Engpässe bei der Verfügbarkeit von ophthalmologischen Medikamenten

Lieferengpässe treten in den letzten Jahren gehäuft auf – das betrifft auch die Augenheilkunde. Sie können mehrere Ursachen haben, darunter der Ausfall von Zulieferern, ein Mangel aufgrund qualitativer Probleme (betreffend z. B. den Lieferengpass der Grundsubstanz von PHMB-Augentropfen [AT], Polihexanid-Lösung 20 %) oder durch die Umstellung der Herstellungsprozesse, aber auch Rohstoffknappheit oder eine gesteigerte Nachfrage (Quelle: www.​bfarm.​de). Lieferengpässe werden zumeist nicht im Vorhinein von den Firmen kommuniziert und – nach unserer eigenen Erfahrung – leider dann oft erst durch Anrufe von Apotheken oder Patienten offenbar. Die Dauer ist ebenfalls oft unbekannt. Beispielhaft sei der kürzlich aufgetretene Lieferengpass von Ikervis® (welches bei Patienten mit trockenem Auge und andere Erkrankungen des vorderen Augenabschnitts indiziert sein kann [2]) genannt, wo jeweils eine der beiden Packungsgrößen nicht verfügbar war. Problematisch war der Engpass bei Boroscopol (Boro-Scopol N®), das für eine therapeutische Mydriasis bei intraokulären Entzündungen essenziell ist. Auch Cyclopentolat kann hierfür genutzt werden, wirkt aber nicht so lang anhaltend und ist schwächer mydriatisch [3]. Atropin hingegen hat eine deutlich längere Wirkdauer und ist daher im klinischen Alltag nur eingeschränkt anwendbar. Am Beispiel des Verteporfin, welches für die Herstellung einer Infusionslösung für die photodynamische Therapie (PDT) benötigt wird, zeigen sich noch gravierendere Probleme. Die PDT wird zur Behandlung von Netzhauterkrankungen einschließlich der chronischen idiopathischen Chorioretinitis centralis serosa (ICCS) und Hämangiomen der Aderhaut angewandt. Noch deutlicher als bei den vorherigen Präparaten kann eine Nichtbehandlung zu einer irreversiblen Seheinschränkung führen [4].

Diese Beispiele verdeutlichen die Bandbreite und die Folgen von Problemen, die von Lieferengpässen ausgehen.

Natamycin/Infectomyk® (antifungale Augensalbe), Actihaemyl® (pflegende Augensalbe mit Bestandteilen aus Kälberblut) und Cacicol® werden nicht mehr als am Auge anzuwendende Substanz hergestellt. Die Gründe sind uns nicht vollständig bekannt.

Die Problematik wird am Beispiel der neurotrophen Keratopathie besonders deutlich. Dies ist ein Krankheitsbild, das zumeist ältere Patienten betrifft und schwer zu behandeln ist [5, 6]. Zwei vielversprechende Medikamente sind gar nicht mehr (Cacicol®) bzw. nicht mehr in Deutschland (Cenegermin) verfügbar. Cacicol® ist seit dem 17.12.2019 nicht mehr im Handel. Die Firma Théa Pharma informiert auf ihrer Homepage (www.​theapharma.​de), dass „die Gründe für die Einstellung des Produktes in der Beschaffung und Herstellung“ liegen. Das ist ein gravierender Verlust, da das Medikament bei Patienten mit chronischen Hornhautulzerationen mit neurotropher Komponente der Wundheilung diente [7, 8] und derzeit keine Alternative zur Verfügung steht. Das deutlich teurere Medikament Cenegemin/Oxervate® (ca. 18.000,00 €) mit ähnlicher Indikation (neurotrophe Keratopathie [5, 6, 9]) wird in Deutschland nicht mehr vertrieben, da im Ausland ein höherer Preis bezahlt wird. Daher ist es zumindest noch als Einzelimport (zu einem mehr als 400 % höheren Preis) verfügbar, aber auch deutlich schwieriger anzuwenden als ehemals Cacicol®.

Die aber wohl weitreichendste Produktionseinstellung betrifft den onkologischen Bereich und hier konkret Interferon α2b. Das Medikament wurde als Alternative zu Mitomycin C (MMC) bei Bindehautneoplasien, insbesondere bei konjunktivalen intraepithelialen Neoplasien (CIN), aber auch bei konjunktivalen intraepithelialen melanozytären Läsionen (CMIL) eingesetzt [10‐12]. Es wurde v. a. bei Unverträglichkeit gegenüber MMC, Zeichen einer drohenden Limbusstammzellinsuffizienz (welche auch als Folge von MMC auftreten kann [13, 14]) und Nichtansprechen auf MMC angewendet. Vor Therapiebeginn war eine Genehmigung der Kostenübernahme seitens der Krankenkasse notwendig (da die Kosten für Interferon AT deutlich höher als für MMC AT waren). Zudem war eine Herstellung durch spezialisierte Apotheken als Rezeptur aus der Grundsubstanz erforderlich. Bedeutsam ist dies, da eine CMIL bei insuffizienter Lokaltherapie mit ausgedehnten Lokalrezidiven einhergehen und in ein Bindehautmelanom mit Metastasierungspotenzial übergehen kann. Eine CIN kann unbehandelt in ein invasiv wachsendes Plattenepithelkarzinom fortschreiten. Je nach Ausdehnung des Befundes ist eine Beherrschbarkeit des Lokalbefundes durch eine chirurgische Intervention nicht immer funktional zufriedenstellend möglich. Eine Alternative stellt 5‑Fluorouracil (5-FU) dar. Aber auch hier gab es in der Vergangenheit schon Lieferengpässe.

Manche Medikamente werden nur im Ausland vertrieben, sind aber in Deutschland zumindest als Einzelimport verfügbar. Darunter fällt das bereits oben genannte Cenegermin/Oxervate®. Auch Brolene® zur Behandlung der Akanthamöbenkeratitis ist nur als Einzelimport zu beziehen. Für Kliniken empfiehlt sich aufgrund der Lieferzeiten für Brolene® (Propamidinisothionat) immer eine Vorratshaltung, da ein Patient mit Akanthamöbenkeratitis bei der oft schon verzögerten Diagnosestellung auf eine intensive und zeitnahe Therapie angewiesen ist [15, 16]. Im Idealfall kann sich bei zügiger und intensiver Lokaltherapie der Visus wieder vollständig erholen. Oft bleiben aber Hornhautnarben zurück, und auch eine (diagnostische und/oder therapeutische) perforierende Keratoplastik kann notwendig werden, im schlimmsten Fall sogar eine Enukleation.

Eine Sonderstellung nimmt der Off-label-Use bei seltenen, aber leider auch schwerwiegenden Augenerkrankungen wie Neoplasien oder der Pilz- und der Akanthamöbenkeratitis ein. Die entsprechenden Medikamente müssen in Apotheken mit Reinraum und ggf. Möglichkeit zur Zubereitung von zytostatikahaltigen Lösungen hergestellt werden. Es handelt sich dabei um MMC, 5‑Fluorouracil (5-FU), sowie früher auch Interferon α2b (s. oben), Polyhexamethylenbiguanid (PHMB), Voriconazol, Amphotericin B und seit der Zulassung von Ikervis® sehr selten auch Ciclosporin-Augentropfen. Diese Augentropfen müssen über mehrere Wochen bis Monate appliziert werden. Am Beispiel der Bonner Universitäts-Augenklinik und deren Einzugsgebiet möchten wir die Problematik der flächendeckenden Versorgung aufzeigen. Uns ist jeweils eine einzige Apotheke in Bonn, Wesseling und Koblenz bekannt, die diese Medikamente herstellt. Eine dauerhafte stationäre Versorgung der Patienten ist nicht angemessen. Erschwerend kommen dann teilweise noch Lieferengpässe (vor Kurzem PHMB in Form der 20 %-Polihexanid-Lösung, Fa. Fagron) hinzu. Eine Alternative besteht aber in Verwendung der Wundspüllösung Lavanid 1 bzw. 2 (Fa. Serag-Wiessner), da das früher verwendete Lavasept 20 % (Fa. Braun) aus dem Handel genommen wurde.

Auch Eigenserumaugentropfen, welche bei Patienten mit schweren Augenoberflächenerkrankungen oft bei zugrunde liegenden systemischen Erkrankungen wie beispielsweise der okulären Graft-versus-Host-Disease (GvHD) eingesetzt werden [17, 18], sind nur an wenigen Kliniken (mit entsprechender von der Bezirksregierung bescheinigter Herstellungserlaubnis) verfügbar. Die Herstellung ist aufwendig, und die Kostenübernahme sollte vorab mit der Krankenkasse geklärt werden. Eine kostengünstige und einfach zu beschaffende Alternative für stationäre Patienten könnten für viele Indikationen (insbesondere auch trophische Hornhautulzera) Albumin-Augentropfen darstellen [19], die aber in der Krankenhausapotheke ebenfalls nur bei Vorliegen einer Herstellungserlaubnis (welche mit einem sehr großen Aufwand verbunden ist) zur Verfügung gestellt werden dürfen.