Das Data Monitoring Committee – State of the Art und Perspektiven für die Zukunft

Angesichts innovativer Ansätze in der Arzneimitteltherapie steht auch die klassische randomisierte und kontrollierte klinische Prüfung vor einer notwendigen Weiterentwicklung, zumal die neuen individualisierten Therapiekonzepte immer häufiger komplexe Studienkonzepte als Grundlage haben, welche den Entwicklungsprozess im Phasenkonstrukt der klinischen Prüfung flexibilisieren und beschleunigen sollen. Dabei können insbesondere Data Monitoring Committees (Datenüberwachungskomitees [DMCs]) zukünftig einen wesentlichen Beitrag leisten, um bei adaptiven Studiendesigns effektive Therapieoptionen rasch zu erkennen und entweder bei bewiesener Wirksamkeit oder bei ungünstigen therapeutischen Ansätzen die klinische Prüfung frühzeitig zu beenden. Eine vergleichbare zentrale Aufgabe ist für ein DMC auch bei neuartigen Disease-Interception-Konzepten möglich, wenn die Diagnose und therapeutische Intervention bei symptomfreien Menschen vorverlagert werden, welche aufgrund von prädiktiven Biomarkern ein hohes Krankheitsrisiko aufweisen.

Vor diesen neuen Herausforderungen soll mithilfe der nachfolgenden wissenschaftlichen Forschungsanalyse ein differenzierter retrospektiver und prospektiver Ausblick für die Implementierung von DMCs in klinischen Prüfungen auf der Grundlage der globalen regulatorischen Rahmenbedingungen gegeben werden. Bei einer bereits bestehenden hohen Regelungsdichte wird mit der Anwendung der neuen EU-Verordnung Nr. 536/2014 auch die Zusammenarbeit zwischen zuständiger Bundesoberbehörde und zuständiger Ethikkommission bei der Überprüfung der Funktionalität von Data Monitoring Committees noch enger werden. Dabei hat sich die Rolle der Ethikkommissionen in den letzten Jahrzehnten grundlegend verändert. Die nationalen Ethikkommissionen sind bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln vollständig in die ordnungsrechtliche Regulierung des Arzneimittelrechts integriert [1]. Mit dem impliziten/expliziten Genehmigungsverfahren sind die Bundesoberbehörde und die federführende Ethikkommission zuständig für die Genehmigung bzw. Bewertung von Anträgen für klinische Prüfungen in Deutschland. Gemäß den gesetzlichen Bestimmungen hat der Sponsor die zentrale Rolle in der Durchführung einer klinischen Prüfung inne. Neben der dritten Säule des DMCs überprüfen sowohl die Bundesoberbehörde als auch die Ethikkommission bei der Antragstellung, ob auch die zweite Säule für die Durchführung einer klinischen Prüfung – das Monitoring und das Auditsystem – adäquat in den methodischen Ablauf der klinischen Prüfung integriert wurde [2]. Wenn Änderungen für den Studienablauf durch ein DMC empfohlen werden, müssen sowohl die Bundesoberbehörde als auch die zuständige Ethikkommission im Rahmen einer substanziellen Änderungsanzeige die Vorschläge medizinisch-wissenschaftlich überprüfen und autorisieren.

Die zunehmende Bedeutung von DMCs in der klinischen Prüfung zeigt sich auch in der differenzierten Ausgestaltung der globalen regulatorischen Grundlagen. Sowohl die europäische „Guideline on data monitoring committees“ [3] als auch das amerikanische Dokument „Guidance for clinical trial sponsors – establishment and operation of clinical trial data monitoring committees“ [4] – sind im Jahre 2006 in Kraft getreten. Die japanische PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) hat mit einer eigenständigen „Guidance data monitoring committee“ eine vergleichbare Grundlage für die Implementierung dieses unabhängigen Gremiums geschaffen.

Unter Berücksichtigung der globalen regulatorischen Grundlagen kann die nachfolgende Forschungsanalyse mit den Angaben der Sponsoren in der Datenbank des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) über einen Beobachtungszeitraum von mehr als 15 Jahren einen wichtigen wissenschaftlichen Beitrag zur Abbildung der realen Implementierungsrate von DMCs in klinischen Prüfungen leisten. Der genannte Zeitraum beginnt mit dem Inkrafttreten der Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis (GCP-Verordnung) am 14.08.2004 zur Umsetzung der europäischen Direktive 2001/20/EC bzw. der Einführung des impliziten/expliziten Genehmigungsverfahrens für klinische Prüfung von Arzneimitteln in Deutschland und endet mit dem Stichdatum 30.04.2020.

Insgesamt können für diese zeitliche Periode noch einheitliche rechtliche Rahmenbedingungen zugrunde gelegt werden, bevor mit dem aktiven Inkrafttreten der neuen EU-Verordnung Nr. 536/2014 in der Europäischen Union neue Formen der kooperativen Zusammenarbeit für die Mitgliedstaaten gelten. Diese wissenschaftliche Analyse von 14.135 klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln mit einem absoluten Anteil von 4152 in den klinischen Ablauf integrierten DMCs unterstreicht die zunehmende Bedeutung dieses unabhängigen externen Expertengremiums in der differenzierten und fortschrittlichen Arzneimittelentwicklung. Mit den realen Erfahrungswerten werden zusätzliche praktische Empfehlungen für die zukünftige Anwendung dieses unabhängigen Gremiums in klinischen Prüfungen vor dem Hintergrund der neuen Herausforderungen gegeben. Dazu werden in den nachfolgenden Abschnitten zunächst die neuen Studienkonzepte vorgestellt, bevor über eine Darstellung der globalen regulatorischen Grundlagen die Erkenntnisse aus der internen BfArM-Datenbank näher wissenschaftlich analysiert werden. Vor dem Hintergrund der gegenwärtig laufenden klinischen Prüfungen mit COVID-19-Patienten können diese unabhängigen DMCs eine wertvolle wissenschaftliche Unterstützung für die Erhebung von belastbaren klinischen Daten sein.

Die methodische Grundlage für die statistische Analyse der DMCs bildet eine Access-Datenbank, in welche wesentliche Merkmale einer klinischen Prüfung seit dem Inkrafttreten der GCP-Verordnung am 14.08.2004 in Deutschland eingepflegt wurden. Dabei beinhaltet das Merkmal E.8.7 die Aufnahme/Nichtaufnahme eines DMCs in die betreffende klinische Prüfung. Die entsprechenden Eintragungen mit der zuständigen Ethikkommission basieren zunächst auf den Angaben der Sponsoren im Register für klinische Studien „EudraCT“ (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database), welche von den Verwaltungsangestellten laufend in die Datenbank hochgeladen werden. Die Verifikation erfolgte über die Assessoren im Rahmen der regulären Antragsbearbeitung, sodass sich im Einzelfall nach formaler und inhaltlicher Prüfung noch notwendige Korrekturen ergaben.

Die Erfahrungswerte über die vergangenen 15 Jahre im Umgang mit der BfArM-Datenbank haben gezeigt, dass die Sponsoren gelegentlich auch nicht unabhängige Committees unter der Bezeichnung „Data Monitoring Committee“ aufführen. In der Regel wird aber in diesen Fällen bei der inhaltlichen Bewertung der jeweiligen klinischen Prüfung eine erwartete Korrektur im Sinne eines unabhängigen DMCs von den Sponsoren umgesetzt, welches auf der Grundlage des europäischen Guidance-Dokumentes in die klinische Prüfung implementiert wird. Da vergleichbare Datenbanken, z. B. „Pharm.Net Bund“, das Merkmal „Data Monitoring Committee“ nicht erfasst haben, haben die nachfolgenden wissenschaftlichen Ergebnisse eine besondere Bedeutung.

Seitdem die europäische „Guideline on data monitoring committees“ vor 14 Jahren in Kraft getreten ist, wurden diese unabhängigen externen Gremien zunehmend in den methodischen Ablauf von klinischen Prüfungen integriert. Die Data Monitoring Committees üben mittlerweile eine zentrale Funktion in der globalen klinischen Arzneimittelentwicklung aus, sodass in der ICH-Region eine differenzierte regulatorische Grundlage für alle Länder besteht [12, 13]. Mit der Einführung des impliziten/expliziten Genehmigungsverfahrens in Deutschland haben sowohl die zuständige Bundesoberbehörde als auch die zuständige Ethikkommission die fachgerechte Implementierung bei der Bewertung der Antragsunterlagen zu überprüfen.

Mit der vorliegenden wissenschaftlichen Analyse in der BfArM-Datenbank sollte der Fragestellung nachgegangen werden, mit welchen Häufigkeiten und Gegebenheiten DMCs in der klinischen Prüfung über einen Beobachtungszeitraum von über 15 Jahren in Deutschland eingesetzt wurden. Im Rahmen der statistischen Auswertung der Angaben der Sponsoren sollten auch erkennbare Trends wiedergegeben werden. Da sich die klassische randomisierte und kontrollierte klinische Prüfung mit den neuen komplexen Studiendesigns und Disease-Interception-Konzepten weiterentwickeln wird, gewinnt die Abbildung der aktuellen realen Zahlen zusätzlich an Bedeutung. Bei diesen neuen Herausforderungen in der klinischen Entwicklung von neuartigen Arzneimitteln kann vermutlich ein DMC behilflich sein, bei ausreichender Sicherheit für die Prüfungsteilnehmer frühzeitig effektive Therapieoptionen zu erkennen und die notwendigen Maßnahmen in der betreffenden klinischen Prüfung in die Wege zu leiten [14].

Zur Wahrnehmung dieser besonderen Verantwortung ist die methodische Integration eines DMCs in die klinische Prüfung stets lege artis auf der gültigen regulatorischen Grundlage und der entsprechenden Fachliteratur vorzunehmen. Eine substanzielle Charta, in welcher alle Verfahrensabläufe und Verantwortlichkeiten detailliert abgebildet sind, ist für eine Genehmigung durch die Bundesoberbehörde und die Ethikkommission mittlerweile unverzichtbar. Außerdem ist für eine qualifizierte externe klinische Überwachung der klinischen Prüfung die Unabhängigkeit der Mitglieder dieses Gremiums eine „Conditio sine qua non“ [15, 16].

Bei der Implementierung von DMCs in die Verlaufskontrolle von klinischen Prüfungen müssen sowohl klinische als auch biometrische Gesichtspunkte differenziert beachtet werden. Der verantwortliche Statistiker hat alle notwendigen Schutzvorkehrungen zu treffen, welche aus dem Eingriff in die Daten der klinischen Prüfung resultieren, um nicht die Aussagekraft der Studienergebnisse zu gefährden. Während zahlreiche statistische Arbeiten sich mit der Weiterentwicklung dieses unabhängigen Gremiums auseinandergesetzt haben [17‐19], sind neue klinische Übersichtsarbeiten nur begrenzt veröffentlicht [20, 21]. Dabei sind für eine methodisch belastbare Konstruktion präspezifizierte Abbruchkriterien und ggf. Interimanalysen in den Prüfplan aufzunehmen [22, 23]. Wenn auch praktische Empfehlungen ausgesprochen werden, so fehlt doch eine umfangreiche Analyse der bisherigen regulatorischen Antrags- und Bewertungsverfahren, bei denen ein DMC eine zentrale Aufgabe übernommen hat.

Die Ergebnisse der statistischen Aufarbeitung von 14.135 klinischen Prüfungen in der BfArM-Datenbank zeigen deutlich, dass die Bedeutung von Data Monitoring Committees in der klinischen Prüfung gewachsen ist. Allein in Deutschland wurden insgesamt über einen Zeitraum von mehr als 15 Jahren 4152 DMCs im Rahmen von klinischen Prüfungen eingesetzt. Gemäß den Vorgaben der europäischen Guideline wurde dieses unabhängige Expertengremium überwiegend in der Phase III der klinischen Prüfung integriert. Die medizinischen Ethikkommissionen in der Bundesrepublik Deutschland waren in den Bewertungsprozess von DMCs eingebunden, aber mit sehr unterschiedlichen absoluten Häufigkeiten in Abhängigkeit von den jeweiligen Antragszahlen. Die relative Zunahme der Anzahl von klinischen Prüfungen mit einem DMC in den letzten Jahren ist möglicherweise Ausdruck einer höheren Bereitschaft der Sponsoren, sicherheitsrelevante Fragestellungen zusätzlich einer unabhängigen Überwachung zu unterziehen, und spiegelt auch die häufigere Notwendigkeit einer Implementierung bei der zunehmenden Komplexität von klinischen Prüfungen wider. Für die nicht kommerziellen Sponsoren wird angesichts des Aufwandes, welcher mit der fachgerechten Implementierung von DMCs verbunden ist, die Inanspruchnahme von unabhängigen, professionellen Dienstleistern innerhalb der Einrichtung angeregt [24].

Insgesamt bilden die statistischen Daten aus der BfArM-Datenbank die regulatorischen Erfordernisse auf Grundlage der derzeit noch gültigen Direktive 2001/20/EC ab. Mit der Aktivierung der EU-Verordnung Nr. 536/2014 wird in Zukunft die kooperative Zusammenarbeit der EU-Mitgliedsstaaten intensiver werden und vermutlich eine Weiterentwicklung in der harmonisierten Bewertung bei der Einrichtung von unabhängigen DMCs erbringen [25, 26]. Die aktuelle gravierende Coronakrise hat die Zulassung von Arzneimitteln und Impfstoffen in den Mittelpunkt der regulatorischen medizinischen Aktivitäten gerückt. Die zahlreichen Beeinträchtigungen im Rahmen der COVID-19-Pandemie betreffen sowohl laufende als auch geplante klinische Prüfungen mit Arzneimitteln. Für eine möglichst harmonisierte Vorgehensweise in der europäischen Union hat die Kommission das Dokument „Guidance on the management of clinical trials during the COVID-19 (Coronavirus) pandemic“ veröffentlicht [27]. Da insbesondere auch methodische Aspekte in der Durchführung von klinischen Prüfungen betroffen sind, hat die europäische biostatistische Arbeitsgruppe ein „Points-to-consider-Papier“ bereitgestellt, welches explizit Aufgaben und Bedeutung von Data Monitoring Committees in dieser schwierigen Krisensituation in den Mittelpunkt der methodischen Betrachtungen stellt [28]. In den laufenden klinischen Prüfungen mit COVID-19-Patienten können diese unabhängigen DMCs eine wertvolle wissenschaftliche Unterstützung sein, wenn die Implikationen des Coronavirus SARS-CoV‑2 auf die methodische Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zu bewerten sind. Aus diesem Grund wird auch die Implementierungsrate von DMCs in klinischen Prüfungen während der gegenwärtigen Pandemie zunehmen. Zukünftig werden in erster Linie komplexe Studiendesigns und Disease-Interception-Konzepte ein unabhängiges Data Monitoring Committee benötigen.