Genetische Diagnostik hat mittlerweile praktisch alle Bereiche der Kinderheilkunde erreicht. Immer häufiger stellt die Humangenetik ein wichtiges Instrument ergänzend zur klinischen Diagnostik dar und nimmt zunehmend eine zentrale Funktion für die Einschätzung des Krankheitsverlaufs und die Entscheidung über eine individuelle Therapie ein. Genetische Diagnostik dient der frühzeitigen Erkennung und Spezifizierung von Erkrankungen und ermöglicht etwa auch die Identifikation krankheitsursächlicher Veränderungen mittels reverser Phänotypisierung (Diagnosestellung/Korrektur einer vorherigen Verdachtsdiagnose durch genetische Diagnostik). Genetische Diagnostik wird hierzulande weithin noch recht zurückhaltend eingesetzt, oftmals erscheint ein früherer Einsatz jedoch durchaus sinnvoll. Eine differenzierte Herangehensweise in enger interdisziplinärer Absprache ist dabei von Vorteil. Die in der genetischen Diagnostik angewandten Verfahren haben sich in den letzten Jahren rasant weiterentwickelt, was zu verbesserten Diagnoseraten führt, aber auch neue Fragen und Herausforderungen aufwirft. Die Dynamik des Feldes und eine Vielzahl oft verwirrender Begrifflichkeiten lassen die Genetik für viele Kolleg(inn)en als gewisse „Blackbox“ erscheinen. Was versteht man unter einem Exom oder einem Panel? Darf ich als „normaler“ Kinderarzt überhaupt genetische Diagnostik in Auftrag geben? Habe ich Nachteile zu befürchten, und wie interpretiere ich später den Befund? Diese und andere Aspekte haben wir versucht, in diesem Artikel aufzuarbeiten und verständlich darzustellen. Eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen betreuendem Kinderarzt, Facharzt für Humangenetik und Labor ist essenziell, um die für die vorliegende Fragestellung sinnvollste Methode auszuwählen und bestmögliche Betreuung des Patienten zu gewährleisten.
Hinweise
Redaktion
Berthold Koletzko, München
Thomas Lücke, Bochum
Ertan Mayatepek, Düsseldorf
Norbert Wagner, Aachen
Stefan Wirth, Wuppertal
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Hintergrund
Die molekulargenetische Diagnostik hat bei seltenen Erbkrankheiten einen hohen Stellenwert im Hinblick auf die frühzeitige Identifikation und Therapie der betroffenen Patienten [1]. Werden diese Erkrankungen nicht rechtzeitig erkannt oder eine falsche Diagnose gestellt, verzögern sich möglicherweise Therapie und umfassende Betreuung der betroffenen Patienten. An dieser Stelle möchten wir auch auf die im letzten Jahr erschienene Ausgabe dieser Zeitschrift mit dem Leitthema seltener Erkrankungen verweisen, die in diesem Artikel diskutierte Punkte ebenfalls beleuchtet und weitere Literatur zitiert [2, 3].
Molekulare Diagnostik
Die genetische Diagnostik stellt heutzutage den Goldstandard in der diagnostischen Abklärung der meisten dieser Erkrankungen dar. Im Wesentlichen werden zur genetischen Testung in der Routinediagnostik aktuell die beiden NGS(„Next Generation Sequencing“)-Verfahren der Panelsequenzierung oder Exomsequenzierung (Whole Exome Sequencing, WES) eingesetzt.
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Panelsequenzierung
Mit der Panelsequenzierung kann ein bestimmter, für ein Krankheitsbild infrage kommender Satz an Genen in einem einzigen Sequenzierlauf gelesen werden. Genpanels können so angepasst werden, dass sie die krankheitsrelevanten Gene enthalten. Die Gene werden parallel und mit hoher Abdeckung sequenziert. Anschließend werden die sequenzierten Daten analysiert. Für die Diagnostik stehen meist spezifische Panels verschiedener Anbieter und mit einer unterschiedlichen Anzahl an zu testenden krankheitsrelevanten Genen zur Verfügung.
Exomsequenzierung
Bei der Exomsequenzierung (WES) werden alle proteinkodierenden Bereiche des Genoms eines Patienten parallel analysiert. Dies erlaubt die Analyse aller ca. 22.000 proteinkodierenden Gene des Menschen. Neben der Beurteilung des kompletten WES-Datensatzes können die zu beurteilenden Gene flexibel und frei innerhalb eines WES-Datensatzes als „virtuelle Panels“ zusammengestellt werden. Damit ist es möglich, auf die individuelle Fragestellung bei jedem einzelnen Patienten einzugehen.
Best-Practice-Empfehlungen
Essenziell für die Diagnosefindung sind die Abstimmung und der enge Austausch zwischen Kliniker und Genetiker. Bei der Auswahl der geeigneten Gendiagnostik sind die Fragestellung und die Klinik bzw. der Phänotyp zu berücksichtigen, bei angeborenen Stoffwechselerkrankungen mitunter auch das Metabolitenmuster.
Zudem sind die Frage nach der Behandelbarkeit, die Prognose und die Symptomkonstellation sowie der natürliche Krankheitsverlauf zu berücksichtigen. Wichtig und wertvoll ist es, unnötige (ggf. auch invasive) Untersuchungen durch den frühen Einsatz einer genetischen Diagnostik zu vermeiden und das der Erkrankung zugrunde liegende Gen zu identifizieren.
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Gendiagnostische Methoden: Panel oder WES?
Grundsätzlich können sowohl eine Paneldiagnostik als auch WES als Sequenzierungsverfahren eingesetzt werden. Wichtig zu betonen ist, dass es nicht die eine perfekte Methode („eierlegende Wollmilchsau“) gibt (Tab. 1). Manche Erkrankungen und Gene bedürfen auch weiterhin eines spezifischen Ansatzes und lassen sich nicht einfach über eine Standarduntersuchung detektieren (z. B. Repeat-Erkrankungen). Panels weisen in der Regel eine höhere Sequenziertiefe („coverage“, pro Base meist > 300-mal, falls niedriggradige Mosaike zu detektieren sind, auch noch deutlich höher) auf als das WES (pro Base meist > 100-mal) [4]. Der Workflow ist beim Panel einfacher und die Zeit zwischen Probenentnahme und Ergebnismitteilung ggf. kürzer. Die Diagnostik mittels WES ist im Vergleich dazu insbesondere bei Analyse und Interpretation einer großen Zahl von Genen aufwendiger. Allerdings ist auch das Erstellen eines maßgeschneiderten und umfangreichen Panels mit einem nicht zu unterschätzenden Aufwand verbunden. Die im Rahmen einer Paneltestung resultierende Datenmenge ist geringer als beim WES.
Genpanels sind ideal, um bei einer spezifischen Verdachtsdiagnose mit geringer genetischer Heterogenität gezielt Gene, bei denen ein klarer Zusammenhang mit der Erkrankung bekannt ist, zu untersuchen. Maßgeschneiderte Panels sind zudem bei Erkrankungen, bei denen die zugrunde liegenden Gene eine komplexe Struktur und/oder Pseudogene aufweisen, einem WES vorzuziehen. Ein panelorientierter Ansatz kann bei klarem Phänotyp, einem Vollbild der Erkrankung und klinischen oder laborchemischen Hinweisen auf ein konkretes Krankheitsbild mit einer hohen Trefferquote einhergehen. Bei vielen Krankheitsbildern liegt jedoch kein spezifisches klinisches Vollbild (wie im Lehrbuch beschrieben) vor, sodass bei diesen Patienten in Anbetracht der Vielzahl möglicher Gene bei weit verbreiteten Phänotypen Genpanels weniger sinnvoll erscheinen. Mitunter sind bei metabolischen Erkrankungen die Metabolitenprofile nicht eindeutig und erlauben ein breites Spektrum an differenzialdiagnostisch in Erwägung zu ziehenden Erkrankungen. Über den Einsatz sollte daher je nach Patient und klinischer Fragestellung individuell entschieden werden; eine enge Abstimmung und interdisziplinäre Zusammenarbeit mit dem Genetiklabor ist wichtig.
WES.
Bei einer breiten Fragestellung mit wenig spezifischen klinischen Zeichen, komplexer Indikation mit vielen zu diskutierenden Genen und heterogener Klinik, wie es etwa meist für allgemeine und unspezifische Entwicklungsstörungen mit breiter Differenzialdiagnose zutrifft, kann WES als Methode der ersten Wahl die Qualität der Diagnostik erhöhen. Bei vielen neurometabolischen Erkrankungen oder Stoffwechseldefekten treten im Frühstadium wenig spezifische Symptome in Erscheinung, sodass sich häufig primär die Durchführung eines WES anbietet. Die umfassende WES-Analytik ist bei Patienten mit komplexer Klinik auch dann sinnvoll, wenn eine engere Auswahl der Zielgene in Form eines Genpanels nicht gelingt oder sinnvoll erscheint oder eine zunächst durchgeführte gezielte Sequenzierung oder Genpaneldiagnostik nicht zu einer Diagnose geführt hat. Die Exomdiagnostik und -auswertung wird nach phänotypischen Merkmalen und Kennworten („human phenotype ontology [HPO] terms“) und im Kontext der klinischen Befunde zu diskutierender Gene gefiltert. Klinische Befunde des Patienten sind daher für die Auswertung und Interpretation durch die humangenetischen Kollegen ausgesprochen wichtig.
Bei einer Änderung des Phänotyps (mit neuen klinischen Zeichen) oder Entdeckung neuer krankheitsverursachender Gene kann beim WES eine Reevaluierung notwendig werden. Diese muss organisatorisch gewährleistet werden und erfordert die Einwilligung der Patienten oder der Erziehungsberechtigten. Zu berücksichtigen ist, dass die prinzipielle Entscheidung für ein WES die Herausforderung von Nebendiagnosen („Zusatzbefunden“) mit sich bringen kann, was im Voraus im Rahmen der Einverständniserklärung abzufragen ist.
Problematisch ist die Detektion von Varianten unklarer Signifikanz (VUS). Eine bessere Einordnung von VUS sowie damit einhergehend auch ggf. eine höhere Detektionsrate von ursächlichen Varianten kann durch die Hinzunahme von Sequenzierdaten der Eltern erreicht werden, der sog. Triosequenzierung. Eine Gegenfinanzierung der Sequenzierung der Eltern ist allerdings aktuell nicht gegeben, somit muss diesbezüglich eine individuelle Kostenübernahme angestrebt werden. Bei einigen Erkrankungen kann durch funktionelle Untersuchungen (Enzymatik, Metabolitenanalytik, Fluxbestimmung etc.) eine bessere Einordnung der VUS möglich sein.
Tab. 1
NGS-Verfahren im Vergleich. (Mod. nach Eggermann et al. [5] sowie Mahler et al. [6])
Verfahren
Vorteile
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Nachteile
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Genomsequenzierung
– Erfassung des gesamten Genoms, einschließlich der nichtkodierenden Abschnitte
– Identifizierung neuer Gene und krankheitsassoziierter Sequenzen möglich
– Erfassung struktureller DNA-Veränderungen
– Wahlmöglichkeit der Mitteilung therapierelevanter Zusatzbefunde
– Niedrige Coverage (pro Base > 15- bis 30-mal), aber häufig homogener als Anreicherungsverfahren
– Sehr hohe Wahrscheinlichkeit für unklare Ergebnisse
– Ggf. Zusatzbefunde (nicht als Nachteil, sondern ggf. auch als Vorteil zu begreifen, sofern vorab hierüber aufgeklärt wurde)
– Sehr große Datenmengen
– Noch nicht kosteneffizient
Exomsequenzierung
– Mittlere Sequenziertiefe (pro Base 100- bis 150-mal)
– Sehr effiziente Screeningmethode
– Parallele Sequenzierung aller kodierenden Exons des Genoms
– Identifizierung neuer Gene
– Eignet sich besonders für Krankheiten mit wenig spezifischen klinischen Merkmalen
– Kosteneffektiv
– Zielregionen mit ca. 22.000 Genen
– Wahlmöglichkeit der Mitteilung therapierelevanter Zusatzbefunde
– Ggf. Zusatzbefunde (nicht als Nachteil, sondern ggf. auch als Vorteil zu begreifen, sofern vorab hierüber aufgeklärt wurde)
– Meist keine Analyse nichtkodierender Regionen
– Komplexe Regionen nicht gut abgedeckt
– Sichere Detektion von Kopienzahlvarianten (CNV) bedarf gewisser Expertise und Qualität des Labors
– Große Datenmengen müssen ausgewertet und interpretiert werden
Genpanel
– Hohe Sequenziertiefe (pro Base > 300-mal)
– Gezielte und umfangreiche Untersuchung bekannter „Krankheitsgene“
– Niedrigere Wahrscheinlichkeit für unklare Ergebnisse
– Parallele Sequenzierung differenzialdiagnostisch für eine Krankheit infrage kommender Gene
– Zeit- und kosteneffiziente Methode
– Zielregionen von bis zu mehreren Hundert Genen
– Pathogene Varianten in Genen, die zu ähnlichen klinischen Merkmalen führen (Differenzialdiagnosen), werden nur erfasst, wenn Panel entsprechend gut und breit angelegt ist (Unterschiede zwischen Anbietern)
– Keine Analyse nichtkodierender Regionen
– Updates bzw. Anpassung des Panels erforderlich, wenn neue Gene eingeschlossen werden sollen (großer Aufwand für Labors)
Vorgehen in der Praxis
In der Praxis ist das Vorgehen recht unterschiedlich. In Deutschland existiert die S1-Leitlinie „Molekulargenetische Diagnostik mit Hochdurchsatz-Verfahren der Keimbahn, beispielsweise mit Next-Generation Sequencing“ [7]. Im Rahmen der Gendiagnostik neurometabolischer Erkrankungen werden WES, klassische Genpanels und Einzelgenuntersuchungen durchgeführt.
Manche Laboratorien setzen im Rahmen der Erstdiagnostik bevorzugt WES mit oder ohne vergleichender Sequenzierung der Eltern (Exomtrioanalyse) als Standardverfahren ein. Andere bevorzugen spezifische Genpanels. Vor dem Hintergrund häufig unklarer klinischer Diagnosen wird der frühe Einsatz der Exomsequenzierung der Paneldiagnostik bei unspezifischer und nicht leicht einer klar fassbaren Erkrankung zuzuordnender klinischer Symptomatik meist vorgezogen und teils ausdrücklich empfohlen, insbesondere dann, wenn in einem Genpanel nur eine unzureichend kleine und begrenzte Zahl von Genen enthalten ist.
Verbesserungspotenzial
Information und Awareness
Ein großer Teil der Patienten mit Entwicklungsstörungen wird in sozialpädiatrischen Zentren (SPZ) versorgt. Bei vielen dieser Patienten, aber auch bei Patienten in anderen, teils auch universitären Settings, wird genetische Diagnostik nicht oder häufig immer noch zu spät durchgeführt [8, 9]. Gerade in SPZ sollte daher ein stärkeres Bewusstsein für die Möglichkeiten und die Bedeutung einer frühen genetischen Diagnostik geschaffen werden. Es ist noch klarer zu vermitteln, dass die genetische Testung als Hilfestellung (neues Werkzeug) für eine frühe und korrekte Diagnosestellung dienen kann und so auch, selbst wenn (noch) keine direkte gezielte Therapie verfügbar sein sollte, den Betroffenen und ihren Eltern nutzt. Um dem Ziel einer breiten, qualitativ hochwertigen Versorgung der Kinder mit Entwicklungsstörungen gerecht zu werden, sollten die Zentren über adäquate Diagnostik weitergehend informiert werden. Wir plädieren in diesem Zusammenhang für eine frühzeitige Kontaktaufnahme mit einem Humangenetiker/in, um das diagnostische Prozedere interdisziplinär abzustimmen.
Um breite Awareness zu schaffen und Patienten identifizieren zu können, sollten Ärzte mit Informationsangeboten zu seltenen Erkrankungen und entsprechenden Fortbildungsmaßnahmen unterstützt werden.
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Ein wichtiger Punkt ist häufig die Frage nach der notwendigen Qualifikation des Arztes (z. B. Kinderarzt/Neuropädiater) für die Veranlassung einer genetischen Diagnostik; oft gibt es hier Unsicherheiten. Zu betonen ist, dass genetische Untersuchungen bei Patienten mit Auffälligkeiten/klinischen Symptomen (sprich die klassische Konstellation) grundsätzlich von jedem Arzt nach schriftlicher Einwilligung des Patienten/Erziehungsberechtigten (z. B. Einverständniserklärung auf dem Anforderungsschein) veranlasst werden können. Eine spezielle Qualifikation für die fachgebundene genetische Beratung ist nicht erforderlich, jedoch wünschenswert (Abb. 1).
Die Mehrzahl der Experten hält den Einsatz der genetischen Diagnostik in Deutschland derzeit für nicht ausreichend, allgemein ist jedoch eine verstärkte Awareness der Ärzteschaft bezüglich des vermehrt zu nutzenden Potenzials genetischer Untersuchungen zu vernehmen. Im Hinblick auf die Durchführung eines WES bei unklaren seltenen Erkrankungen besteht jedoch noch eine weiterhin recht hohe Hemmschwelle, einige Labore arbeiten weiterhin auch noch mit zu kleinen Ansätzen und wenig breiten Teststrategien. Die Durchführung einer umfangreichen Analyse erhöht die Wahrscheinlichkeit, Varianten in zwar seltenen, jedoch klar interpretierbaren Krankheitsgenen zu finden und somit eine Diagnose stellen zu können [10]. Selbst bei breiten NGS-Ansätzen können gute Einrichtungen mittlerweile zunehmend verlässlich auch Kopienzahlveränderungen wie (Mikro‑)Deletionen und Duplikationen detektieren, weshalb z. B. bei entwicklungsverzögerten Patienten und/oder „Syndromkindern“ ggf. auch eine Umkehr in der Reihenfolge des Einsatzes diagnostischer Methoden wie der Mikroarrayanalyse miteinander zu diskutieren ist [11]. Nur mit einer klaren und validen Diagnose ist es möglich, Wiederholungswahrscheinlichkeiten in einer Familie zu benennen und ggf. weitere Familienmitglieder gezielt auf die Erkrankung hin zu testen.
Dokumentation von Klinik und Phänotyp essenziell für die Interpretation der genetischen Daten
Zur Verbesserung der diagnostischen Treffsicherheit ist eine standardisierte, umfangreiche Dokumentation des klinischen Phänotyps notwendig. Diese beinhaltet auch z. B. Informationen zur Familienanamnese, klinische Informationen und Daten zu Blut- und Urinuntersuchungen etc. Die standardisierte Erfassung des Phänotyps („HPO terms“) erleichtert insbesondere die oft ausgesprochen komplexe Interpretation bei breiter, wie z. B. exomweiter Diagnostik.
Interpretation/Reporting
Klassifizierung der Varianten
Genetische Veränderungen werden basierend auf medizinisch-wissenschaftlichen Daten in gutartige und pathogene (krankheitsverursachende) Varianten unterteilt. Die Klassifizierung von Genvarianten basiert auf den Leitlinien des American College of Medical Genetics (ACMG) [12] und der Association for Clinical Genomic Science (ACGS) [13] und hat in den letzten Jahren zu einer signifikanten Qualitätssteigerung der genetischen Diagnostik geführt. Die korrekte Anwendung der einzelnen Kriterien bedarf einer hohen medizinisch-wissenschaftlichen Expertise der auswertenden Mitarbeiter. Dabei gibt es 5 Klassen von genetischen Varianten: ACMG-Klasse 1 (gutartig), ACMG-Klasse 2 (wahrscheinlich gutartig), ACMG-Klasse 3 (Variante unbekannter Signifikanz, VUS), ACMG-Klasse 4 (wahrscheinlich pathogen) und ACMG-Klasse 5 (sicher pathogen).
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Für viele Veränderungen liegt nicht ausreichend Evidenz vor, um eine genaue Aussage über ihre Auswirkung treffen zu können. Diese Varianten werden als Variante unklarer Signifikanz (VUS) bezeichnet und stellen eine große Herausforderung bei der Dateninterpretation dar. Ein VUS-Ergebnis bedeutet, dass nach derzeitigem Kenntnisstand nicht gesagt werden kann, ob diese Variante ursächlich für den vorliegenden klinischen Phänotyp ist oder nicht. Um Verunsicherungen und falsche Schlussfolgerungen zu vermeiden, werden VUS in der Regel nur dann berichtet, wenn eine Reklassifikation und Hochstufung der Variante in den Pathogenitätsbereich durch nachfolgende Analysen (Segregationsanalysen in der Familie, biochemische Analysen etc.) realistisch ist oder andere klare Gründe für die Mitteilung bestehen. Die Einordnung einer Variante, insbesondere einer VUS, kann sich dabei auch im Verlauf der Zeit ändern. Es ist daher ebenfalls wichtig, eine erneute Auswertung eines Datensatzes nach einer Frist von z. B. zwei Jahren anzufragen und die Möglichkeit einer Diagnose durch Veränderung der Interpretation zu ermöglichen.
Interpretation der Testergebnisse
Die Interpretation der Ergebnisse erfolgt durch humangenetische Einrichtungen. Der Befund sollte klare Empfehlungen für den Zuweisenden beinhalten und somit eine Handhabe für die weitere klinische Betreuung geben. Die Mitteilung des Befunds kann in einer genetischen Sprechstunde erfolgen (seit Kurzem auch Möglichkeit der Videosprechstunde gegeben). Wichtig zu betonen, ist auch hier der Vorteil eines engen interdisziplinären Austauschs zwischen genetischer Einrichtung und klinisch betreuendem Arzt, sodass das durchführende Labor dem Kliniker jederzeit für Rückfragen zur Analyse und zur Diskussion des entsprechenden Patienten zur Verfügung steht. Bei einigen Erkrankungen ergeben sich aus den molekulargenetischen Befunden unmittelbar therapeutische Konsequenzen, so beispielsweise hinsichtlich eines möglichen Einsatzes von Chaperon-Therapien bei der Phenylketonurie (PKU) oder bei M. Fabry.
Bioinformatische Reevaluierung
Die bioinformatische Reevaluierung sollte in einem geregelten Kontext und z. B. einmal jährlich proaktiv erfolgen, sofern eine Einverständniserklärung des Patienten vorliegt. Voraussetzung für eine Reevaluierung ist, dass die entsprechenden personellen, finanziellen und IT-Ressourcen zur Verfügung stehen. Gerade bei ungelösten Patientenfällen ist eine Reevaluierung aufgrund neu publizierter genetischer Daten und Krankheitsbilder, neuer funktioneller Erkenntnisse und neuer HPO oft sinnvoll.
Die Durchführung einer neuen WES (oder in Zukunft vermehrt auch WGS/Genomsequenzierung und RNA-Sequenzierung) kann ebenfalls z. B. aus methodischen Gründen sinnvoll sein, da sich die technische Qualität der Analysen kontinuierlich verbessert. Zu den Datenbanken zur Reevaluierung zählen öffentliche und kommerzielle allgemeine und krankheitsspezfische Gen- und Variantendatenbanken sowie interne Datenbanken.
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Die Interpretation genetischer Daten und Klassifikation von Varianten stellt eine zunehmende Herausforderung und entscheidende Säule für die Qualität diagnostischer Einrichtungen dar (s. oben). Die hierfür notwendigen Abläufe sind ausgesprochen aufwendig und komplex und erfordern große Expertise eines Teams von wissenschaftlichen und ärztlichen Mitarbeitern. Ein großes Problem bei steigendem Leistungsumfang und der notwendigen Tiefe und Qualität der Prozesse ist die bislang im EBM unzureichend abgebildete Gegenfinanzierung (s. unten). Dies betrifft etwa die bioinformatische Reevaluierung vorhandener Daten. Eine (einmalige) Reevaluation ist lediglich in den seit 2022 bestehenden Selektivverträgen zur Exomsequenzierung vorgesehen und nur gültig für universitäre Einrichtungen mit Zentren für seltene Erkrankungen. Hier sollte zukünftig wieder verstärkt inhaltlich-qualitativ agiert werden und eine Zwei-Klassen-Politik im Sinne der Sache und v. a. der Patienten vermieden werden.
Vergütung
Ambulanter Bereich
Oftmals bestehen (unberechtigte) Ängste vor Kosten, Regress etc. seitens der Zuweiser, die eine genetische Testung in Auftrag geben. Genetische Leistungen (sowohl genetische Beratung als auch Laboruntersuchungen) sind Standardleistungen der gesetzlichen Krankenkassen, die festen, nach oben hin gedeckelten Ziffern im Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) zugeordnet sind. Genetische Diagnostik und Beratung haben weder Einfluss auf das Laborbudget noch den Wirtschaftlichkeitsbonus niedergelassener Ärzte. In der Vergangenheit konnte bei gesetzlich versicherten Patienten ohne Genehmigung der Krankenkasse lediglich eine Analyse von Genen mit bis zu 25 Kilobasen (kb) kodierender Sequenz durchgeführt werden. Diese Einschränkung entfiel mit den am 01.01.2021 wirksam gewordenen Neuerungen des EBM, was aus medizinisch-qualitativen und inhaltlichen Gesichtspunkten vollumfänglich zu begrüßen ist [14, 15]. Es wurde jedoch versäumt, für die größeren und aufwendigeren Analysen eine entsprechende Vergütung abzubilden. Entsprechend wurden die alten genehmigungspflichtigen Gebührenordnungspositionen (GOP) 11449, 11514 und 19425 ersatzlos gestrichen. Damit können alle indikationsspezifischen Gene als Kassenleistung beauftragt und analysiert werden. Im ambulanten Bereich können somit neben Panels auch WES-Untersuchungen beauftragt und abgerechnet werden. Im PKV-Bereich ist es sinnvoll, vor Beginn der Untersuchung die Kostengutsprache seitens der privaten Kasse einzuholen.
Stationärer Bereich
Im stationären Bereich ist die Finanzierung der genetischen Testung schwieriger als im ambulanten Bereich. Hier wird nicht über den EBM, sondern in der Regel auf Kosten der veranlassenden Klinik abgerechnet. Zwei Ziffern im Operationen- und Prozedurenschlüssel (OPS: komplexe neuropädiatrische Diagnostik: OPS 1‑942.2 bzw. Basisdiagnostik bei unklarem Symptomkomplex mit erweiterter molekulargenetischer Diagnostik 1‑944.10 bei Neugeborenen und Säuglingen, 1‑944.11 bei Kindern, die das 14. Lebensjahr noch nicht vollendet haben) kommen zur Anwendung; diese sind an einen umfangreichen Katalog zusätzlicher Prozeduren und Maßnahmen gekoppelt [16]. Dabei muss jede Ziffer vom Krankenhaus individuell verhandelt werden. Zu berücksichtigen sind auch die zeitaufwendige Abstimmung zwischen Kliniker und Humangenetiker und der häufig frühzeitigere Einsatz der Testung. Vor dem Hintergrund der unklaren Verhandlungs- und Vergütungssituation und des abzuarbeitenden Katalogs an „Mindestmerkmalen“ wird teilweise WES nur bei schwer kranken und/oder Langzeitpatienten durchgeführt. Bevorzugt sollte eine flächendeckende bundesweite Lösung zur Finanzierung angestrebt werden.
Fazit
Die Humangenetik und hiermit eingehergehende neue technische Analysemöglichkeiten stellen, richtig eingesetzt, ein hilfreiches Instrument, ergänzend zu konventioneller klinischer und labortechnischer Diagnostik, dar und nehmen eine zunehmend zentrale Funktion in der klinischen Medizin ein. Das Vorgehen sollte differenziert und individuell auf Patient und Familie und das entsprechende Krankheitsbild ausgerichtet sein. Ein Ineinandergreifen verschiedener Ansätze und eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit der behandelnden Kinderärzte mit Fachärzten für Humangenetik und dem genetischen Labor ist dabei essenziell, um eine zeitgemäße, qualitativ hochwertige Patientenversorgung zu gewährleisten.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
N. Bachmann, B. Auber, A. Das, F. Distelmaier, H. Gabriel, N. Himmelreich und J. Lemke geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. C. Bergmann ist ärztlicher Direktor und Geschäftsführer der Medizinischen Genetik Mainz und Limbach Genetics. Zudem leitet er eine wissenschaftliche Arbeitsgruppe am Universitätsklinikum Freiburg und ist in verschiedenen nationalen und internationalen Forschungsverbünden aktiv.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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