nach oben

Die Pathologie

Erschienen in:

06.11.2023 | Kolorektales Karzinom | Hauptreferate: Hauptprogramm der DGP

Das Two-in-one-hit-Modell der beschleunigten Genese von kolorektalen Karzinomen beim MLH1-assoziierten Lynch-Syndrom

verfasst von: A. Ahadova, A. Stenzinger, T. Seppälä, R. Hüneburg, M. Kloor, Prof. Dr. H. Bläker

Erschienen in: Die Pathologie | Sonderheft 3/2023

Einloggen, um Zugang zu erhalten

Zusammenfassung

In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurde eine neue genetische Hypothese aufgestellt, die die Entstehung von CTNNB1-Mutationen in Lynch-Syndrom-assoziierten kolorektalen Karzinomen (MLH1-LS-CRC) erklärt. Diese Hypothese besagt, dass eine mitotische Rekombination auf Chromosom 3p gleichzeitig zur Inaktivierung des Mismatch-Reparatur-Gens MLH1 und zur Aktivierung von CTNNB1 führt. Dies erklärt die erhöhte Häufigkeit von CTNNB1-Mutationen in MLH1-LS-CRC im Vergleich zu anderen Kolonkarzinomen. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden verschiedene Experimente durchgeführt, die zeigten, dass die erste Phase der Rekombination in nichttumorösen Geweben auftritt, was die Entwicklung von CTNNB1-Mutationen begünstigt. Dieser Mechanismus könnte die schnelle Tumorprogression in MLH1-LS-CRC erklären. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der mitotischen Rekombination bei der Krebsentstehung und bieten einen Einblick in die genetischen Grundlagen von kolorektalen Karzinomen im Kontext des Lynch-Syndroms.

Ahadova A, Stenzinger A, Seppälä T, Hüneburg R, Kloor M, Bläker H (2023) A “two-in-one hit” model of shortcut carcinogenesis in MLH1 lynch syndrome carriers. Gastroenterology 165(1):267–270.e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.03.007CrossRefPubMed

Arnold A, Tronser M, Sers C, Ahadova A, Endris V, Mamlouk S, Horst D, Möbs M, Bischoff P, Kloor M, Bläker H (2020) Correction to: The majority of β‑catenin mutations in colorectal cancer is homozygous. Bmc Cancer 20(1):1151. https://doi.org/10.1186/s12885-020-07645-zCrossRefPubMedPubMedCentral

Berger AW, Raedler K, Langner C, Ludwig L, Dikopoulos N, Becker KF, Slotta-Huspenina J, Quante M, Schwerdel D, Perkhofer L, Kleger A, Zizer E, Oswald F, Seufferlein T, Meining A (2018) Genetic biopsy for prediction of surveillance intervals after endoscopic resection of colonic polyps: results of the GENESIS study. United European Gastroenterol J 6(2):290–299. https://doi.org/10.1177/2050640617723810CrossRefPubMedPubMedCentral

ten Broeke SW, van Bavel TC, Jansen AML, Gómez-García E, Hes FJ, van Hest LP, Letteboer TGW, Olderode-Berends MJW, Ruano D, Spruijt L, Suerink M, Tops CM, van Eijk R, Morreau H, van Wezel T, Nielsen M (2018) Molecular background of colorectal tumors from patients with lynch syndrome associated with Germline variants in PMS2. Gastroenterology 155(3):844–851. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.05.020CrossRefPubMed

Engel C, Ahadova A, Seppälä TT et al (2020) Associations of pathogenic variants in MLH1, MSH2, and MSH6 with risk of colorectal Adenomas and tumors and with somatic mutations in patients with lynch syndrome. Gastroenterology 158(5):1326–1333. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.12.032CrossRefPubMed

Hagstrom SA, Dryja TP (1999) Mitotic recombination map of 13cen-13q14 derived from an investigation of loss of heterozygosity in retinoblastomas. Proc Natl Acad Sci U S A 96(6):2952–2957. https://doi.org/10.1073/pnas.96.6.2952CrossRefPubMedPubMedCentral

Huels DJ, Ridgway RA, Radulescu S, Leushacke M, Campbell AD, Biswas S, Leedham S, Serra S, Chetty R, Moreaux G, Parry L, Matthews J, Song F, Hedley A, Kalna G, Ceteci F, Reed KR, Meniel VS, Maguire A, Doyle B, Söderberg O, Barker N, Watson A, Larue L, Clarke AR, Sansom OJ (2015) E‑cadherin can limit the transforming properties of activating β‑catenin mutations. Embo J 34(18):2321–2333. https://doi.org/10.15252/embj.201591739CrossRefPubMedPubMedCentral

Kloor M, Huth C, Voigt AY, Benner A, Schirmacher P, von Knebel Doeberitz M, Bläker H (2012) Prevalence of mismatch repair-deficient crypt foci in Lynch syndrome: a pathological study. Lancet Oncol 13(6):598–606. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70109-2CrossRefPubMed

Nikolaev SI, Sotiriou SK, Pateras IS, Santoni F, Sougioultzis S, Edgren H, Almusa H, Robyr D, Guipponi M, Saarela J, Gorgoulis VG, Antonarakis SE, Halazonetis TD (2012) A single-nucleotide substitution mutator phenotype revealed by exome sequencing of human colon adenomas. Cancer Res 72(23):6279–6289. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3869CrossRefPubMed

10.

Samowitz WS, Powers MD, Spirio LN, Nollet F, van Roy F, Slattery ML (1999) Beta-catenin mutations are more frequent in small colorectal adenomas than in larger adenomas and invasive carcinomas. Cancer Res 59(7):1442–1444PubMed

11.

Tischfield JA (1997) Loss of heterozygosity or: how I learned to stop worrying and love mitotic recombination. Am J Hum Genet 61(5):995–999. https://doi.org/10.1086/301617CrossRefPubMedPubMedCentral

Titel: Das Two-in-one-hit-Modell der beschleunigten Genese von kolorektalen Karzinomen beim MLH1-assoziierten Lynch-Syndrom
verfasst von: A. Ahadova
A. Stenzinger
T. Seppälä
R. Hüneburg
M. Kloor
Prof. Dr. H. Bläker
Publikationsdatum: 06.11.2023
Verlag: Springer Medizin
Schlagwörter: Kolorektales Karzinom
Kolorektales Karzinom
Erschienen in: Die Pathologie / Ausgabe Sonderheft 3/2023
Print ISSN: 2731-7188
Elektronische ISSN: 2731-7196
DOI: https://doi.org/10.1007/s00292-023-01245-x

Passend zum Thema

Synergien nutzen gegen Tumore

Magenkarzinom

Lungen- und Magentumore können dank Immuntherapien deutlich besser behandelt werden. Dennoch kommt es trotzdem weiterhin häufig zum Krankheitsprogress. Welche Therapieoptionen sich in der Zweitlinie am besten eignen, haben wir für Sie zusammengefasst.

Darmkrebsreihenuntersuchungen zeigen EU-weit Erfolge

Kolonkarzinom

In Europa haben viele Länder dem Darmkrebs mit Hilfe von Früherkennungsprogrammen den Kampf angesagt. Es gibt einen deutlichen Zusammenhang zwischen Inzidenz und Mortalität von Darmkrebs und der Zeitspanne seit Einführung von Reihenuntersuchungen.

GI-Tumore und die Rolle von Angiogenesehemmern

Content Hub

Entdecken Sie mit praxisrelevanten Patientenfällen, kompakten Studieninhalten, informativen Experteninterviews und weiteren spannenden Inhalten, wie Sie den vielseitigen Herausforderungen bei GI-Tumoren begegnen können. Hier erfahren Sie mehr! _{PP-RB-DE-2009}

Passend zum Thema

Bei Immuntherapien das erhöhte Thromboserisiko beachten

Unter modernen Systemtherapien versechsfacht sich das VTE-Risiko. Warum diese Daten relevant für die Behandlung krebsassoziierter Thrombosen sind, erläutert Prof. F. Langer im Interview. So kann es durch Immuntherapien zu inflammatorischen Syndromen z.B. im GI-Trakt kommen. Nebenwirkungen wie Durchfall oder Mukositis haben dann Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Antikoagulantien. Aber auch in punkto Blutungsrisiko ist Vorsicht geboten. Wann hier bevorzugt NMH eingesetzt werden sollten, erläutert Prof. Langer im Interview.

CAT-Management ist ganz einfach – oder doch nicht?

Krebsassoziierte venöse Thromboembolien (CAT) haben in den vergangenen Jahren stetig zugenommen. Was hat der Anstieg mit modernen Antitumortherapien zu tun? Venöse Thromboembolien sind relevante Morbiditäts- und Mortalitätsfaktoren in der Onkologie. Besonders hoch sind die Risiken bei Tumoren des Abdominalraums. Eine antithrombotische Primärprophylaxe ist daher gerade bei gastrointestinalen (GI-) Tumoren auch im ambulanten Setting wichtig.

Management von Thromboembolien bei Krebspatienten

Die Thromboembolie ist neben Infektionen die zweithäufigste Todesursache bei Krebspatienten. Die Behandlung der CAT (cancer associated thrombosis) ist komplex und orientiert sich am individuellen Patienten. Angesichts einer Vielzahl zur Verfügung stehender medikamentöser Behandlungsoptionen finden Sie hier Video-Experteninterviews, Sonderpublikationen und aktuelle Behandlungsalgorithmen zur Therapieentscheidung auf Basis von Expertenempfehlungen.

Weitere Lesetipps

Sichere Antikoagulation bei ständig wechselnden Risikokonstellationen

Arbeitsmedizinische Aspekte in der Onkologie: Wonach muss gefragt werden?

CME: Postneoadjuvante Therapie des Mammakarzinoms

Darmvorbereitung vor Rektumresektion ab jetzt kombiniert?

CAT-Management - Was gibt es Neues bei den NMH

Herausforderungen und Management krebsassoziierter Thrombosen

Bildnachweise

3D Illustration isolierte Tumorzellen/© peterschreiber.media | Adobe Stock, Darmkrebsreihenuntersuchungen /© Zerbor / AdobeStock, CH Lilly Onko/© magicmine/Adobe Stock, Bei Immuntherapien das erhöhte Thromboserisiko beachten /© Leo Pharma GmbH, CAT-Management ist ganz einfach – oder doch nicht?/© LEO Pharma GmbH, Thrombus und Patientin im Gespräch/© crevis / adobe.stock.com (Symbolbild mit Fotomodell), Prof Klamroth/© Leo Pharma GmbH, Krankenhauspharmazie/© Leo Pharma GmbH, Interview Prof. Beyer Westendorf/© LEO Pharma, CAT-Management - Was gibt es Neues bei den NMH/© Leo Pharma GmbH, CAT: Was tun bei Lücken in der Evidenz/© Leo Pharma GmbH, c/© LEO Pharma GmbH, Ärztin misst Blutdruck bei Senior/© Drazen / Stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodellen), Adenokarzinom des Magens/© jxfzsy / Getty Images / iStock, Arbeiter pustet Maschinenstaub und Dreck von Werkzeug/© dragana991 / Getty Images / iStock (Symbolbild mit Fotomodell), Digitale Mammographien links in kraniokaudaler Projektion./© Weigel, S. et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Frau mit Kopftuch und Infusion/© FatCamera / Getty Images / iStock (Symbolbild mit Fotomodell), Endoskopisches Bild eines Kolonkarzinoms/© Mehdorn M et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Brustbestrahlung/© Lange T et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Ga-PSMA-PET MRT Verdacht auf Prostatakarzinom/© Springer Medizin Verlag GmbH, Ekzem an der Brustwarze/© T. Jansen, NSCLC Adenokarzinom mit EGFR-Mutation und TTF-1-Positivität/© Tapia, C. et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Ältere Frau schluckt Tablette/© David Pereiras / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodellen), Patientin schaut besorgt auf Infusionsbeutel/© KatarzynaBialasiewicz / Getty Images / iStock (Symbolbild mit Fotomodellen), Ältere Frau im Gespräch mit ihrer Ärztin/© pucko_ns / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell), Frau mit Kopftuch sitzt auf Krankenhausbett/© (M) LIGHTFIELD STUDIOS / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell), Zeichen einer Rechtsherzbelastung bei Lungenembolie/© Hobohm L, et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Pflanzliches Arzneimittel/© Chariclo / Fotolia, Drei Patienten mit idealen Befunden für Salvage-Lymphadenektomie./© Horn, T. et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, CT: fulminante Lungenarterienembolie/© Staab B et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Arzt zeigt Patient eine Grafik auf dem Tablet/© Pixel-Shot / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodellen), Ärztin kontrolliert Infusionssystem/© Wasan / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell), Radiochirurgie: Hirnmetastase eines nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms frontal rechts/© Diehl, C., Combs, S.E. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Ältere Frau mit Tabletten in der Hand/© LIGHTFIELD STUDIOS / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell), Supralevatorischer Abszess in der Computertomographie/© Ommer A et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom/© Preisser & Tilki / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Immunhistochemische Analytik am Beispiel eines kolorektalen Karzinoms./© Büttner, R., Friedrichs, N. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Scharf begrenzte landkartenartige erythematöse Plaques/© M. Birke et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Postradiogene Morphea/© Stephan R. Künzel und Claudia Günther / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Blutabnahme/© Grafvision / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell), Arzt hält Koloskop/© Graphicroyalty / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell), Metastasierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom/© Urushibara M. et al. doi.org/10.1186/s12957-023-02920-2 unter CC-BY 4.0, Infusion/© pix4U / Stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell), Operation bei Blasenkrebs/© anistidesign / Fotolia, Ärztin klärt Patientin über Medikamente auf/© auremar / Fotolia (Symbolbild mit Fotomodellen), Beckenvenenthrombose/© Jung et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Short-Segment-Barrett-Ösophagus mit submukosalem Adenokarzinom/© Baumer, S., Pech, O. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Therapieresistente Brustkrebszellen (in Rot)/© Sheheryar Kabraji und Sridhar Ramaswamy/NCI/cancer.gov, Periphere ulzerative Keratitis (PUK)/© Springer Medizin Verlag GmbH, Ärztin informiert ältere Patientin/© pucko_ns / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodellen), Klinisches Bild der Angiosarkome/© Beispiel: Musterfrau M et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Bestrahlungsplan bei Rektumkarzinom/© Springer Medizin Verlag GmbH, Histologische Befunde in der HE-Färbung (a) und PAS-Färbung (b)/© Brommer M. et al. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Molekulargenetische Testung bei Krebserkrankungen/© Max Kratzer, Intensivstation/© beerkoff / Fotolia (Symbolbild mit Fotomodellen), Person setzt DNS-Probe in Maschine ein/© Vit Kovalcik / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell), Frau erhält Infusion/© Seventyfour / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell), Mit dem MIBI(Multiplexed ion beam imaging)-Mikroskop aufgenommenes kolorektales Karzinom/© Mayer, A., Haist, M. / all rights reserved Springer Medizin Verlag GmbH, Darmpolyp/© Springer Medizin Verlag GmbH

Springer Medizin

Zusammenfassung

Bitte loggen Sie sich ein, um Zugang zu diesem Inhalt zu erhalten

Weitere Artikel der Sonderheft 3/2023

Molekulare Diagnostik des vitreoretinalen Lymphoms

Bericht der Arbeitsgemeinschaft Uropathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie

Peter Röttger

Zoonosen bei einheimischen Wildsäugetieren

Testicular cancer: new developments, molecular pathology, and current research keynote

Interdisziplinäre ultraschallgesteuerte minimal-invasive Autopsie bei COVID-19-Verstorbenen auf der Intensivstation einer Universitätsklinik

Passend zum Thema

Passend zum Thema

Weitere Lesetipps