Diagnosefindung und Therapieziele

Therapierefraktäre Epilepsien sind für die Betroffenen, Angehörigen und Behandelnden mit erheblichen psychosozialen und krankheitsassoziierten Belastungen verbunden. Der erste Altersgipfel wird im frühen Kindesalter erreicht, wobei die Ätiologie der Anfallsentstehung sehr heterogen sein kann. Dabei werden entwicklungsbedingte und/oder epileptische Enzephalopathien abgegrenzt, die häufig mit therapierefraktären epileptischen Anfällen einhergehen. Als herausfordernde Beispiele sind u.a. das Dravet-Syndrom, das Lennox-Gastaut-Syndrom sowie die Tuberöse Sklerose hervorzuheben. Trotz Seltenheit ist die Evidenz bei diesen Syndromen vergleichsweise gut, was auch den neueren Orphan Drugs, wie der Therapieoption mit Cannabidiol (CBD), geschuldet ist. Im Neugeborenenalter sind epileptische Anfälle mit ein bis fünf Fällen pro 1.000 Lebendgeburten die häufigsten neurologischen Notfälle. Dabei gehen Neugeborenenanfälle entweder mit (elektroklinisch) oder ohne klinische Manifestationen (rein elektrografisch) einher und treten in den ersten 28 Tagen postnatal auf. Im Unterschied zu Anfällen bei älteren Kindern und Erwachsenen handelt es sich mehrheitlich um Anfälle, die im Zusammenhang mit einer akuten Erkrankungssituation oder einem Hirninsult auftreten. Trotz der Vielzahl möglicher Ursachen ist die Gruppe an potenziellen Auslösern vergleichsweise übersichtlich – mit am häufigsten sind hypoxisch-ischämische Enzephalopathien, Infektionen und fokale Hirninfarkte [1]. Grundsätzlich müsse die Suche nach der Ätiologie so früh wie möglich ansetzen, da der spezifischen ätiologischen Zuordnung ein hoher Stellenwert für die Differenzialtherapie und Prognose einer Epilepsie zukomme, forderte Prof. Dr. Anastasia Male-Dressler, Medizinische Universität Wien. Auch treten bis zu 70% der Neugeborenenanfälle subklinisch auf, d.h. sie sind „rein elektrografisch“ und erhöhen das Risiko für eine deutlich unterschätzte Anfallslast. Eine Task-Force der International League Against Epilepsy (ILAE) hat kürzlich eine modifizierte, angepasste Klassifikation entwickelt, die den Besonderheiten der Anfälle bei Neugeborenen Rechnung tragen soll [1]. Angepasste Diagnosekriterien bei frühkindlichen Epilepsien Mit einem neuen Vorschlag befasst sich eine ILAE-Task-Force zudem mit der Klassifikation und Definition von Epilepsiesyndromen, die bei Kindern ab Geburt (reifgeboren oder frühgeboren) bis zum Alter von 2 Jahren auftreten [2]. Ähnlich wie bei älteren Erwachsenen (>65 Jahre) ist die Inzidenz einer Epilepsie bei Kindern 60 pro 100.000) und mit deutlicher Komorbidität sowie Mortalität assoziiert. Im Zuge der technologischen Fortschritte im Bereich der Bildgebung sowie stoffwechselbezogenen und genetischen Testungsverfahren würden Epilepsien inzwischen besser klassifiziert, so Male-Dressler: Während Kinder <3 Jahre bereits in 54% der Fälle sowohl nach Syndrom als auch nach Ätiologie klassifiziert werden könnten, gelinge dies bei Manifestation einer schweren Epilepsie vor dem 18. Lebensmonat bereits in 64% der Fälle nach Syndromen bzw. in 67% auch nach Ätiologie [2]. In der neuen Klassifikation werden Epilepsiesyndrome, die während der Neugeborenenperiode und im frühkindlichen Alter beginnen, in zwei Hauptgruppen unterteilt (Abb. 1): in „selbstlimitierte“ (früher: „benigne“) Epilepsiesyndrome, die am ehesten spontan remittieren können, und in „entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathien“ (DEE, developmental and epileptic encephalopathies), welche sowohl mit der zugrunde liegenden Ätiologie (unabhängig von der epileptiformen Aktivität), als auch mit der epileptischen Enzephalopathie (EE) zusammenhängen [2]. Wie Male-Dressler erläuterte, könne das – vormals auch als Ohtahara-Syndrom bezeichnete – frühe DEE (bei Säuglingen <3 Monate) nach drei Monaten in ein infantiles epileptisches Spasmen-Syndrom übergehen (IESS). Nach der neuen Unterteilung gehören auch das WEST-Syndrom und epileptische Spasmen zu den IESS. Abb. 1: Einteilung der Epilepsie-Syndrome, die im Neugeborenen- und frühkindlichen Alter beginnen (modifiziert nach [2]) Springer Medizin Verlag GmbH × Genetische Ursachen werden häufiger erkannt Neben der Basisdiagnostik mit Anfallsanamnese und routinediagnostischen Untersuchungsverfahren wie Routinelabor, Stoffwechseltests und Schlaf-Elektroenzephalografie (Schlaf-EEG), hat sich mittlerweile bei der weiterführenden Diagnostik auch die genetische Untersuchung auf spezifische Mutationen etabliert: Die ILAE hat einige der wichtigsten genetischen Abweichungen, die eine Epilepsie verursachen können und/oder aufgrund ihrer Bedeutung erkannt werden sollten, in einem diagnostischen Handbuch gelistet und aktualisiert diese laufend online (EpilepsyDiagnosis.org). Zu den häufigsten genetischen Ursachen der EE/DEE werden u.a. Mutationen in Ionenkanälen (SCNA1A-3A, GABRA2, KCNN2, KCNAB1, GRIK1), Transkriptionsfaktoren (z.B. ZEB2 [Mowat-Wilson-Syndrom], STAT4, BCL11A) oder Gene wie STXBP1 gezählt, welche die synaptische Transmission betreffen. Die genetische Testung ist nicht nur diagnostisch bedeutsam, sondern hat inzwischen auch Konsequenzen für die Therapieentscheidung: In einer Studie aus Dänemark an einem tertiären Zentrum konnten 60% der Patientinnen und Patienten (n=32/53), bei denen eine genetische Verdachtsdiagnose mittels Exomsequenzierung verfügbar war, von einer Therapieanpassung im Sinne eines präzisionsmedizinischen Ansatzes profitieren. In 93% dieser Fälle (n=30/32) konnte eine Reduktion der Anfallslast um mindestens 50% erreicht werden und in 12,5% (n=4/32) sogar Anfallsfreiheit [3]. Lennox-Gastaut-Syndrom im klinischen Alltag Aus dem klinischen Alltag berichtete Male-Dressler über den Fall einer mit Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) und spastischer Tetraparese diagnostizierten Patientin: Bei der aktuell 16-Jährigen, die nach diversen Therapieversuchen eine therapierefraktäre Epilepsie entwickelte, konnte die im Alter von 17 Lebensmonaten aufgrund von Auffälligkeiten im MRT (Magnetresonanztomografie)-Befund angenommene Genese des chronischen Anfallsgeschehens erst im Nachhinein revidiert werden. Die Patientin hatte damals u.a. eine periventrikuläre Leukomalazie beidseits, Läsionen der Stammganglien und eine asymmetrische Kleinhirndisruption aufgewiesen, die sich mit einem peripartalen, hypoxisch-ischämischen Geschehen vereinbaren ließ. Eine genetische Reevaluierung im Alter von 16 Jahren ergab allerdings eine Mutation im Kollagen-IV-Gen COL4A1, die zusammen mit Mutationen am COL4A2-Gen für ein breites Spektrum möglicher Erkrankungen im Kindes- und Erwachsenenalter verantwortlich gemacht wird – u.a. für Aneurysmen, porenzephale Zysten, periventrikuläre Leukomalazie, mikroangiopathische Veränderungen sowie Organfehlbildungen insbesondere der Nieren und Augen [4]. Eine zwei Jahre zuvor begonnene Behandlung mit Cannabidiol (CBD) hatte bei dieser Patientin erstmalig zu einer Besserung mit einer Anfallsreduktion um etwa 40% geführt. Epilepsie und Lebensqualität Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert Lebensqualität (Quality of Life, QoL) als ein multidimensionales Konzept, das in komplexer Weise durch u.a. physische, psychologische und soziale Komponenten beeinflusst wird [5]. Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen QoL (health-related QoL) oder DRQoL (disease-related QoL), bei welcher der Begriff der Lebensqualität immer auch im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit beleuchtet wird, fehlt bis heute eine einheitliche Definition. In Bezug auf die Epilepsie sei eine Erweiterung des QoL-Begriffs um die neurobiologischen, kognitiven und psychologischen und sozialen Konsequenzen im Sinne der ILAE/IBE (International Bureau for Epilepsy)-Definition der Epilepsieerkrankung nach Fisher et al. sinnvoll [6]. Nach Ansicht von Prof. Dr. Bernd A. Neubauer, Universitätsklinikum Giessen/Marburg, lässt sich damit auch das breite Spektrum an psychosozialen Komorbiditäten besser reflektieren, das eine Epilepsie über das reine Anfallsgeschehen hinaus charakterisiert. Weiterhin gehören mögliche Nebenwirkungen der Medikation berücksichtigt, die sich auf die Kognition, das Gedächtnis, die Aufmerksamkeit, das Verhalten und bestehende psychiatrische Komorbiditäten – auch exazerbierend – auswirken können [7]. Faktoren, die unabhängig von der epileptischen Grunderkrankung die Lebensqualität von Kindern und Jugendlichen beeinflussen, sind Neubauer zufolge epilepsieassoziierte psychiatrische Komorbiditäten und Entwicklungsstörungen wie eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), spezifische Lernstörungen, Angst- und Schlafstörungen, depressive Erkrankungen, Migräne, Verhaltensstörungen und Autismus [8]. Epilepsieassoziierte Komorbiditäten bei Kindern und Jugendlichen verhalten sich dabei bidirektional, d.h. bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsien lassen sich im Verlauf z.B. häufiger Verhaltens- und psychiatrische Störungen beobachten als bei gesunden Vergleichspersonen und umgekehrt treten bei bestehenden psychischen oder entwicklungsbezogenen Erkrankungen häufiger Epilepsien auf. Enge Assoziationen bestehen bei Epilepsiekranken zwischen psychiatrischer Komorbidität und eingeschränkter QoL, während gleichzeitig die Rate komorbider psychiatrischer Störungen bei Patientinnen und Patienten mit Epilepsien deutlich höher ausfällt als in der Normalpopulation. Insbesondere Depressionen und Angststörungen werden bei 20%–60% der Jugendlichen mit Epilepsien beobachtet, d.h. drei- bis sechsmal häufiger als in altersgematchten Kontrollpopulationen, betonte Neubauer. Wichtig: Eine Depression dürfe nicht leichtfertig mit „Traurigkeit“ verwechselt werden, könne aber auch durch gereiztes oder aggressives Verhalten maskiert werden. Die komorbide Depression wirkt sich nicht nur auf Schulleistungen und psychosozial ungünstig aus, sondern kann auch zu einer schlechteren Prognose der epileptischen Grunderkrankung führen (z.B. mit höherer Anfallsfrequenz und Schwere der Erkrankung). Heranwachsende mit Epilepsie sollten daher regelmäßig auf Symptome einer Depression und Angststörung hin evaluiert werden und eine adäquate pharmakologische und/oder psychotherapeutische Behandlung erhalten [9]. Eine weitere bidirektional mit Epilepsie assoziierte Komorbidität betrifft die neurologische Diagnose einer Migräne: Insbesondere für die Migräne mit Aura sei ein bis zu achtfach erhöhtes Epilepsierisiko beschrieben, so Neubauer. Eine ungünstigere anfallsbezogene Prognose bei Jugendlichen mit Migräne und Aura wird angenommen. Valproat und Topiramat sind auch als Migräne-Prophylaxe wirksam; zugelassene, in der Routine eingesetzte Migräne-Therapeutika würden eine Epilepsie nicht verschlechtern, betonte Neubauer. Epilepsien (mit oder ohne nächtliche Anfälle) und anfallssuppressive Medikamente können auch die Schlafarchitektur von Kindern mit Epilepsien nachweislich stören und z.B. zu Schlafangst, fragmentiertem Schlaf/geringer Schlaftiefe oder vermehrter Tagesmüdigkeit führen [10]. Epilepsie und Schulerfolg Kinder und Jugendliche mit Epilepsien sind häufiger schulisch benachteiligt: Älteren Langzeitbeobachtungsdaten zufolge besuchten epilepsiekranke Kinder dreimal so häufig (etwa 30%) Förderschulen mit dem Schwerpunkt Lernen gegenüber Kindern ohne Epilepsie-Diagnose (10%) [11]. Als mögliche Ursachen wurden Teilleistungs- und Aufmerksamkeitsstörungen, spezifische Lernstörungen, Verhaltensprobleme, psychische Komorbiditäten, Nebenwirkungen der anfallssuppressiven Medikamente, aber auch mögliche Vorurteile gegenüber epilepsiekranken Kindern und Jugendlichen diskutiert. Eine wichtige Komorbidität, die insbesondere auch die schulische, soziale und kognitive Entwicklung der Kinder und Jugendlichen erheblich zu ihrem Nachteil beeinflusst und 10%–30% der Patientinnen und Patienten mit Epilepsie betrifft, ist ADHS. Eine populationsbasierte Studie aus Schweden kam zu dem Schluss, dass Kinder und Jugendliche mit epileptischer Grunderkrankung und zusätzlicher ADHS-Diagnose daher nicht grundsätzlich von einer pharmakologischen ADHS-Behandlung ausgeschlossen werden sollten: In der Studie wiesen Jugendliche <19 Jahre während der Perioden, in denen sie zusätzlich auch aufgrund von ADHS behandelt wurden, seltener Anfälle auf als unter einer anfallssuppressiven Medikation allein [12]. Epilepsie-Diagnostik bei Erwachsenen mit Intelligenzminderung Bei Menschen mit Intelligenzminderung besteht eine hohe Prävalenz von epileptischen Anfällen, die etwa 20-mal so hoch ist wie bei nicht intelligenzgeminderten Menschen [13]. Während die Epilepsieprävalenz für Deutschland mit etwa 0,5%–0,9% angegeben wird, liegt die Prävalenz für eine Intelligenzminderung etwa bei 1,9%. Rein rechnerisch kann die Anzahl der Epilepsiebetroffenen mit Intelligenzminderung auf 150.000–270.000 Personen geschätzt werden, entsprechend einem Anteil von etwa 37,5% aller Epilepsiepatientinnen und -patienten in Deutschland, erklärte Dr. Sabine Lindquist, MZEB Magdeburg. Der gegenüber Kindern mit Epilepsien und Entwicklungsstörungen (ca. ein Drittel) im Erwachsenenalter höhere Anteil könnte Lindquist zufolge auf zusätzliche, im Verlauf erworbene Epilepsieursachen hindeuten. Nicht selten sind Epilepsien bei Menschen mit Intelligenzminderung schwieriger zu behandeln als bei anderen Epilepsiepatientinnen und -patienten bzw. therapierefraktär [14]. An Medizinischen Zentren für Erwachsene mit mehrfacher und geistiger Behinderung (MZEB) gehörten komplexe Epilepsien bei Menschen mit geistiger/mehrfacher Behinderung zu den häufigsten und wichtigsten Komorbiditäten, gab Lindquist zu bedenken. Im Rahmen der Diagnostik stehe das verbesserte Verständnis der Ursachen einer Entwicklungsstörung, die genauere Zuordnung des Epilepsiesyndroms/seiner Ätiologie und die klinische Dynamik im Vordergrund (Kasten). Leitfragen und Prinzipien der Diagnostik von Erwachsenen mit einer Entwicklungsstörung am MZEB MZEB (Medizinische Zentren für Erwachsene mit mehrfacher und geistiger Behinderung) zeichnen sich durch eine hohe Interdisziplinarität von Diagnostik und Therapie aus und sollen einen ganzheitlichen Ansatz bei der (Be)handlungsplanung ermöglichen. Leitfragen: Verstehen wir die Ursache der Entwicklungsstörung? Liegt eine Epilepsie vor? Können wir das Epilepsiesyndrom zuordnen? Kennen wir die Ätiologie der Epilepsie? Gibt es eine klinische Dynamik? Anamnese: unter Einbeziehung mehrerer Fremdanamnesen, möglichst vollständige Organisation auch älterer Befunde, inklusive Geburtsanamnese/APGAR; ggf. Anfallsdokumentationen (Handy/Videokamera), Medikation Klinische Untersuchung (unter Berücksichtigung von Bildgebung, Labor, Liquordiagnostik, Humangenetik): Verhaltensphänotyp? Verlaufsprogredienz? weitere neurologische Hinweise? Dysmorphien oder neurokutane Manifestationen? weitere Organmanifestationen? Genetische Untersuchung: bei wem? Das Ursachenspektrum für Epilepsien im Erwachsenenalter, die mit Entwicklungsstörungen einhergehen, reicht von genetisch bedingten über strukturelle, metabolische, infektiöse oder immunologische Faktoren bis hin zu degenerativen Veränderungen [15]. Zu den am häufigsten mit Entwicklungsstörungen assoziierten Epilepsieursachen zählen neben genetischen insbesondere strukturelle und metabolische Faktoren. Als von Entwicklungsstörungen unabhängige Ursachen sind u.a. pharmakologische Interaktionen, Elektrolytstörungen, Infekte, Malnutrition, Raumforderungen und immunologische sowie degenerative Ursachen zu berücksichtigen. Auch wenn bei vielen Epilepsieformen ein komplex-genetisches Vererbungsmuster vorherrscht, lassen sich entwicklungsbedingte und/oder epileptische Enzephalopathien (EE) vergleichsweise häufig mit monogenen Ursachen assoziieren. Für eine genetische (Re)evaluierung bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Intelligenzminderung (IM) können nach Lindquist folgende Beweggründe in Frage kommen: Vorliegen einer mindestens mittelgradigen IM und Epilepsie unklarer Genese, Verdacht auf syndromale Ursache der IM und Epilepsie, therapierefraktäre Epilepsie unklarer Genese, Wunsch des Betroffenen/der Angehörigen. Bei gleichzeitig bestehenden Entwicklungsstörungen und instabiler bzw. schwer behandelbarer Epilepsie empfiehlt es sich Lindquist zufolge, einerseits Ursachen zu bedenken, die in der Entwicklungsstörung begründet liegen (z.B. strukturelle Ursachen). Andererseits sollte aber auch die Detektion seltener genetischer Ursachen angestrebt werden (z.B. Dravet-Syndrom [DS]), da sich inzwischen neue Behandlungskonsequenzen ergeben haben. Eine seltene, genetisch bedingte EE mit frühem Beginn (DEE) liegt beim DS vor. Wie der Terminus besagt, ist die Epilepsie bei einer DEE nicht nur im Sinne einer EE auf die Entwicklungsstörung zurückzuführen: Die genetische Prädisposition kann bereits zur Entwicklungsstörung beitragen, bevor die Epilepsie manifest geworden ist. Dabei lässt sich in bis zu 80% der Fälle eine pathogene Variante des SCN1A-Gens nachweisen, das für die Kodierung eines Natriumkanals im Gehirn zuständig ist [16]. Weitere Mutationen können Lindquist zufolge z.B. auch PCDH19, GABRA1, STXBP1, CHD2, SCN1B, SCN2A, KCNA2, HCN1, GABRG2 betreffen. Primär wird das DS, das sich in den meisten Fällen mit febril induzierten Anfällen manifestiert, allerdings klinisch diagnostiziert (Kasuistik). 41-jährige Patientin mit schwerer Intelligenzminderung (IM) Anamnese normale Geburt und frühkindliche Entwicklung Manifestation der Epilepsie im Alter von 5 Monaten (fieberhafter Infekt, Status epilepticus über drei Tage, prolongierte Hypoglykämie, gefolgt von Entwicklung einer leichtgradigen spastischen Hemiparese links und deutlichem Entwicklungsrückstand) cMRT: initial Asymmetrie der Hirnhälften zuungunsten der linken Seite mit Ventrikelaufweitung links und Hypoplasie des Temporallappens links; Stoffwechseldiagnostik: negativ aktuell: mesiotemporale Sklerose links, zusätzlich postkontusionelle Defekte im Kortexniveau, subkortikal fronto-basal beidseits und links frontal-rostral (Ø 0,5–2 cm) Anfallsmuster: vier Anfallstypen (bilateral tonisch mit Stürzen, bilateral tonisch-klonisch, Anfälle mit Bewusstseinsänderung und z.T. repetitiven Bewegungen, myoklonisch); Anfälle nahezu täglich (z.T. in Serie mit ca. 40 Anfällen/Monat) anfallssuppressive Medikation aktuell: Lamotrigin/Clobazam/Lacosamid Pharmakoresistenz: Levetiracetam, Brivaracetam, Topiramat, Zonisamid, Pregabalin Lücken: Valproat, Carbamazepin/Oxcarbazepin, Ethosuximid, Phenytoin, Phenobarbital, Stiripentol, Cenobamat, Cannabidiol, Fenfluramin humangenetischer Befund: heterozygote Variante im RORB-Gen [19, 20]; Variante unklarer Signifikanz Das Anfallsbild kann multiple Anfallstypen umfassen, einschließlich tonisch-klonischer/klonischer Anfälle über Myoklonien bis hin zu Absencen oder fokalen Anfällen. Die Betroffenen weisen bis zur Erstmanifestation (typischerweise innerhalb des ersten Lebensjahres) eine unauffällige frühkindliche Entwicklung auf und zeigen erst nachfolgend einen Entwicklungsrückstand: Die Mehrheit entwickelt schwere kognitive und motorische Beeinträchtigungen bei therapieschwierigen epileptischen Anfällen. Betroffene haben eine erhöhte Mortalitätsrate im frühkindlichen Alter, wobei der SUDEP (plötzlicher unerwarteter Tod bei Epilepsie) oder Status epilepticus zu den häufigsten Todesursachen beim DS zählen [17]. Auch das LGS repräsentiert eine entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathie (DEE). Etwa zwei Drittel der LGS-Fälle lassen sich Lindquist zufolge nicht auf syndromspezifische genetische oder strukturelle Ursachen zurückführen. Als klassische Diagnosekriterien des LGS gelten ein Krankheitsbeginn vor dem Alter von 8 Jahren, multiple Anfallstypen (tonische Anfälle mit Stürzen), Slow-Spike-Wave-Variant-Muster im EEG, eine mentale Retardierung/Regression und Therapierefraktärität [18]. Erreichbare Therapieziele setzen Während die Therapiebegleitung im Kindes- und Jugendalter hauptsächlich durch die Angehörigen wahrgenommen wird – in der Regel durch die Eltern – änderten sich mit dem Übergang in die Erwachsenenmedizin auch die Ansprechpartner, gab Dr. Frank Kerling, MZEB Rummelsberg, zu bedenken: Zu den wichtigsten Ansprechpartnern gehöre fortan das Personal bzw. Team in den wechselnden Einrichtungen. Diese seien für eine fremdanamnestische Einschätzung zur Beurteilung des Therapieerfolgs sowie der unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen unentbehrlich. Menschen mit geistiger Behinderung machen zudem ab einem Alter von ≥50 Jahren anteilig 60% im Bereich des stationären Wohnens aus – gegenüber nur 34% bei den Jüngeren (<50 Jahre). Zudem kommen mit steigendem Lebensalter auch weitere Komorbiditäten hinzu, darunter auch internistische Begleiterkrankungen, die häufig in Polytherapie resultieren und die Reduktion der Begleitmedikation erschweren. Was das Erwartungsmanagement in der anfallssuppressiven Polytherapie betrifft, zeigt der Blick auf die verfügbare Datenlage, dass 63,7% der allgemeinen Epilepsiepatientinnen und -patienten mit einer Anfallsfreiheit von ≥12 Monaten rechnen können [21]. Deutlich geringer ist der Anteil der Anfallsfreien allerdings bei therapieschwierigen Epilepsien wie dem DS (4,4% in den letzten 3 Monaten), dem LGS (4,6% für >3 Jahre) oder der Tuberösen Sklerose (33,5% für >1 Jahr) [22–24]. Bei therapieschwierigen Epilepsien kann es somit angezeigt sein, die Therapieziele in den erreichbaren Bereich anzupassen: Gerade bei besonders belastenden Anfallstypen wie Sturzanfällen (z.B. weniger Verletzungsgefahr bei Reduktion), bei einer hohen Anfallsfrequenz (z.B. mehr anfallsfreie Tage) oder umfangreicher Begleitmedikation (z.B. weniger Nebenwirkungen bei Reduktion) können angepasste Zielkriterien auch zu einem Anstieg der Lebensqualität führen [25, 26]. CBD bei epileptischen Anfällen 2019 wurde zur Behandlung von EE erstmals ein CBD-haltiges Fertigarzneimittel (Epidyolex®) verfügbar, das als Zusatztherapie von Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem LGS oder dem DS in Verbindung mit Clobazam bei Patienten ab 2 Jahren angewendet wird. Das CBD-Präparat ist zudem als Zusatztherapie von Anfällen im Zusammenhang mit Tuberöser Sklerose (TSC) zugelassen, ebenfalls bei Patientinnen und Patienten ab 2 Jahren [27]. Die Zulassung von CBD bei LGS und DS als „orphan drug“ basierte auf den positiven Ergebnissen von vier placebokontrollierten multizentrischen randomisierten Studien [28, 29]. Die signifikante Reduktion von Anfällen wurde für CBD sowohl beim DS, als auch beim LGS gezeigt. Dabei reduzierten sich beim LGS Sturzanfälle pro 28 Tage prozentual mit CBD 20 mg/kg/Tag um 41,9% versus 17,2% mit Placebo gegenüber dem Ausgangswert (p=0,005) (Abb. 2) [28]. Die signifikante Reduktion belastender Sturzanfälle mit CBD bedeute für die Betroffenen auch eine Verbesserung der Lebensqualität, betonte Kerling. Abb. 2: Effekt von Cannabidiol auf Sturzanfälle beim LGS (modifiziert nach [28]) Springer Medizin Verlag GmbH × Bei insgesamt guter Verträglichkeit sind mögliche Interaktionsrisiken zu beachten: So können insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von Valproat häufiger (wenn auch klinisch asymptomatische) erhöhte Transaminase-Werte auftreten, bei gemeinsamer Anwendung von Clobazam erhöhte Konzentrationen von N-Desmethylclobazam: Der aktive Clobazam-Metabolit wird mit einer erhöhten Neigung zu Somnolenz und Sedierung in Verbindung gebracht, sodass sich ggf. eine Reduktion der Clobazam-Dosis empfehle, so Kerling. Die Aufdosierung von CBD erfolgt entsprechend der Fachinformation [27]; eine langsamere Aufdosierung könne sich erfahrungsgemäß aber gerade im ambulanten Bereich nach individueller Nutzen-Risiko-Bewertung als hilfreich erweisen. Bei dosisabhängig auftretenden Durchfällen, die auch dem in der CBD-Formulierung enthaltenen Sesamöl zuzuschreiben seien, empfehle sich eine Dosisanpassung sowie die Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten: Hochkalorische Mahlzeiten (z.B. reichhaltiges Frühstück) verbesserten nicht nur die Bioverfügbarkeit von CBD, sondern auch die Verträglichkeit [30]. Lebensqualität bei Erwachsenen Nach Ausführungen von Dr. Frank Bösebeck, Agaplesion Diakonieklinikum Rotenburg, ist die Lebensqualität von Erwachsenen mit Behinderungen und Epilepsie von einer ganzen Reihe an Einflussvariablen und Determinanten abhängig. Aus seiner Sicht gehören die medizinische Versorgung, Komorbiditäten und Medikation, aber auch die Krankheitsätiologie, das Alter und Geschlecht sowie psychosoziale Faktoren und Prozesse rund um die Kommunikation und Ich-Findung der Betroffenen berücksichtigt. Während sich die Auswirkungen der durchschnittlichen monatlichen Anfallsfrequenz auf die Lebensqualität eher in Grenzen hielten (sofern sich keine vollständige Anfallsfreiheit erreichen lässt), zeigte sich das Ausmaß von therapieassoziierten Nebenwirkungen sehr klar mit der Lebensqualität korreliert [31]. Im Hinblick auf Epilepsie-bezogene Determinanten der Lebensqualität im klinischen Alltag empfahl Bösebeck zu hinterfragen, ob wirklich alle anfallsartigen Episoden durch die Epilepsie verursacht und therapiepflichtig seien und die angegebene Anfallsfrequenz zu validieren. Auch sollten anfallsprovozierende Faktoren evaluiert werden und die geäußerte bzw. vereinbarte Erwartungshaltung an die Therapie möglichst realistisch und so konkret wie möglich formuliert werden. Epidyolex 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen Wirkstoff: Cannabidiol. Zusammensetzung: Arz. wirks. Bestandteil: Jeder ml der Lsg. zum Einnehmen enthält 100 mg Cannabidiol; Sonst. Bestandteile: Raffiniertes Sesamöl, Ethanol, Sucralose (E955), Erdbeer-Aroma (enth. Benzylalkohol). Anwendungsgebiete: Epidyolex wird als Zusatztherapie v. Krampfanfällen i. Zusammenhang m. dem Lennox Gastaut Syndrom (LGS) o. dem Dravet Syndrom (DS) in Verbind. m. Clobazam b. Pat. ab 2 Jahren angewendet. Epidyolex wird als Zusatztherapie v. Krampfanfällen i. Zusammenhang m. Tuberöser Sklerose (TSC) b. Pat. ab 2 Jahren angewendet. Dosierung: Anfangsdosis: 2x tgl. 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) über eine Woche. Erhaltungsdosis: 2x tgl. 5 mg/kg (10 mg/kg/Tag). Dosissteigerung: kann wöchentl. um 2x tgl. 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) erhöht werden. Höchstdosis: LGS u. DS: 2x tgl. 10 mg/kg (20 mg/kg/Tag); TSC: 2x tgl. 12,5 mg/kg (25 mg/kg/Tag). Einhaltung des vollst. Überwachungsplans! Absetzen: Dosis schrittweise verringern. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: in Abhängigkeit d. Einschränkung Dosisanpassung erforderlich: Child-Pugh B: Anfangsdosis: 2x tgl. 1,25 mg/kg (2,5 mg/kg/Tag), Erhaltungsdosis: 2x tgl. 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag), Höchstdosis: LGS u. DS: 2x tgl. 5 mg/kg (10 mg/kg/Tag); TSC: 2x tgl. 6,25 mg/kg (12,5 mg/kg/Tag). Child-Pugh C: Anfangsdosis: 2x tgl. 0,5 mg/kg (1 mg/kg/Tag), Erhaltungsdosis: 2x tgl. 1 mg/kg (2 mg/kg/Tag), Höchstdosis: LGS u. DS: 2x tgl. 2 mg/kg (4 mg/kg/Tag); TSC: 2x tgl. 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag). Einnahme: konsequent mit Nahrung (ähnl. Zusammensetzung) o. ohne Nahrung. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. ggn. Wirkstoff o. sonst. Bestandteile. Pat. m. erhöhten Transaminasewerten (Dreifaches d. oberen Normgrenze (ULN)) u. Bilirubinwerten (Zweifaches der ULN). Nebenwirkungen: Sehr häufig: Verminderter Appetit, Somnolenz (Somnolenz, Sedierung), Diarrhö, Erbrechen, Fieber, Müdigkeit. Häufig: Pneumonie (Pneumonie, Pneumonie RSV, Mykoplasmen-Pneumonie, Adenovirus-Pneumonie, virale Pneumonie, Aspirationspneumonie), Harnwegsinfektion, Reizbarkeit, Aggression, Lethargie, Krampfanfälle, Husten, Übelkeit, AST erhöht, ALT erhöht, GGT erhöht, Hautausschlag, vermindertes Gewicht. Ohne Häufigkeit: Verringerung d. Hämoglobin (Anämie) u. Hämatokrit, Erhöhung d. Serumkreatinins. Warnhinweise: Enthält raffiniertes Sesamöl, Ethanol, Erdbeer-Aroma (enth. Benzylalkohol). Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen. Hepatozelluläre Schädigung. Hochrisikogruppe Pat. m. Lebererkrankungen. Pharmazeutischer Unternehmer: Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd., 5th Floor, Waterloo Exchange, Waterloo Road, Dublin 4, D04 E5W7, Irland. Stand: Mai 2023. Jobcode: DE-EPX-2300092. Weitere Informationen siehe Fachinformation und Packungsbeilage. Verschreibungspflichtig. 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Ziele bei Therapie refraktärer Epilepsie in der Neuropädiatrie und in der Behindertenmedizin” Symposien anlässlich der Dreiländertagung 2023, Berlin, 16./17. März 2023 Bericht: Dr. Yuri Sankawa, Stuttgart Beilage in „Clinical Epileptology“ Band 36, Heft 3, August 2023 Mit freundlicher Unterstützung der Jazz Pharmaceuticals Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Sabine Lohrengel Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Refraktäre Epilepsie - Diagnosefindung und Therapieziele

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