Hereditäres Angioödem durch C1-Inhibitor-Mangel, eine nationale Versorgungsleitlinie

Die Leitlinie beruht auf dem informellen Konsens von Experten, die sich in Österreich seit vielen Jahren mit dem Krankheitsbild hereditäres Angioödem (HAE) aufgrund eines genetischen C1-Inhibitor(C1-INH)-Mangels (HAE-C1-INH) befassen, und einer nichtsystematischen Literaturrecherche. Diese Leitlinie stellt eine Aktualisierung der deutschen AWMF-Leitlinie aus dem Jahr 2019 [1] und der internationalen WAO/EAACI-Leitlinie aus dem Jahr 2021 [2] dar. Hauptzweck ist die Adaptierung der in diesen Leitlinien ausgesprochenen Empfehlungen auf die spezifische Situation von Patient:innen und deren Betreuer:innen in Österreich. Dies ist wichtig, weil sich für österreichische Patient:innen in der Diagnostik und noch viel mehr in der Therapie die Möglichkeiten deutlich von den internationalen Empfehlungen unterscheiden – und dies zugunsten der österreichischen Patient:innen. In einer rezenten Studie konnte nämlich gezeigt werden, dass Zulassung und Verfügbarkeit der neuen Therapeutika in den verschiedenen Ländern und Regionen der Erde sehr unterschiedlich sind und dies weitgehend mit dem Bruttosozialprodukt korreliert [3]. Internationale Leitlinien wie die der WAO/EAACI [2] müssen aber berücksichtigen, dass Betroffenen in vielen Ländern die modernen Präparate nicht zur Verfügung stehen, sondern nur die „alten“ Substanzen mit schlechtem Nutzen-Nebenwirkungs-Profil verfügbar sind – die aber in Österreich nicht mehr eingesetzt werden sollten.

Die Leitlinie richtet sich in erster Linie an Ärzt:innen, die Patient:innen mit HAE-C1-INH behandeln. Dies sind in Österreich meist Dermatologen; und dies aufgrund der häufigsten Manifestationsform, dem kutanen Angioödem. Die Leitlinie soll aber auch Ärzt:innen ansprechen, die potenziell Kontakt mit HAE-C1-INH haben; dies sind vorwiegend Allgemeinmediziner:innen, Gastroenterolog:innen, HNO- und Zahnärzt:innen und Pädiater:innen, aber auch Anästhesist:innen und Notfallmediziner:innen, an die sich Patient:innen mit dieser seltenen Krankheit mit ihren Symptomen, meist Hautschwellungen, wenden. Die zielführende Diagnostik erfolgt oft zeitlich verzögert, sodass viele Betroffene einen ungewöhnlich langen Leidensweg erleben: Die Zeit von der Erstmanifestation bis zur Diagnose betrug in Österreich bis 2017 durchschnittlich mehr als 20 Jahre [4]. Und etliche Betroffene werden noch immer mit Medikamenten behandelt, die heute aufgrund ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils bei uns in Österreich obsolet sind, da neue, gut-verträgliche Therapeutika ein weitgehend „normales“ Leben ermöglichen könnten.

Der internationalen Empfehlung [2] folgend, sollte heute jede:r HAE-Patient:in einen individualisierten Aktions- und Behandlungsplan und eine HAE-spezifische, allumfassende – „comprehensive“ – ganzheitliche Betreuung erhalten. Und weil dies bei dieser seltenen Erkrankung – „orphan disease“ – nicht einfach ist, sollte die Betreuung jedes dieser Patient:innen durch eine:n Spezialist:in mit spezifischer Expertise im Management von HAE erfolgen.

Neue wissenschaftliche und klinische Erkenntnisse, begleitet von innovativen therapeutischen Optionen für den Notfall und für die Prophylaxe, haben in der vergangenen Dekade zu signifikanten Änderungen in den Betreuungsempfehlungen für HAE geführt. Leitlinien für den nationalen Gebrauch [1] ebenso wie spezielle für Kinder/Jugendliche [5, 6] sowie Frauen/Schwangere/Stillende [7] bezeugen dies eindrucksvoll. Darauf aufbauend hat eine internationale Leitlinie mit Experten aus allen Erdteilen versucht, globale Standards für das Management von HAE-Patient:innen zu etablieren [2]. Mittels der vorliegenden Leitlinie sollen diese Standards auf die österreichische Situation für Betroffene übertragen werden, da sich diese von der internationalen sowohl in der Verfügbarkeit diagnostischer Maßnahmen und noch viel mehr bei den therapeutischen Möglichkeiten deutlich unterscheidet. So sind die in der internationalen Leitlinie [2] als „second-line“ eingestuften Therapeutika in Österreich heute obsolet, da die First-line-Medikamente allesamt verfügbar und den Vorgängerpräparaten bezüglich Wirk‑/Nebenwirkungspotenzial deutlich überlegen sind: Ihr Wirkpotenzial ist gut belegt und das Nebenwirkungsprofil vorteilhaft.

HAE ist eine seltene, potenziell lebensbedrohliche, erbliche Erkrankung, die sich durch rezidivierende Schwellungsepisoden im Bereich des subkutanen bzw. (sub-)mukosalen Gewebes manifestiert (Abb. 1). Die Schwellungsattacken treten unregelmäßig und unvorhersehbar auf, entwickeln sich über mehrere Stunden (12–36 h) bis zum Vollbild und dauern ca. 2 bis 5 Tage an, bevor sie sich wieder vollkommen rückbilden. Häufig treten Schwellungen an der Haut der Extremitäten (Hände, Füße, Arme, Beine), im Magen-Darm-Trakt, weniger häufig im Gesicht und im Urogenitaltrakt auf. Schwellungen im Bereich der Atem-Schluck-Straße treten selten auf, können jedoch aufgrund der beengten anatomischen Lokalisation bereits nach kurzer Zeit lebensbedrohlich werden. Todesfälle durch Ersticken wurden und werden leider auch weiterhin berichtet [8].

Untersuchungen in 6 europäischen Ländern ergaben, dass die Prävalenz von HAE, bedingt durch einen C1-INH-Mangel, stabil ist und etwa 1,5 Fälle pro 100.000 beträgt [9]. Die genaue Schätzung der Prävalenz wird jedoch durch die Seltenheit der Krankheit und den damit verbundenen geringen Bekanntheitsgrad, das Fehlen etablierter überregionaler Register, die begrenzte Forschung und unterschiedliche Methoden der Datenerhebung erschwert. Neuere Daten aus Österreich [10] zeigen regionale Unterschiede in der Prävalenz von HAE-C1-INH, wobei einige Regionen eine Prävalenz von etwa 1:30.000 aufweisen, während in anderen Bundesländern nur wenige oder gar keine HAE-C1-INH-Patient:innen bekannt sind. Diese Unterschiede beruhen aber wohl auf einer unterschiedlichen Detektions- bzw. Meldefrequenz, da bisher keine Unterschiede in verschiedenen Ethnien beschrieben wurden. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.

Ursächlich für HAE-C1-INH ist ein autosomal-dominant vererbter Gendefekt im SERPING1-Gen, welches für den C1-INH codiert. Dieser Faktor ist ein zu den Serpinen gehörender Serin-Proteaseinhibitor, der die Aktivierung des Komplementfaktors C1 kontrolliert und so das Komplementsystem reguliert. Bis dato sind etwa 700 verschiedene Mutationen in besagtem Gen beschrieben [11]. Biochemisch lassen sich 2 Typen des HAE-C1-INH unterscheiden, wobei der Typ 1 mit 85 % häufiger vorkommt; bei diesem wird das defekte oder deletierte Gen nicht exprimiert, beim HAE-C1-INH-Typ 2 wird das C1-INH-Protein zwar hergestellt, es ist jedoch nicht funktionstüchtig. Laborchemisch zeigen sich bei beiden Formen erniedrigte C1-INH-Funktionswerte, quantitativ findet sich beim Typ 1 eine erniedrigte, beim Typ 2 eine normwertige bis erhöhte C1-INH-Konzentration. Das Protein wird überwiegend in Hepatozyten gebildet. Der C1-INH wirkt regulatorisch im Komplementsystem, bei der Fibrinolyse, im Koagulationssystem und im Kallikrein-Kinin-System, wobei sich ein Mangel nur in Letzterem phänotypisch mit rezidivierenden Haut- und Schleimhautschwellungen manifestiert. Grund dafür ist die nicht ausreichende Hemmung des Enzyms Kallikrein durch C1-INH und die somit gesteigerte Bradykininbildung. Bradykinin bindet an den Bradykinin-B2-Rezeptor am Endothel und führt lokal zur Vasodilatation und Permeabilitätssteigerung und damit zum Angioödem. Neben erniedrigten C1-INH-Werten finden sich zumeist erniedrigte Komplementfaktor-C4-Werte durch die mangelnde Inhibierung der ersten Schritte des Komplementsystems.

Weitere, sich phänotypisch ähnlich präsentierende und pathophysiologisch verwandte Angioödemformen, welche jedoch mit normwertigen C1-INH-Werten einhergehen, sind bekannt und werden unter HAE-nC1-INH geführt (s. Diagnostik) [12]. Deren Pathophysiologie ist zum Teil noch unklar, diese Leitlinie beschränkt sich daher weitgehend auf HAE-C1-INH.

Betroffene erleben in variablen Abständen teils tagelange schmerzhafte Episoden mit heftigsten, kolikartigen, schneidenden Bauchschmerzen mit Erbrechen und Diarrhö im Rahmen von Bauchattacken. Schwellungen an den Extremitäten, im Genitalbereich und im Gesicht können schmerzhaft, massiv funktionseinschränkend und entstellend sein und im schlimmsten Fall, bei Affektion der Atem-Schluck-Straße, auch tödlich verlaufen [8].

Prodromalzeichen können, müssen aber nicht auftreten. An der Haut kann sich ein Erythema marginatum ausbilden (ein hellrotes, polyzyklisches, nicht juckendes, makulöses Exanthem), es können vor einer Schwellungsattacke auch prickelnde Sensationen auftreten. Müdigkeit und Reizbarkeit werden gelegentlich berichtet sowie Übelkeit, Völlegefühl oder ein Hungergefühl, welche Vorboten einer Bauchattacke sein können. Dysurische Beschwerden sind bei Schwellungen im Urogenitalbereich möglich. Wichtig sind die Prodromalzeichen bei einer sich anbahnenden Schwellungsattacke im Bereich der Atem-Schluck-Straße, hierbei kann es zur Stimmveränderung, Heiserkeit sowie zu Schluckbeschwerden kommen.

Angioödeme können an jeder Körperstelle entstehen, zumeist sind jedoch die Extremitäten und der Gastrointestinaltrakt betroffen. Bis zu 50 % der HAE-C1-INH-Patient:innen berichten anamnestisch von lebensbedrohlichen Halsschwellungen [8].

Die ersten Symptome treten meist im Kindes- und Jugendalter auf. Bis zur korrekten Diagnose vergehen aber oftmals mehrere Jahre. Bei den österreichischen Patient:innen dauert es im Mittel 15 Jahre (sofern keine Familienmitglieder mit einer nachgewiesenen HAE-Diagnose bekannt sind); auch bei „jüngeren“ HAE-Betroffenen (nach 1980 geboren) beträgt der durchschnittliche „diagnostic delay“ immer noch 7,5 Jahre [10].

Die meisten Schwellungsattacken treten ohne einen offensichtlichen Auslöser auf. Es müssen jedoch Medikamente gemieden werden, die Attacken auslösen können wie ACE-Hemmer oder östrogenhaltige Kontrazeptiva. Des Weiteren können Infekte, mechanische Traumata, operative Eingriffe vor allem im Kopf‑/Halsbereich und ungewohnte körperliche Belastungen Angioödemattacken triggern [13]. Für manche Betroffene stellen emotionale Erlebnisse sowie Stresssituationen den wichtigsten Auslöser dar. Eine personalisierte Beratung ist bei diesem Thema unumgänglich.

Die Erstmanifestation erfolgt meist zu Beginn des zweiten Lebensjahrzehnts. Frequenz und Intensität der Attacken variieren zwischen den Patient:innen und korrelieren mit keinem der bekannten Krankheitsparameter. Frauen sind oft stärker betroffen. Bei Schwangeren können die Attacken häufiger oder auch seltener auftreten. Im höheren Lebensalter verlaufen die Krankheitsschübe bei manchen Patient:innen mit etwas abgeschwächter Symptomatik; selten sistieren die Ödemattacken vollkommen [1].

Der Verdacht auf HAE sollte gestellt werden, wenn sich ein:e Patient:in mit wiederkehrenden Schwellungen der Haut (vor allem an Extremitäten, Gesicht und Genitalien), gastrointestinalen Attacken (schmerzhafte Bauchkrämpfe) und/oder Ödem im Kopf‑/Halsbereich vorstellt [1, 2]. Der Verdacht auf HAE wird weiter erhärtet, wenn ein Patient eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist:

Die Mehrzahl der Patient:innen mit HAE wird lebenslang mit dem Auftreten von Angioödemattacken rechnen müssen, durch die neu verfügbaren Therapieoptionen kann die Frequenz der Attacken jedoch drastisch reduziert werden.

Die für behandelnde Ärzt:innen und naturgemäß noch mehr die betroffenen Patient:innen drängendste prognostische Frage ist, mit welcher Wahrscheinlichkeit beim jeweiligen Patienten mit einem potenziell lebensbedrohlichen Larynxödem zu rechnen ist. Obwohl solche Schwellungen nur in ca. 1 % der Attacken auftreten, muss immerhin etwa die Hälfte aller Patient:innen zumindest 1‑mal im Leben mit einem derartigen Ödem rechnen [52]. Vor Verfügbarkeit einer spezifischen Therapie endeten ca. 30 % solcher Attacken tödlich [53]. Selbst nach Einführung neuerer Therapieformen werden immer wieder tödliche Larynxödeme berichtet [8]. Dabei sind vorwiegend Patienten im Alter zwischen 11 und 45 Jahren von solchen gefährlichen Attacken betroffen [54]. Kinder mit einem derartigen Larynxödem stellen nicht nur diagnostisch ein Problem dar (auch hier ist das ungenügende Ansprechen auf die zur Behandlung histaminbedingter Ödeme üblichen Therapeutika Antihistamine, Kortikoide und auch Epinephrin der wegweisende klinische Hinweis), aufgrund des geringeren Durchmessers der Atemwege tritt die Gefährdung auch rascher ein [55]. Klinische Symptome eines Larynxödems sind Globusgefühl, Dysphagie, Stimmveränderungen und Heiserkeit sowie Atemnot, manchmal sieht man auch begleitende Schwellungen des weichen Gaumens, der Uvula und der Zunge, diese Schwellungen können jedoch auch unabhängig vom Larynxödem auftreten. Von den ersten Symptomen eines Larynxödems bis zur maximalen, lebensbedrohlichen Manifestation dauert es meist zwischen 8 und 12 h, dies kann jedoch im Einzelfall auch viel schneller verlaufen [54]. Die überwiegende Mehrheit der Ödeme (97,4 %) betrifft die Haut bzw. gastrointestinale Attacken [54].

Nachdem die meisten Todesfälle bei nicht diagnostizierten Patienten auftreten [8], kommt einer möglichst raschen Diagnostik mit Einleitung einer adäquaten Therapie große Bedeutung zu. Hier ist es in den letzten Jahrzehnten glücklicherweise zu einer deutlichen Verkürzung des Intervalls von der Erstmanifestation bis zur Diagnose gekommen, nicht zuletzt durch Erhöhung der Awareness bei Patienten und Medizinern.

Nicht unerwähnt soll bleiben, dass nicht bei allen Personen, die vom Gendefekt betroffen sind, die Krankheit jemals manifest wird. Festgehalten werden muss aber auch, dass sich die Krankheit erstmals schon in den ersten Lebenstagen manifestieren kann, selten dies aber erst jenseits des 60. Lebensjahres erstmals tut – dann muss ein erworbener C1-INH-Mangel ausgeschlossen werden.

Die Einstufung des hereditären Angioödems als „orphan disease“ hat der Beforschung der Erkrankung und der Entwicklung von Behandlungsmethoden großen Schwung verliehen. Pharmazeutische Fortschritte, die zur Zulassung von sicheren und gut wirksamen Medikamenten für die Behandlung von Attacken ebenso wie zur Prävention ebensolcher geführt haben, gemeinsam mit der Schulung Betroffener zur frühen Selbstmedikation und deren umfassende Aufklärung sollten heute jedem:r HAE-Patient:in ein weitgehend normalisiertes Leben ermöglichen. Voraussetzung dafür sind aber ein individualisierter Aktionsplan und die Betreuung in einem spezialisierten Zentrum – zu heterogen und komplex sind die krankheitsbedingten Probleme bei dieser seltenen Erkrankung für den einzelnen Betroffenen. Historische Produkte wie die attenuierten Androgene, Antifibrinolytika oder Fresh-frozen-Plasma sollten heute nicht mehr eingesetzt werden, da bei Ersteren das Nebenwirkungspotenzial zu hoch bzw. den anderen die Wirksamkeit nicht dokumentiert ist – auch wenn diese in der internationalen Leitlinie noch als Mittel der zweiten Wahl geführt sind. Die Selbstmedikation mit Mitteln der ersten Wahl sollte HAE-Patient:innen das Behandlungsziel ermöglichen, ein anfallsfreies, unbeschwertes Leben ohne Angst vor und der Gefahr von potenziell lebensbedrohlichen Beeinträchtigungen zu führen.