachsenen Patienten zur Behandlung der symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz. Chronische Niereninsuffizienz: Indiziert bei erwachsenen Patienten zur Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin). Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs, Harnwegsinfektionen, Schwindel, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Dysurie, Polyurie, erhöhter Hämatokrit, verminderte renale Kreatinin-Clearance zu Behandlungsbeginn, Dyslipidämie. Gelegentlich: Pilzinfektionen, Volumenmangel, Durst, Verstopfung, Mundtrockenheit, Nykturie, vulvovaginaler Pruritus, Pruritus genitalis, erhöhtes Kreatinin im Blut zu Behandlungsbeginn, erhöhter Harnstoff im Blut, Gewichtsreduktion. Selten: diabetische Ketoazidose (bei Typ-2-Diabetes). Sehr selten: nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän), Angioödem, tubulointerstitielle Nephritis. Weitere Hinweise: siehe Fachinformationen. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, Friesenweg 26, 22763 Hamburg, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: Q1 2023 Impressum Dapagliflozin: Prognoseverbesserung über gesamtes LVEF-Spektrum Literaturarbeit Bericht: Roland Fath, Frankfurt am Main Artikel gedruckt in: Cardio News 12, Dezember 2023 Beauftragt und ﬁnanziert durch AstraZeneca GmbH, Hamburg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Tobias Berenz Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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