Induktionschemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin, gefolgt von Radiochemotherapie bei Nasopharynxkarzinomen

Die simultane Radiochemotherapie (RCT) ist Therapie der Wahl zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nasopharynxkarzinom. Durch die Hinzunahme einer platinbasierten Chemotherapie zur Radiotherapie konnte eine relevante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) und des Gesamtüberlebens (OS) erzielt werden [1, 2]. In einer großen Metaanalyse aus dem Jahr 2015 mit 19 randomisierten Studien und insgesamt 4806 Patienten zeigte sich eine Verbesserung des 5‑Jahres-Überleben um 6,3 % [3]. Trotz Etablierung der kombinierten RCT und der Verbesserung der Bestrahlungstechniken durch Einführung der IMRT kam es bei knapp 1/4 der Patienten zur Fernmetastasierung nach 5 Jahren [4].

Es stellte sich somit die Frage, ob für die Gruppe der Patienten mit hohem Risiko eine weitere Intensivierung der Therapie zu einer Verbesserung des onkologischen Outcomes führen kann. Verschiedene Konzepte zur Intensivierung von adjuvanter und/oder neoadjuvanter Chemotherapie werden diskutiert, zumal die neoadjuvante Chemotherapie den Vorteil einer guten Compliance hat [5].

Die verfügbare Literatur zur neoadjuvanten Chemotherapie beinhaltet mehrere multizentrische Phase-3-Studien, die zu unterschiedlichen Ergebnissen kamen. TPF (Cisplatin, 5‑Fluorouracil und Docetaxel) als Indikationschemotherapie ist gut untersucht. In einer in Lancet 2016 publizierten Phase-3-Studie von Sun et al. [6] mit 476 Patienten konnten durch den Einsatz von neoadjuvanter TPF ein signifikant besseres Gesamtüberleben nach 3 Jahren (92 % vs. 86 %) und eine verbesserte distante Kontrolle nach 3 Jahren (11 % vs. 18 %) erreicht werden. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Li et al. [7] 2019 mit 480 Patienten. Beide Studien zeigten jedoch erhebliche Grad-3-/-4-Akuttoxizitäten (Sun et al. [6] 73,0 %; Li et al. [7] 72,8 %). In der EORTC 24971/TAX 323 zeigte der Einsatz von TPF als Induktionschemotherapie zwar ein längeres OS und rezidivfreies Überleben, jedoch traten Grad-5-Toxizitäten (5,5 %) auf [8]. Die niederländische CONDOR-Studie untersuchte TPF als neoadjuvante Chemotherapie vor konventioneller RCT oder kombinierter, akzelerierter Radiotherapie mit Cisplatin. Diese Studie wurde vorzeitig beendet, da aufgrund der Akuttoxizität nur 32 % der Patienten die verschriebene Dosis von Cisplatin im Rahmen der anschließenden RCT erhalten konnten [9].

Wegen der insgesamt schlechten Verträglichkeit von TPF untersuchte man alternative Chemotherapieprotokolle wie Cisplatin und Gemcitabin. Eine Phase-2-Studie mit 2 Zyklen reduzierter Cisplatindosis (25 mg/m² Tage 1–3) und Gemcitabin (1000 mg/m², Tage 1, 8 q3w) zeigte nach 3 Jahren eine niedrigere Rate an Grad-3-/-4-Toxizitäten, eine lokoregionäre Kontrollrate von 94,9 %, ein metastasenfreies Überleben von 86,2 % und ein Gesamtüberleben von 87,7 % [10]. Im direkten Vergleich von TPF mit Gemcitabin/Cisplatin trat eine schwere Leukopenie, als häufigste Grad-3-/-4-Toxizität, signifikant häufiger in der TPF-Gruppe auf (28,7 % vs. 11,3 %) bei vergleichbarem onkologischem Outcome [11].

In der hier vorliegenden Studie von Zhang et al. ist eine hohe Therapiecompliance beschrieben. Insgesamt konnten nur 8 Patienten (3,3 %) nicht die verschriebenen 3 Zyklen Induktionschemotherapie erhalten, und 31 Patienten erhielten die Induktionschemotherapie nur mit reduzierter Dosis. Im Anschluss konnte bei 97,9 % eine simultane RCT durchgeführt werden, jedoch nur 63 von 239 (26,4 %) der Patienten erhielten in der Interventionsgruppe die geplante kumulative Dosis von 540 mg/m² Cisplatin. Auch in der Standardgruppe gab es deutliche Abweichungen, denn nur 74,7 % der Patienten erhielten die vorgesehenen 3 Zyklen konkomitanter Chemotherapie. Insgesamt 79,9 % der Patienten, die in die Interventionsgruppe, bzw. 95,8 % der Patienten, die in die Standardgruppe randomisiert wurden, erhielten mindestens 200 mg/m² Cisplatin konkomitant zur Bestrahlung. Das RFS nach 3 Jahren betrug 85,3 % und war damit vergleichbar zur Induktion mit TPF bei Sun et al. [6].

Im Hinblick auf das onkologische Outcome erscheint eine Therapieintensivierung mit einer Induktionschemotherapie vor der konkomitanten RCT bei Patienten mit Nasopharynxkarzinomen sinnvoll. Gegenargumente sind die hohe Toxizität dieses Konzepts und die damit verbundene Einschränkung der Patientencompliance wegen der hohen Toxizität. Die vorliegende multizentrische Phase-3-Studie von Zhang et al. zeigt allerdings bei einem asiatischen Patientenkollektiv ein deutlich günstigeres Toxizitätsprofil als mit der TPF-Induktionstherapie.