Zur Genetik der Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome

Die Syndrome FCAS („familial cold autoinflammatory disease“), MWS („Muckle-Wells syndrome“) und CINCA/NOMID („chronic infantile neurologic, cutaneous, and articular syndrome“/„neonatal-onset multisystem inflammatory disease“) wurden ursprünglich als 3 unterschiedliche Erkrankungen beschrieben. Nach der Identifikation ihrer gemeinsamen genetischen Ursache 2001 und 2002 werden sie als Kontinuum einer Entität verstanden und mit CAPS („cryopyrin-associated periodic syndromes“) bezeichnet. Mutationen im NLRP3-Gen auf dem Chromosom 1q44 lassen sich bei vielen betroffenen Patienten nachweisen. Diese führen zur Synthese des veränderten Genprodukts Cryopyrin. Als Bestandteil des NLRP3-Inflammasoms aktiviert es Caspase 1 und verursacht dadurch eine Überproduktion von IL-1β. IL-1β ist der Motor der überschießenden Inflammation, die bei CAPS beobachtet wird. Bei klinisch erkrankten Patienten, bei denen mit herkömmlicher Genanalyse kein Nachweis einer Mutation möglich ist (bis zu 40 % im Falle des CINCA/NOMID-Phänotyps) kann mithilfe moderner NGS („next generation sequencing“)-Technologien in etlichen Fällen eine somatische Mutation gefunden werden. NLRP3-Varianten mit niedriger Penetranz werden dagegen auch bei nicht erkrankten Familienmitgliedern identifiziert und kommen in niedriger Häufigkeit in der Normalbevölkerung vor. Ein Teil der Betroffenen stellt sich jedoch mit den typischen Zeichen der Autoinflammation vor. Der Phänotyp unterscheidet sich allerdings vom klassischen CAPS. Die Patienten zeigen vermehrt unspezifische systemische Zeichen und in geringerem Umfang eine Organbeteiligung. Während der Nachweis einer Mutation im NLRP3-Gen den Verdacht bestätigen kann, basiert die Diagnose des CAPS nach wie vor auf dem klinischen Befund. Vor Kurzem publizierte Diagnosekriterien verzichten daher auf die Forderung nach einem Mutationsnachweis.