Melanomrezidiv nach Anti-PD-1/L1-Behandlung: Wie weiter therapieren?

Erleiden Melanompatienten nach einer Monotherapie mit einem PD-1/L1-Hemmer ein Rezidiv, scheint die Kombination von PD-1- plus CTLA-4-Blocker vielversprechend zu sein. In einer Phase-2-Studie sprachen knapp 30% der Patienten darauf an. Hinweis: Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Bei fortgeschrittenen Melanomen erreichen systemische Erstlinientherapien mit PD-1/L1- plus CTLA-4-Hemmer numerisch zwar die höchsten Ansprechraten und auch die besten Resultate beim progressionsfreien Überleben (PFS) sowie Gesamtüberleben (OS), die Häufung schwerer Nebenwirkungen hält Onkologen aber oft davon ab, mit einer solchen Kombitherapie zu beginnen, berichten Ärzte um Dr. Daniel Olson vom Chicago Comprehensive Cancer Center. Stattdessen setzen viele zunächst auf eine Monotherapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Hemmer, in der Hoffnung, dass auch darauf die meisten ausreichend ansprechen. Kommt es aber zu einem Rezidiv, ist das weitere Vorgehen unklar. Wird alleine mit einem CTLA-4-Hemmer weiterbehandelt, ist die Ansprechrate recht gering, in zwei Studien erreichte sie gerade einmal 13%. Dagegen scheint eine Kombitherapie mit PD-1/L1- plus CTLA-4-Hemmer auch hier wirksamer zu sein. Olson und Mitarbeiter verweisen auf eine Studie, nach der 32% der Patienten auf eine solche Kombitherapie ansprachen. Das Problem ist jedoch wiederum die hohe Toxizität der Therapie. Die Lösung könnte eine Reduktion der CTLA-4-Hemmer-Dosis sein: In der Studie Checkmate-511 sprachen die Patienten auf 1 mg Ipilimumab ähnlich gut an wie auf 3 mg, bei deutlich selteneren ernsten toxischen Effekten (32% versus 48%). Kombinationspartner war hier Nivolumab. Objektive Response bei 29% Das Team um Olson hat nun ein solches Low-dose-CTLA-4-Regime erstmals auch im Rezidiv geprüft, und zwar mit Ipilimumab 1 mg plus Pembrolizumab 200 mg alle drei Wochen über vier Zyklen gefolgt von Pembrolizumab alle drei Wochen über maximal zwei Jahre hinweg. An der offenen Phase-2-Studie nahmen 70 Melanomkranke mit Rezidiv teil, die zuvor noch keine Therapie mit CTLA-4-Hemmern erhalten hatten. Bei 60 wurde das Rezidiv nach einer PD-1/L1-Blocker-Monotherapie festgestellt, 10 hatten zuvor PD-1/L1-Hemmer in Kombination mit anderen Antikörpern erhalten. Patienten, die zuvor eine PD-1/L1-Blocker-Therapie aufgrund von Unverträglichkeiten abbrechen mussten, wurden ausgeschlossen. 83% der Patienten hatten einen Stadium-IV-Tumor, die übrigen ein nicht resezierbares IIIc-Melanom; 10% wiesen Hirnmetastasen auf. Empfehlung der Redaktion Maligne Tumoren der Haut – Themenseite Dem Thema Hautkrebs, von Melanom über Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom bis hin zu weiteren Neoplasien der Haut und ihrer Anhangsgebilde, widmet sich diese Themenseite. Hier finden Sie News, Übersichten, Kasuistiken und kommentierte Studienreferate. Primärer Endpunkt der Studie war die objektive Ansprechrate gemäß irRECIST-Kriterien. Während einer medianen Nachbeobachtungsdauer von zwölf Monaten hatten 20 der 70 Patienten auf die Behandlung angesprochen (29%), 5 komplett (7%). Das mediane PFS beziffern die Ärzte um Olson mit 5 Monaten, das mediane OS mit knapp 25 Monaten. Die Response hielt im Median rund 17 Monate, Grad-3/4-Nebenwirkungen sahen die Onkologen bei 27% und damit deutlich seltener als unter der üblichen Ipilimumab-Dosis in einer Kombitherapie. Eine Grad-4-Nebenwirkung diagnostizierten die Ärzte nur bei einem Patienten mit Pankreatitis, und zwar erhöhte Lipasewerte. Der Therapieerfolg war weitgehend unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus, Patienten mit einer mehr als sechs Monate zurückliegenden Anti-PD-1/L1-Behandlung hatten tendenziell schlechtere Karten, ebenso PD-L1-positive Patienten und solche mit hoher T-Zell-Tumorinflammation – bei einer Anti-PD-1/L1-First-line-Behandlung sprechen solche Patienten in der Regel besser an. Unterm Strich sehen die Ärzte um Olson deutliche Vorteile einer Kombination von PD-1/L1- mit niedrig dosiertem CTLA-4-Hemmer nach einem Rezidiv unter einer Anti-PD-1/L1-Behandlung: Es werden höhere Ansprechraten erreicht als unter der alleinigen Anti-CTLA-4-Therapie, die reduzierte Ipilimumab-Dosis hält zudem schwere Nebenwirkungen in Grenzen. All das müsste nun aber eine kontrollierte Phase-3-Studie prüfen. Das Wichtigste in Kürze Frage: Welche Therapie sollte folgen, wenn Melanompatienten nach einer Anti-PD-1/L1-Behandlung ein Rezidiv erleiden? Antwort: Eine offene Phase-2-Studie erzielte mit niedrig dosiertem Ipilimumab plus Pembrolizumab eine Ansprechrate von 29%, gleichzeitig erlitten nur 27% der Patienten Grad-3/4-Nebenwirkungen. Bedeutung: Es werden offenbar höhere Ansprechraten erreicht als unter der alleinigen Anti-CTLA-4-Therapie, die reduzierte Ipilimumab-Dosis hält zudem schwere Nebenwirkungen in Grenzen. Einschränkung: Keine Kontrollgruppe, wenige Patienten.

Springer Medizin

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