Primäre vitreoretinale Lymphome

Die intraokulären Lymphome entstehen an verschiedenen Lokalisationen innerhalb des Auges.

Sie werden grundsätzlich in 2 Gruppen unterteilt:

Während die Lymphome, die im Glaskörper und/oder der Retina entstehen, in der Regel primäre Tumoren darstellen, die häufig mit einer Dissemination in das zentrale Nervensystem (ZNS) einhergehen, werden die uvealen Lymphome weiter unterteilt in diejenigen, die primär im Auge entstehen, und diejenigen, die eine sekundäre Manifestation eines systemischen Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) darstellen [1, 2]. Dieser Beitrag handelt ausschließlich von den primären vitreoretinalen Lymphomen (PVRL) – d. h. von den Lymphomen, die zur ersten Gruppe gehören. Für die primären und sekundären NHL der Uvea wird auf andere Übersichtsarbeiten verwiesen [1, 3, 4, 5]. Das PVRL ist eine seltene Erkrankung, gleichzeitig ist es jedoch das häufigste intraokuläre Lymphom mit einer geschätzten Inzidenz von 0,46 pro 100.000 Personen pro Jahr [5, 6]. Die wahre Inzidenz des PVRL ist allerdings unbekannt, da bislang kein zentrales Register für diese seltene Erkrankung besteht. Das PVRL ist ein aggressives hochmalignes NHL mit enger Beziehung zu dem primären ZNS-Lymphom (PZNSL). Die meisten PVRL sind gemäß der WHO-Lymphom-Klassifikation [7] diffuse großzellige B‑Zell-Lymphome (DLBCL). Nur selten wurde in Ausnahmefällen ein primäres vitreoretinales T‑Zell-Lymphom beschrieben [8]. Derzeit hat das PVRL eine schlechte Prognose. Dies hängt mit der verzögerten Diagnostik („Masquerade-Syndrom“) und dem Fehlen von effektiven Therapien zusammen [9]. Das klinische und pathologische Bild der PVRL und ein kurzer Überblick über die aktuelle PVRL-Therapie werden in diesem Beitrag beschrieben.

Das PVRL tritt meist bei Patienten über 50 Jahren auf mit einem mittleren Erkrankungsalter von 63 Jahren und keiner Geschlechtspräferenz [2, 10]. Sehr selten wird jedoch auch bei jüngeren Patienten ein PVRL diagnostiziert. Dabei handelt es sich meist um Patienten, die eine immunkompromittierende Therapie erhalten haben oder mit HIV infiziert sind. Unerklärlicherweise steigt die Inzidenz des PVRL auch bei Patienten ohne Hinweise auf eine Immunsuppression. Außer den sehr wichtigen Risikofaktoren eines positiven HIV- oder Epstein-Barr-Virus-Status sind bislang keine anderen Risikofaktoren bekannt. Systematische Untersuchungen, die mögliche geografische oder ethnische Variationen der PVRL belegen, wurden bislang aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht durchgeführt. Die Autoren zielen darauf ab, dies in Zukunft mit der Gründung von internationalen multizentrischen PVRL-Datenregistern zu realisieren.

Typischerweise entwickelt sich ein PVRL sehr rasch, wird jedoch meist verzögert diagnostiziert [2, 5, 9]. Die mittlere Dauer der PVRL-Symptome vor Diagnosestellung beträgt 6 Monate, aber in manchen Fällen treten bereits 2 bis 3 Jahre vor Diagnosestellung die Symptome auf. In Studien wird über eine breite Palette von nichtspezifischen Symptomen der PVRL-Patienten berichtet einschließlich verschwommenem Sehen in 40–50 % der Fälle, einem reduzierten Visus in 25–30 % und Glaskörpertrübungen in 20–25 % [1, 2].

Da die klinische Symptomatik der PVRL signifikant zwischen den Patienten variieren und zusätzlich eine Reihe anderer okulärer Erkrankungen vortäuschen kann, wird das PVRL auch oft als „Masquerade-Syndrom“ bezeichnet (Abb. 1, 2 und 3; Tab. 1). Die Symptome sind bilateral bei etwa 60–90 % der Patienten, häufig jedoch asymmetrisch bei Erkrankungsbeginn infolge der ungleichen Verteilung und Infiltrationsdichte der Erkrankung [1, 2]. Die lymphatischen Infiltrate können zunächst im perivaskulären Bereich der Retina auftreten und werden oft fundoskopisch als sog. perivaskuläres „sheathing“ und somit als eine Vaskulitis interpretiert (Abb. 1).

Es können sich multiple lehmfarbene Infiltrate mit der Zeit entwickeln, die dem sog. White-dot-Syndrom und/oder Drusen ähneln. Diese können als ausgestanzte oder atrophe retinale Pigmentepithelläsion imponieren (Abb. 2). Im Verlauf der Erkrankung können die lymphatischen Infiltrate fusionieren und zunehmen, sodass die gesamte Dicke der Retina infiltriert ist und das betroffene Areal als opak erscheint (Abb. 3).

Die Tumorzellen können das retinale Pigmentepithel durchwandern und so zu großen Ansammlungen an der Innenseite der Bruch-Membran unter dem retinalen Pigmentepithel (dem sog. „subretinalen Raum“) führen. Die Bruch-Membran scheint jedoch für die Lymphomzellen eine Schranke zu bilden, da das PVRL selten die Aderhaut infiltriert. Die Lymphomzellen, die nahe der Choriokapillaris und der retinalen Gefäße liegen, scheinen zu überleben, während die von Kapillaren entfernt positionierten Tumorzellen in der Regel der Apoptose oder der Nekrose anheimfallen.

Die PVRL-Aggregate in der Nähe der Makula können einer disciformen Narbe ähneln. Die Infiltration des N. opticus verursacht eine Schwellung und muss von dem durch intrakranielle Hypertension ausgelösten Papillenödem unterschieden werden [11].

Die Fluoreszenzangiographie ergibt vielfältige Erscheinungsbilder, wie z. B. die oben erwähnten subretinalen Infiltrate, Netzhautpigmentepithelfensterdefekte (diese führen zu dem sog. „Leopardenmuster“) (Abb. 1 und 2) und diffuse retinale Pigmentepithelverteilung. Selten imponieren die Infiltrate wie eine vaskuläre Gefäßläsion und/oder ein Makulaödem [12].

PVRL-Zellen können bis in den Glaskörper vordringen und dort sichtbare Aggregate innerhalb eines trüben Glaskörpers verursachen und so die Fundoskopie erschweren. Die Lymphomzellen können innerhalb des Glaskörpers die Linse umringen und in die Vorderkammer eindringen, wo sie als Entzündung imponieren und keratitische Präzipitate und ein Flackern in der Spaltlampenuntersuchung verursachen [13]. Ebenso können eine Heterochromie der Iris durch die Lymphomaggregate und ein sekundärer Winkelblock (Glaukom) durch Infiltration des trabekulären Maschenwerkes verursacht werden [1, 2].

Als weitere sog. sekundäre Effekte werden beispielsweise die retinale Vaskulopathie mit konsekutiven Exsudationen, Makulaödem und seröse Netzhautablösung beschrieben. Ferner können irreguläre retinale Infarkte und Hämorrhagien bei vaskulärer Okklusion auftreten (Abb. 2), die wiederum wie eine akute retinale Nekrose und verschiedene Formen der Retinitis imponieren können [14, 15]. Die Irisneovaskularisation kann zu einem sekundären Glaukom, zu einem schmerzfreien roten Auge und zu einem Hyphäma führen. Diese Veränderungen können als Uveitis und neovaskuläres Glaukom fehldiagnostiziert werden. Daher wird das PVRL als Chamäleon unter der Vielzahl der anderen Erkrankungen bezeichnet und sollte grundsätzlich differenzialdiagnostisch bei den oben genannten Symptomen erwogen werden [1].

Lymphatische Infiltrate des ZNS können simultan, vor oder nach dem PVRL auftreten. ZNS-Lymphome können sowohl fokal als auch diffus vorkommen. Die meisten ZNS-Lymphome treten in den Frontallappen auf und verursachen typischerweise eine Verhaltensänderung. Andere fokale neurologische Symptome sind beispielsweise eine Hemiparese in 40–50 % der Fälle und zerebelläre Symptome (einschließlich Ataxie) in 15–40 % der Fälle. Eine diffuse leptomeningeale Infiltration wird gewöhnlich bei den primären ZNS-Lymphomen (PZNSL) beobachtet. Diese gehen mit einer Vielfalt von sensorischen und motorischen Störungen einher. Die Infiltration von Liquor wird während des diagnostischen „Stagings“ bei lediglich 10–15 % der Fälle beschrieben [9, 10]. Daher sollte das PVRL bei jedem Patienten mit Uveitis und neurologischen Symptomen differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden.

Vor den Abschnitten über die Labordiagnostik und die Therapie der PVRL folgt nun ein Überblick zum Verständnis der Biologie dieser Erkrankung. Eine Zusammenfassung der Biologie der PVRL ist in der Tab. 2 dargestellt, falls die Leser und Leserinnen die Details dieses Abschnittes überspringen wollen.

Etwa 95 % der PVRL werden als DLBCL klassifiziert (Tab. 2). Dennoch wird das PVRL (und das assoziierte PZNSL) in der WHO-Klassifikation als eigene spezifische Lymphomentität anerkannt [7]. Zwischen 80 und 90 % der PVRL werden laut Literatur aufgrund ihres Immunprofils und des Mutationsstatus dem sog. aktivierten B‑Zell-(ABC-)Subtyp des DLBCL zugeordnet [16].

Die Zellen des PVRL exprimieren neben den Pan-B-Zell-Markern wie CD(„cluster of differentiation“)20, PAX5 („paired box“) und CD79a auch MUM1/IRF4 („multiple myeloma 1“, interferon regulatory factor) und überwiegend BCL6 („B‑cell leukemia/lymphoma“) und BCL2 bei Negativität von CD10 und den Plasmazellmarkern VS38C und CD138 ([17]; Tab. 2). Dieses Immunprofil deutet darauf hin, dass sie sich von Zellen der späten Keimzentrums-B-Zell-Differenzierung ableiten [17, 18, 19]. Die PVRL exprimieren monotypische Immunglobulinschwerketten (entweder nur Immunglobulin M [IgM] oder IgM und gleichzeitig Immunglobulin D [IgD]) und die leichten Immunglobulinketten [17].

PVRL zeigen in der Regel eine hohe Anzahl an somatischen Hypermutationen (SMH) der rearrangierten Immunglobulingene [1, 16]. SMH erhöhen die Bindungsaffinität des B‑Zell-Rezeptors, indem sie sich in die Immunglobulinumlagerung der Keimzentrums(-B)-Zellen einreihen. Ähnlich wie die PZNSL zeigen die PVRL häufig ein Immunglobulinrearrangement mit spezifischem Nutzen von IGHV4-34 („Immunoglobulin heavy chain, variable region“) ([17, 20, 21]; Tab. 2).

Da die Tumorzellen des PVRL sowohl vereinzelt vorkommen als auch fragil sind, war eine genetische Studie dieser Zellen bislang schwierig, und die entsprechenden Daten wurden von Untersuchern des PZNSL auf das PVRL übertragen. Frühere Studien der PVRL haben in der Polymerasekettenreaktion (PCR) eine hohe Frequenz von IGH-BCL2-Rearrangements nachgewiesen mit der t(14; 18)-Translokation. Diese Veränderung wird bei 85–90 % der follikulären Lymphome und bei etwa 30 % der DLBCL vom Keimzentrums(-„germinal centre B cell“, GCB)-Typ ebenfalls nachgewiesen [22, 23]. Dies steht im Gegensatz zu den Ergebnissen, dass sich die meisten PVRL vom ABC-Typ ableiten, typischerweise keine BCL2-Rearrangements aufweisen und BCL2-Translokationen selten bei PZNSL beschrieben werden [24]. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass eine Subgruppe der PVRL weniger aggressiv verläuft, was bei einigen klinischen Fällen tatsächlich beschrieben wird.

Translokationen des BCL6-Onkogens treten in 17–40 % der PZNSL auf. Dies könnte teilweise für den Arrest der terminalen B‑Zell-Differenzierung bei den PZNSL und den PVRL verantwortlich sein [24, 25]. Der Nachweis von BCL6-Translokationen wurde bei dem PVRL bislang noch nicht untersucht.

Bei der hochauflösenden einzelnen Nukleotidpolymorphismus(SNP)-Untersuchung zur Identifikation von Variationen eines einzelnen Basenpaares in einem DNA(„deoxyribonucleic acid“)-Strang wurden bei den PVRL und ebenso gehäuft bei den PZNSL Veränderungen mit „Gains“ auf den Chromosomen 1q, 18q und 19q und häufige Verluste auf 6q gefunden.

In kürzlich durchgeführten Studien mit konventionellen Techniken wie Sanger-Sequenzierung oder der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) wurde eine Vielzahl von Mutationen der PZNSL analysiert. Folgende Mutationen wurden mit einer hohen Frequenz detektiert:

Weiterhin wurde in Studien der Einfluss von aberranten „somatic hypermutation“ (SHM) auf das Mutationsprofil der PZNSL belegt. Zusätzlich zu bekannten Zielstrukturen wie die Gene MYC, PAX5 und PIM1 scheinen aberrante SMH zusätzliche Gene des PZNSL zu beeinflussen, von denen einige bei der Entwicklung der PZNSL mit beteiligt sind.

Bemerkenswert ist die Tatsache, dass Mutationen, die MYD88 betreffen (am häufigsten die kanonische L265P-Punktmutation) und CD79B, spezifisch gehäuft bei DLBCL in immunprivilegierten Lokalisationen, wie z. B. dem Hoden und dem ZNS, vorkommen. So wurden z. B. MYD88-Mutationen bei 35–79 % der PZNSL [26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33] gefunden und erst kürzlich bei etwa 70 % der PVRL mit oder ohne gleichzeitige ZNS-Infiltration identifiziert [34].

Bislang existieren lediglich wenige Studien, die epigenetische Alterationen und Mikro-Ribonukleinsäure(miRNA)-Expressionsprofile bei PVRL untersuchen. Mithilfe des Real-time-PCR-basierten miRNA-Panels verglichen Tuo et al. miRNA-Expressionsprofile in Glaskörperaspiraten von PVRL mit denen einer Uveitis. In den Aspiraten der PVRL konnte eine konsequente Herunterregulierung von miR155 nachgewiesen werden. Die Autoren postulieren miR155 als potenziellen neuen Biomarker bei den PVRL [35].

Kakkassery et al. [36] untersuchten die spezifischen miRNA-Konzentrationen in Glaskörperaspiraten, um zwischen einer Infiltration mit PVRL und einer Entzündung zu differenzieren, basierend auf vorangegangenen Studien von Liquor bei PZNSL-Patienten. Baraniskin et al. [37, 38] zeigten, dass im Liquor von PZNSL-Patienten miR-92, miR-19b und mi-R21 hochreguliert war im Gegensatz zu den Befunden im Liquor bei anderen neoplastischen und entzündlichen ZNS-Erkrankungen. Kakkassery et al. [36] untersuchten dieselben 3 miRNAs. So konnte belegt werden, dass dieses Panel eine ernst zu nehmende und reproduzierbare Sensitivität und Spezifität zur Diagnostik eines PVRL aufweist. Diese Ergebnisse sind vielversprechend, da die nichtzelluläre Komponente des Glaskörperaspirates zur Untersuchung herangezogen wird und die oft sehr fragile zelluläre Komponente für die morphologische und durchflusszytometrische Diagnostik weiterhin zur Verfügung steht. Dennoch bedarf es einer weiteren Validierung dieser Studien, um den Wert dieses miRNA-Panels für die PVRL-Diagnostik weiter zu bestätigen.

In der Regel wird zur Diagnose eines PVRL eine Vitrektomie durchgeführt. Gleichzeitig oder auch im Anschluss an eine nichtdiagnostische Vitrektomie kann ein subretinales Aspirat oder eine chorioretinale Biopsie erfolgen [39]. Eine detaillierte Beschreibung der chirurgischen Interventionen ist in der ophthalmologischen Literatur [5, 40] zu finden. Das aspirierte Material kann für die zytologische Untersuchung, die Immunhistologie und die Durchflusszytometrie ebenso wie für molekulare Untersuchungen und die Bestimmung von Zytokinlevels verwendet werden.

Schwierigkeiten in der Diagnostik bereitet das limitierte Probenmaterial, das für die verschiedenen Techniken und die Pathologie zur Verfügung steht. Wichtig ist zum einen eine gute Kommunikation zwischen den Klinikern und den Laboren, und selbstverständlich sollten die Proben in Instituten untersucht werden, die bereits eine Expertise in diesem Feld besitzen. Zytologisches Material sollte entweder innerhalb 1 h nach Aspiration weiterverarbeitet werden, oder alternativ in einem Kulturmedium oder einem milden Fixativ, wie beispielsweise der sog. HOPE(„Hepes glutamic acid buffer-mediated organic solving protection effect“)-Lösung, zugefügt werden, um eine Erhaltung der zytologischen Details und auch der Immunreaktion und der Nukleinsäuren zu gewährleisten [41]. Eine alternative Fixierlösung ist Methanol-basiert, was zellschonender als Formalin ist [39].

Zytologische Präparate werden in der Regel als Zytospins verarbeitet und in der May-Grünwald-Giemsa(MGG)-Färbung (Abb. 4) beurteilt. In der Regel werden gleichzeitig 2 bis 3 ungefärbte Zytospinpräparate für die immunzytologische Untersuchung angefertigt. Für zellreiche Präparate kann alternativ die sog. Paraffinblockeinbettung oder auch die Anfertigung eines Agarblocks vom Zytospinmaterial erfolgen [42].

In der MGG-Färbung sind mittelgroße atypische lymphoide Zellen mit einer erhöhten nukleären/zytoplasmatischen Ratio, basophilem Zytoplasma und irregulären Kernen mit einem oder mehreren Nukleolen im Falle eines PVRL nachweisbar (Abb. 4). Im Hintergrund können jedoch zahlreiche reaktive Lymphozyten und Makrophagen einschließlich zahlreichen lytischen Zellen beobachtet werden, die die Interpretation (auch immunphänotypisch) erschweren. Bei vorausgegangener Steroidtherapie kann durch Membranruptur die Morphologie der zytologischen Details verschleiert werden.

Zusätzlich können atypische Monozyten, die bei reaktiven Erkrankungen, wie z. B. einer akuten Virusinfektion, auftreten, die Diagnose erschweren. Daher sollte bei der primären Diagnostik zusätzlich zu einer T‑Zell-Färbung (beispielsweise CD2 oder CD3), einer B‑Zell-Färbung (CD79a, CD20 oder PAX 5) auch eine CD68-Färbung durchgeführt werden (Abb. 4). Die PAX5-Färbung ist eine Kernfärbung. Dies ist von Vorteil, da auch neoplastische B‑Zellen mit rupturierter Zytoplasmamembran, die in der CD20-Färbung nicht zur Darstellung kommen, aufgrund der nukleären Expression von PAX5 als B‑Zellen identifiziert werden können. Die Ki-67-Proliferationsrate der Lymphomzellen ist sehr hoch.

Die Sensitivitätsrate und Spezifitätsrate der zytologischen Diagnostik der PVRL ist laut Veröffentlichungen stark variabel. Bei 45–60 % der PVRL-Fälle kann die Diagnose jedoch allein zytologisch gestellt werden, und falsch positive Diagnosen sind laut Literatur selten [43, 44, 45]. Zur dieser Erfolgsrate tragen maßgeblich die langjährige Erfahrung von beteiligten medizinisch-technischen Assistenten (MTAs) und zytologisch erfahrene Pathologen mit dem Spezialgebiet der okulären Pathologie bei.

Eine Alternative zur Immunhistologie und Immunzytologie ist die Multi-Color-Durchflusszytometrie, die erfolgreich zur Diagnostik/Phänotypisierung von Glaskörperaspiraten angewandt wird. Die Sensitivität dieser Untersuchung beträgt 82 % und die Spezifität 100 % [46]. Mit dieser Methode kann eine monotypische Expression einer Immunglobulinleichtkette nachgewiesen werden. Zusätzlich ist es möglich, mit dieser Untersuchung die T‑Zell-Ratio durch multiples „Gating“ klar zu definieren. Dennoch ist die diagnostische Auswertung durch die schlechte zelluläre Erhaltung und die beigemengten zahlreichen reaktiven T‑Zellen limitiert. Dies kann zu Fehldiagnosen (z. B. falsch negative Ergebnisse) führen [47].

Die molekularpathologische Untersuchung der Glaskörperaspirate hat sich erfolgreich in das diagnostische Repertoire zur Bestätigung der morphologischen und immunzytologischen Diagnose des Lymphoms eingefügt. Die Identifizierung von klonalen Immunglobulingenrearrangements mit Konsensusprimern ist ein Hauptkriterium in der PVRL-Diagnostik [48].

Die Sensitivität der Klonalitätsanalyse variiert in Studien zwischen 65 und 95 %. Sie hängt ab von der Wahl der Primersets, der Qualität des Aspirates und der Erfahrung des betreffenden Labors [39, 44, 49, 50, 51, 52]. Falsch negative Ergebnisse können bei der Diagnostik der PVRL aufgrund der großen Anzahl der somatischen Mutationen in den neoplastischen PVRL-B-Zellen vorkommen. Dies liegt an der verhinderten Primerbindung in der variablen Region des Immunglobulingens. Andererseits können auch falsch positive Ergebnisse auftreten. Dies wird besonders bei zellarmen Präparaten im Rahmen der Amplifikation einer kleinen Population von oligoklonalen B‑Lymphozyten beobachtet [33, 34].

Um eine Fehldiagnose aufgrund von minoren klonalen Expansionen zu vermeiden, sollten alle Tests im doppelten Ansatz durchgeführt werden, um den Nachweis eines dominanten Klons zu bestätigen.

Die molekularen Ergebnisse sollten vorsichtig und ausschließlich im Kontext der klinischen und morphologischen Ergebnisse interpretiert werden. Die Bestimmung der Klonalität ist speziell in Fällen mit vermuteter intraokulärer Dissemination oder bei Rezidiv eines PZNSL oder eines systemischen Lymphoms wertvoll, da ein Vergleich mit der jeweils klonalen Population eine weitere Diagnosebestätigung darstellt.

Um die molekulare Diagnostik der PVRL zu verbessern, wurde von Bonzheim et al. das gehäufte Auftreten der MYD88-Mutation bei PZNSL mit Nachweis der kanonischen L265P-Mutation in 70 % der Fälle untersucht. Einige diagnostische Zentren versuchen nun bei Verdacht auf PVRL in erster Linie die MYD88-Mutation als Alternative zur IgH(„immunoglobulin heavy chain“)-PCR nachzuweisen. Insbesondere bei einem niedrigen Gehalt an DNA bietet sich die MYD88-Mutationsanalyse an. Das Ergebnis der MYD88-Mutationsanalyse sollte jedoch vorsichtig interpretiert werden, da nicht alle PVRL diese Mutationen aufweisen und bei negativem Ausfall ein Lymphom nicht notwendigerweise ausgeschlossen werden kann, wenn die weiteren diagnostischen Maßnahmen den Verdacht auf ein Lymphom erhärten.

Von Cani et al. wurde eine Studie veröffentlicht, in der mittels Next-Generation-Sequenzierung (NGS) bei 3 PVRL-Präparaten MYD88-gain-of-function-Mutationen und gleichzeitig ein Verlust von CDKN2A nachgewiesen werden konnte [53]. Zusätzlich wurde ein fokaler Verlust von AKT1 in einem Fall gefunden, und ein „low level gain“ von Chromosom 19 wurde in einem anderen Fall beobachtet (die Zielgene beinhalteten STK1, MLL4/KMT2D und ARHGAP43). Diese Untersuchungen deuten darauf hin, dass ein NGS-zielgerichtetes Panel für die PVRL erarbeitet werden könnte, um ein zusätzliches Werkzeug bei den morphologischen und immunphänotypischen Studien zu haben.

Dies ist besonders in Fällen mit wenig Material hilfreich [54].

Einige Zentren setzen sich für die Bestimmung der Zytokinlevel innerhalb der okulären Flüssigkeiten ein, um eine weitere diagnostische Hilfestellung zur Zytologie mit Nachweis oder Ausschluss der PVRL zu erhalten [2, 51, 55, 56, 57, 58, 59, 60]. Dies betrifft das Kammerwasser und die Glaskörperflüssigkeit. Der Gehalt an Interleukin(IL)-10 und IL-6 wird gemessen und anschließend das Verhältnis errechnet. Ein hoher Anteil an IL-10 in reinen Glaskörper- und Kammerwasserproben oder ein Verhältnis von IL-10:IL-6 >1 in verdünnten und nicht verdünnten Proben wird als Hinweis auf ein PVRL interpretiert. Die Techniken, mit denen IL-10 und IL-6 gemessen werden, sind: „enzyme-linked immunosorbent assay“ (ELISA) und der „multiplex-based cytometric bead array“. Der exakte Wert für die IL-10-Konzentration oder die IL-10:IL-6-Ratio variiert zwischen den verschiedenen Laboratorien hauptsächlich wegen der Unterschiede der angewendeten Methoden und der unterschiedlichen Konditionen in der Probengewinnung, der Techniken und der Gerätschaften, die zur Bestimmung benutzt werden, einschließlich der (bekannten oder nicht bekannten) Verdünnung der Glaskörperproben und der eigenen Laborerfahrung. Interleukinwerte und -verhältnis wurden auch während der Therapie als Krankheitsverlaufsmarker eingesetzt [57, 59, 60].

Größere Studien belegen eine 80- bis 90 %ige Sensitivität der IL-10-Messungen und/oder des IL-10:IL-6-Verhältnisses bei den PVRL. Es gibt leider falsch negative IL-10/IL-6-Bestimmungen in 10–20 % der Fälle, sodass bei einzelnen Patienten auch eine Verzögerung der korrekten Diagnose eintritt. Deshalb sind bei weiterhin existierendem klinischem Verdacht weitere Maßnahmen (Gewebeentnahme/Biopsie) notwendig.

Die Behandlung der PVRL-Patienten hängt sehr davon ab, wie weit die Erkrankung bei Erstdiagnose fortgeschritten ist (unilateral, bilateral, mit oder ohne ZNS-Beteiligung). Der Allgemeinzustand des Patienten (Immunsuppression, Immunkompetenz, die Anzahl und Art der weiteren Erkrankungen) ist ebenfalls wichtig. Jeder Patient sollte vor der Behandlung in einem multidisziplinären Team detailliert besprochen werden [61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69]. Häufig werden die Patienten nach lokalem oder nationalem Protokoll therapiert, da es bislang keinen internationalen Konsensus hinsichtlich der Therapieempfehlungen gibt.

Da sich die PZNSL und die PVRL biologisch ähnlich verhalten und häufig simultan auftreten, ist die Therapie der beiden Erkrankungen vergleichbar und miteinander verwoben. Im Rahmen dieses Beitrags ist es nicht möglich, einen vollständigen systematischen Überblick der Therapien der PVRL (und der PZNSL) zu erstellen. Daher wird auf die weitere Literatur verwiesen [9, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 68].

Zusammenfassend beinhaltet die Therapie der unilateralen PVRL: intraokuläre Injektion von Methotrexat (MTX; 400 µg in 0,1 „cubic centimetres“ [cc]) und/oder Rituximab (1 mg intravitreales Rituximab in 0,1 cc) und/oder Hochdosis-systemisches Methotrexat (HD-MTX) sowie lokalisierte perkutane Strahlentherapie (30–36 Gy). Früher wurden höhere Bestrahlungsdosen (wie z. B. 56 Gy) verwendet. Dies führte jedoch zu Strahlenretinopathien und zur Atrophie des N. opticus. Daher werden nun niedrigere Dosen verwendet, und die höhere Dosierung wird für das Rezidiv als Salvage-Therapie angewendet.

Bei Patienten mit bilateralem PVRL und hohem Risiko eines ZNS-Befalls (oder deren ZNS bereits infiltriert ist) stehen folgen Therapiemöglichkeiten zur Wahl: intraokuläre Injektion von MTX und/oder Rituximab für den Erhalt der Sehfähigkeit, kombiniert mit HD-MTX (8 g/m² initial alle 2 Wochen) oder bilaterale perkutane Strahlentherapie.

Die sog. komplette Gehirnradiotherapie (engl. „whole brain radiotherapy“ [WBRT]) wird in Kombination mit HD-MTX vorwiegend bei jüngeren Patienten durchgeführt. Bei Gabe von HD-MTX in Kombination mit WBRT können eine verzögerte Neurotoxizität und insbesondere eine Demenz als wichtige Komplikation auftreten. Studien haben gezeigt, dass die WBRT erst bei Lymphomrezidiv durchgeführt werden sollte und dies keine Auswirkung auf das Überleben hat.

Alternativen zur HD-MTX-Therapie sind die dosisreduzierte WBRT und eine konsolidierende Hochdosistherapie (HD-Ara-C): Bislang scheint dies ein vielversprechender Therapieansatz zu sein.

Sowohl die Hochdosischemotherapie in Kombination mit autologer Stammzelltransplantation (HD-ASCT) als auch die Chemotherapie allein haben sich als wichtige Konsolidierungstherapie für ein ausgewähltes Patientengut herauskristallisiert.

Andere mögliche Therapien sind:

Beide Pathways werden interessanterweise durch die MYD88-L265P-Mutation (die bei etwa 70 % der PVRL vorkommt) hochreguliert. Ibrutinib wurde bereits bei anderen Leukämien und Lymphomen mit MYD88-L265P-Mutation therapeutisch verwendet, wie z. B. bei der chronischen lymphatischen Leukämie und dem Morbus Waldenström. Kürzlich wurde gezeigt, dass Ibrutinib bei den systemischen DLBCL vom ABC-Typ – ähnlich wie bei den PVRL – eine 80 %-Ansprechrate aufweist.

Infolgedessen werden nun Studien mit Gabe von Ibrutinib bei Rezidiv oder refraktären PVRL durchgeführt (Jose Pulido, Mayo Clinic, USA, persönliche Mitteilung).

Die Prognose der PVRL mit einer 5‑Jahres-Überlebensrate von weniger als 25 % bleibt trotz Fortschritten in der Therapie schlecht. In einer älteren Studie von 16 Zentren in 7 Ländern, die im Zeitraum von 1977 bis 2005 durchgeführt wurde, berichten Grimm et al. über ein medianes progressionsfreies Überleben und ein Gesamtüberleben von 18 bis 31 Monaten. Dies entspricht einer Mortalitätsrate von 67,9 % (150 von 221 Patienten; [63]).

Es bleibt die Hoffnung, dass die oben erwähnten zielgerichteten neuen Therapien die Prognose der PVRL verbessern. Nur durch die laufenden und zukünftigen klinischen Studien wird eine erfolgreichere Therapie für diese seltene Erkrankung entwickelt werden.

Obwohl das PVRL immer noch eine schwierig zu diagnostizierende und zu behandelnde Erkrankung ist, wurde in letzter Zeit hinsichtlich der diagnostischen Verfahren und der molekularen Techniken ein deutlicher Fortschritt zur Erkennung dieser hochaggressiven Erkrankung erzielt. Mit dem Auftreten einer neuen zielgerichteten Therapie für die PVRL und die PZNSL verbindet sich die Hoffnung, dass sich bei rechtzeitiger Diagnose des PVRL die Prognose verbessert. Zum besseren Verständnis der Pathogenese und der Biologie dieser Erkrankung sind Multicenterstudien essenziell, um die entsprechenden epidemiologischen und geografischen Daten weltweit zusammenzutragen und zu analysieren.

Da die PVRL-Tiermodelle nicht in der Lage sind, die Erkrankung beim Menschen entsprechend zu simulieren, sollte als Ziel eine Koordination von Tumorbanken der PVRL (und der PZNSL) erfolgen. Dies würde zusätzlich zu einer verbesserten Diagnostik und zur Identifikation von neuen zielgerichteten Therapien führen.