„Kosten sparen, ohne Nachteile in Kauf nehmen zu müssen“

Biosimilars sind Bestandteil des klinischen Alltags. Für den gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-gerichteten Antikörper Trastuzumab stehen in Deutschland mehrere von der EMA (European Medicines Agency) zugelassene Trastuzumab-Biosimilars zur Verfügung. Alle haben das von der EMA vorgegebene Entwicklungsprogramm durchlaufen, das die Qualität der Medikamente und ihre vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit zum Referenzprodukt belegen. Biosimilars sind keine Generika, betonte Prof. Dr. Marc Sütterlin, Frauenklinik, Universitätsmedizin Mannheim. „Es handelt sich um komplexe, biotechnologisch hergestellte Proteine, die einem aufwendigen Entwicklungsprozess unterliegen“, betonte Sütterlin. Entsprechend habe die EMA – anders als bei Generika – für Biosimilars strengere Prüfkriterien definiert [1]. Nur wenn diese erfüllt sind und sich eine analytische, funktionale und klinische Vergleichbarkeit des Biosimilars mit dem Referenzprodukt belegen lässt, wird das Biosimilar in Europa zugelassen. Hohe Sicherheitsstandards für Biosimilars in Europa Da Biosimilars in lebenden Zellen oder Organismen hergestellt werden, lassen sich trotz gleicher Aminosäuresequenz im Vergleich zum Referenzprodukt geringfügige Unterschiede z. B. bei der Glykosylierung nicht ausschließen. Auch bei den verschiedenen Chargen des Referenzproduktes und des Biosimilars werde eine geringe Variabilität, die sogenannte Mikroheterogenität, toleriert, so Sütterlin. Für den klinischen Alltag habe dies keine Bedeutung, solange sich die Abweichungen im vorab definierten Äquivalenzbereich befinden, also bioäquivalent sind. Ein Medikament, das aus dem Äquivalenzbereich herausfällt, ist kein Biosimilar, betonte Sütterlin [1, 2]. Bei der Entwicklung eines Biosimilars gehe es nicht darum, den klinischen Nutzen nachzuweisen, denn dieser wurde bereits durch das Referenzprodukt belegt. Es gehe um den Nachweis, dass keine klinisch relevanten Unterschiede zum Referenzpräparat bestehen. Das erkläre, warum das klinische Prüfprogramm bei der Biosimilar-Entwicklung kürzer ist als beim Referenzprodukt. Der Fokus liege auf der analytischen und funktionellen Charakterisierung des Proteins sowie der pharmakokinetischen, pharmakodynamischen und immunogenen Vergleichbarkeit, welche die Grundlage für die klinische Vergleichbarkeit ist. Die Zulassung eines Biosimilars kann unter bestimmten Voraussetzungen auch die anderen Indikationen des Referenzproduktes umfassen, obwohl die klinische Vergleichbarkeit nur in mindestens einer sensitiven Patientenpopulation im Rahmen einer Phase-III-Vergleichsstudie gezeigt werden muss [1]. Dieses anerkannte Prinzip der Extrapolation basiert auf dem Nachweis der Biosimilarität in dieser sensitiven Indikation und einer wissenschaftlichen Begründung, die aufzeigt, dass der therapeutischen Wirkung in den unterschiedlichen Indikationen der gleiche Wirkmechanismus zugrunde liegt [1]. Prinzip „totality-of-evidence“ Die Evidenz für die Vergleichbarkeit des Biosimilars ergibt sich laut Sütterlin aus der Gesamtheit der strukturellen und funktionellen, pharmakokinetischen, immunogenen und präklinischen und klinischen Erkenntnisse, der sogenannten „totality-of-evidence“ (TOE). Exemplarisch verwies er auf das Entwicklungsprogramm des Trastuzumab-Biosimilars PF-05280014 (Trazimera®), das dieses Jahr von der EMA für die Behandlung bestimmter Formen des HER2-positiven (HER2+) Mamma- und Magenkarzinoms zugelassen wurde [3]. Im Rahmen der analytischen Studien wurde die strukturelle und funktionelle Vergleichbarkeit von PF-05280014 sowohl gegenüber dem europäischen als auch dem US-amerikanischen Referenzprodukt (Trastuzumab i. v., Herceptin®) gezeigt [4, 5]. Das Peptid-Mapping zeigt für PF-05280014 jeweils eine identische Primärstruktur und ein sehr ähnliches Glykosylierungs-Profil, so Sütterlin [5]. Alle drei Substanzen zeigten in vitro eine vergleichbare Inhibition des Zellwachstums, eine vergleichbare Bindungsaktivität an den HER2-Rezeptor und eine vergleichbare Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) [4, 5] sowie eine vergleichbare Elimination und Langzeit-Pharmakokinetik [6], fasst Sütterlin die Daten zusammen. Hohe Evidenz für PF-05280014 Nachdem zwei klinische Phase-I-Studien mit PK-05280014 die zum Referenzprodukt vergleichbare Pharmakokinetik und Sicherheit bestätigt haben [7, 8], wurde diese durch zwei Phase-III-Studien untermauert. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Äquivalenz-Studie bei Patientinnen mit metastasiertem HER2+ Mammakarzinom (n=707) wurden PF-05280014 bzw. das europäische Referenzprodukt (Trastuzumab i. v.) jeweils in Kombination mit Paclitaxel mindestens bis Woche 33 wöchentlich verabreicht. Anschließend konnte die Trastuzumab-Monotherapie im Ermessen des Prüfarztes als dreiwöchentliche Gabe erfolgen [9]. Weder beim primären Studienendpunkt – der objektiven Ansprechrate (ORR) in der Intent-to-treat (ITT)-Population – noch bei den 1-Jahres-Raten des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) – jeweils sekundäre Endpunkte – zeigten sich klinisch relevante oder signifikante Unterschiede zwischen beiden Studienarmen [9]. Das 95%-Konfidenzintervall (95%-KI) für das relative Risiko (RR) eines ORR (RR=0,940; 95%-KI 0,842–1,049) lag im vordefinierten Äquivalenzbereich von 0,80–1,25 (Abb. 1a). Die weiteren Daten untermauerten dies: Nach einem Jahr waren im Biosimilar-Arm noch 54% versus im Referenz-Arm 51% der Patienten ohne Progression und noch jeweils fast 90% der Patientinnen am Leben (Abb. 1b) [9]. Abb. 1: Phase-III-Studie: Trastuzumab-Biosimilar bei Patientinnen mit metastasiertem HER2+ Mammakarzinom: a) objektive Ansprechraten gemäß RECIST 1.1 in Woche 25 mit Bestätigung in Woche 33 (ITT-Population), b) 1-Jahres-Überlebensrate in Woche 53 (ITT-Population) (nach [8]) Springer Medizin Verlag GmbH × In der zusätzlich durchgeführten neoadjuvanten Phase-III-Studie bei insgesamt 226 Patientinnen mit frühem, nicht metastasiertem HER2+ Mammakarzinom wurde präoperativ alle drei Wochen über sechs Zyklen PF-05280014 bzw. intravenöses, europäisches Trastuzumab-Referenzprodukt jeweils kombiniert mit Docetaxel und Carboplatin eingesetzt [10]. Die Studie hatte einen pharmakokinetischen primären Studienendpunkt zum Nachweis der Nichtunterlegenheit – den Prozentsatz der Patientinnen mit einem Plasmatalspiegel (Ctrough) >20 μg/mL in Zyklus fünf (vor Dosisgabe Zyklus sechs). Diese Konzentration ist die Wirksamkeitsschwelle und definiert den therapeutischen Bereich, erläuterte Sütterlin. Nach dem fünften Zyklus sei von einem „steady state“ im Plasma auszugehen. Jeweils >90% der Patientinnen befanden sich im therapeutischen Wirkstoffbereich (PF-05280014: 92,1% versus Trastuzumab-Referenzprodukt: 93,3%; 95%-KI –8,02 −6,49). PF-05280014 zeigte damit seine Nichtunterlegenheit gegenüber dem Trastuzumab-Referenzprodukt, da die untere Grenze des 95%-KI über der präspezifizierten Nichtunterlegenheitsgrenze von –12,5% lag. Darüber hinaus zeigten sich bei der Immunogenität keine klinisch relevanten Unterschiede, betonte Sütterlin [10]. Das galt in beiden Phase-III-Studien auch für die Therapieverträglichkeit und Sicherheit [9, 10]. Produktion in Deutschland Die Gesamtheit der Daten (TOE-Ansatz) generiere für PF-05280014 eine hohe Evidenz für eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit mit dem Trastuzumab-Referenzprodukt, resümierte Sütterlin. Das gelte grundsätzlich für alle von der EMA zugelassenen Biosimilars. Wichtige Kriterien für die Therapieentscheidung bzw. Auswahl des präferierten Produktes seien daher das Vertrauen in den Hersteller, dessen Erfahrung mit biologischen Substanzen, die Verlässlichkeit der Produktion sowie die Kosten. PF-05280014 werde beispielsweise in Deutschland produziert [11]. Fazit für den klinischen Alltag Von der EMA zugelassene Biosimilars ermöglichen es, Kosten zu reduzieren, ohne Nachteile in Kauf nehmen zu müssen. Dies komme dem Gesundheitswesen und den Patienten zugute. Biosimilars sind damit essentieller Bestandteil des klinischen Alltags und eine wichtige Option, so Sütterlin. ▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Trazimera 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats; Trazimera 420 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats Wirkstoff: Trastuzumab; Zus.: Wirkstoff: 1 DF enth. 150 mg/420 mg Trastuzumab. Sonst. Bestandteile: L-Histidinhydrochlorid, L-Histidin-Monohydrat, Sucrose, Polysorbat 20. Anw.: Erw. Pat.: HER2-pos. metastasiertem Brustkrebs (MBC): als Monoth. nach mind. 2 Chemoreg. gg. metastasierte Erkr., vorangegangene Chemo. muss mind. 1 Anthrazyklin u. 1 Taxan enth. haben. B. Pat. m. pos. Hormonrezeptor-Status muss e. Hormonbeh. erfolglos gewesen sein. In Komb. m. Paclitaxel o. vorangegang. Chemo. gg. metastasierte Erkr. u. Anthrazyklin ungeeig. ist. In Komb. m. Docetaxel o. vorangegang. Chemo. gg. metastasierte Erkr. In Komb. m. Aromatasehemmer z. Beh. v. postmenopausalen Pat. m. Hormonrezeptor-pos. MBC o. vorheriger Trastuzumab Beh. HER2-pos. Brustkrebs im Frühst. (EBC): nach OP, Chemo. u. Strahlenth. Nach adjuv. Chemo. m. Doxorubicin u. Cyclophosphamid in Komb. m. Paclitaxel od. Docetaxel. In Komb. m. adjuv. Chemo. m. Docetaxel u. Carboplatin. In Komb. m. neoadjuv. Chemo., gef. v. adjuv. Th. m. Trastuzumab b. lokal fortgeschrittenem BC od. Tumoren >2 cm. Anw. v. Trazimera nur b. MBC od. EBC mit validierter HER2-Überexpression od. HER2-Genamplifikation. HER2-pos. metastasiertem Adenokarzinom d. Magens od. gastroösophagealer Überg.: in Komb. m. Capecitabin od. 5-FU u. Cisplatin o. vorangegang. Chemo. gg. metastasierte Erkr. Anw. v. Trazimera nur b. MGC mit validierter HER2-Überexpression def. durch IHC2+ u. best. SISH- od. FISH-Ergebnis od. IHC3+ Ergebnis. Gegenanz.: Überempfindlichk. gg. Trastuzumab, Mausproteine od. e. d. sonst. Bestandteile, schw. Ruhedyspnoe. Nebenw.: sehr häufig: Inf., Nasopharyngitis; Febr. Neutrop., Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombopenie; Gewichtsverl., Anorexie; Schlaflosigk.; Tremor, Schwindelgefühl, Kopfschm., Parästhesie, Geschmacksstör.; Konjunktivitis, Verst. Tränensekr.; Blutdr. erniedr./erhöht, Herzschläge unreg., Palpitationen, Herzflattern, Auswurffrakt. verm.; Hitzewall.; Giemen, Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Rhinorrhoe; Diarrhö, Erbrechen, Übelk., Geschw. Lippen, Abdominalschm., Dyspepsie, Obstipation, Stomatitis; Erythem, Ausschl., Geschw. Gesicht, Haarausf., Nagelveränder., PPE; Arthralgie, Muskelsp., Myalgie; Asthenie, Schm. im Brustkorb, Schüttelfrost, Abgeschlagenh., Grippe-ä. Symptome, Infusionsbedingte Reakt., Schm., Fieber, Schleimhautentz., Peripheres Ödem. häufig: Neutropenische Sepsis, Zystitis, Herpes zoster, Influenza, Sinusitis, Hautinfekt., Rhinitis, Infekt. d. oberen Atemwege, Harnwegsinfekt., Erysipel, Cellulitis, Pharyngitis; Überempfindlichk.; Angst, Depression, Denkstör.; Periphere Neuropathie, Erhöhter Muskeltonus, Somnolenz, Ataxie; tr. Auge; HI kongest., SVT, Kardiomyopathie; Hypotonie, Vasodilatat.; Pneumonie, Asthma, Lungenerkr., Pleuraerguss; Hämorrhoiden; Mundtrockenh.; Hepatozelluläre Verletz., Hepatitis, Druckschm. d. Leber; Akne, tr. Haut, Ekchymose, Hyperhidrose, Makulopapulöser Ausschl., Pruritus, Onychoklasie, Dermatitis; Arthritis, Rückenschm., Knochenschm., Muskelspasmen, Nackenschm., Schm. in d. Extremitäten; Nierenerkr.; Mastitis; Unwohlsein, Ödeme; Prellung. geleg.: Sepsis; Taubh.; Perikarderg.; Urtikaria. selten: Parese; Pneumonitis; Ikterus. nicht bekannt: Progression d. (malignen) Tumorerkr.; Hypoprothrombinämie, Immunthrombozytopenie; Anaphylaktische Reakt., Anaphylaktischer Schock; Hyperkaliämie; Hirnödem; Papillenödem, Netzhautblut.; Kardiogener Schock, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden; Lungenfibrose, Respiratorische Insuffizienz, Atemnot, Lungeninfiltration, Akutes Lungenödem, ARDS, Bronchospasmus, Hypoxie, Sauerstoffsättigung erniedrigt, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Lungenödem, ILD; Leberversagen; Angioödem; Membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen; Oligohydramnie, Nierenhypoplasie, Lungenhypoplasie. Verringerte ventrikuläre EF, Tachykardie, anaphylaktoide Reakt., Bild. v. AK gg. Trastuzumab.Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Brüssel, Belgien. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA PFE GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: April 2019. b-9v2tra-pv-0 Literatur European Medicines Agency 2017. Biosimilars in the EU, Information Guide for healthcare professionals; https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/biosimilar-medicines-overview (letzter Zugriff: 12.7.2019) Weise M et al., Blood 2012, 120:5111–5117 Fachinformation Trazimera®, aktueller Stand Blackwell K et al., Clin Breast Cancer 2018, 18:95–113 Boyle PT et al., Kongress der American Association of Pharmaceutical Scientists – National Biotechnology Conference (AAPS-NBC) 2013, Abstract M1037 Ono C et al., JSMO 2015, Poster P3–5–20 Yin D et al., Br J Clin Pharmacol 2014, 78:1281–1290 Vana AM et al., MAbs 2016, 8:861–866 Pegram MD et al., Br J Cancer 2019, 120:172–182 Lammers PE et al., Br J Cancer 2018, 119:266–273 European Medicines Agency. Trazimera EPAR Product Information, Update 8.05.2019; https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/trazimera-epar-product-information_en.pdf (letzter Zugriff: 12.07.2019) Impressum „Therapie des metastasierten Mammkarzinoms – State of the art“ Symposium anlässlich des Deutschen Senologiekongresses Berlin, 27. Juni 2019 Berichterstattung: Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen Artikel gedruckt in Im Fokus Onkologie, Band 22, Heft 4, Ausgabe 4/2019 Mit freundlicher Unterstützung der Pfizer Pharma PFE GmbH, Berlin Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Friederike Holthausen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: HER2+ Mammakarzinom: Biosimilars im klinischen Alltag - „Kosten sparen, ohne Nachteile in Kauf nehmen zu müssen“

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