Langfristiger Nutzen der gezielten Mikronährstoff-Supplementierung mit der holoBLG-Lutschtablette bei Hausstaubmilbenallergikern

Erst vor kurzem wurde aufgeklärt [3, 4, 5, 6], dass beladenes β-Lactoglobulin (holoBLG) Mikronährstoffdefizite in den Immunzellen von Allergikern durch gezielte Mikronährstoff-Supplementierung ausgleichen kann. Zahlreiche Studien belegen, dass die Atopie mit Eisen- [7, 8, 9, 10, 11] und/oder Vitaminmangel [12, 13, 14, 15] in Zusammenhang steht. Dieser Mangel trägt zur Entwicklung der Atopie bei, da das Immunsystem überempfindlich gegenüber allergenen Stoffen wird [8, 15]. Es wurde gezeigt, dass die holoBLG-Lutschtablette diese Mikronährstoffdefizite ausgleichen kann, indem Mikronährstoffe wie Eisen, Retinsäure und Zink gezielt zu Immunzellen myeloischen Ursprungs transportiert werden [3, 4, 5, 6, 16].

Derzeit gilt die allergenspezifische Immuntherapie (AIT) als die einzige kausale Therapieoption für allergische Erkrankungen, die bei einer mindestens dreijährigen konformen Therapiedauer krankheitsmodifizierendes Potenzial aufweist. Das Konzept einer klassischen AIT ist die Desensibilisierung und besteht aus der wiederholten Verabreichung des allergieauslösenden Allergens, um Toleranz zu induzieren und eine langfristige Wirkung basierend auf zellulärer und humoraler Immunität aufzubauen [17, 18]. Eine der wesentlichen Limitationen der AIT bleibt jedoch die Allergenspezifität. Deswegen wird für jede Allergie eine spezifische AIT-Rezeptur benötigt oder eine Kombinationstherapie. Weiterhin gibt es Patienten, die nicht für eine AIT geeignet sind oder deren Motivation nicht für die Dauer einer dreijährigen Therapie ausreicht. Neuerdings besteht auch die Möglichkeit, dass Allergiker durch gezielte Mikroernährung diese Überempfindlichkeit der Abwehrzellen herabsetzen können und dadurch allergenunspezifisch "Immunresilienz" - eine Form der Resilienz der Immunaktivierung - erzielen, die sowohl gegen allergische Sensibilisierung als auch allergische Symptome schützt [2, 3, 16]. Im Gegensatz zur AIT besteht die hier beschriebene Herangehensweise darin, die Atopie durch gezielte Mikronährstoff-Supplementierung mit der holoBLG-Lutschtablette anzugehen. Dabei wird Immunresilienz über das angeborene Immunsystem allergenunspezifisch induziert und schon nach einer kurzen Supplementierungsphase führt dies zu einer Symptomlinderung [2, 16]. Die holoBLG-Lutschtablette, ein sicheres und gut verträgliches FSMP ("food for special medical purpose" = Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke) [2, 19], das eine relativ neue Herangehensweise im Bereich der diätetischen Lebensmittel darstellt [1] (als freiverkäufliches OTC-Produkt in deutschen und österreichischen Apotheken erhältlich) [20], beschreitet einen komplett neuen Weg im Kampf gegen allergische Krankheiten. Bisher wurden zwei Proof-of-Concept-Studien zu diesem Produkt mit allergischen Patienten abgeschlossen. Eine doppelblinde, placebokontrollierte (DBPC) Studie (NCT03816800) wurde mit 51 Birken- und/oder Gräserpollenallergikerinnen durchgeführt. Eine Kombination aus nasaler Provokation vor und nach Supplementierung und eine Feldstudien-basierte Auswertung des kombinierten Symptom- und Medikationsscores (CSMS) während der jeweiligen Pollensaison über eine eHealth-Applikation wurden als Endpunkte gewählt [16]. Diese DBPC-Studie dokumentierte einen signifikanten Rückgang im CSMS von 45 % während der Peak-Birken-Pollensaison 2019/2020 in der Gruppe, die die holoBLG-Lutschtablette erhalten hat, und eine 40 % CSMS-Reduktion während der gesamten Gräserpollensaisons 2019 und 2020. Übereinstimmend damit ging der totale nasale Symptomscore (TNSS), der während des nasalen Provokationstest (NPT) erhoben wurde, um 42 % in der holoBLG-Gruppe zurück - im Vergleich zu einem Rückgang um nur 13 % in der Placebogruppe [16]. Zudem konnte bei den allergischen Patienten nach der Mikronährstoff-Supplementierung ein verbesserter Eisenstatus gezeigt werden.

Die zweite Proof-of-Concept-Studie untersuchte die Effekte der holoBLG-Lutschtablette auf die Symptome von HSM-Allergikern während einer kontrollierten und standardisierten Provokation in einer validierten Allergenexpositionskammer (AEC) [2, 21]. In die Studie (NCT04477382), die in der AEC des ECARF-Institutes in Berlin durchgeführt wurde, wurden 32 HSM-Allergiker aufgenommen. Die Patienten bewerteten während der Provokation in der AEC ihre nasalen, konjunktivalen, bronchialen und weitere Symptome. Zusätzlich wurden der PNIF ("peak nasal inspiratory flow") und der PEF ("peak expiratory flow") gemessen, und das persönliche Wohlbefinden dokumentiert. Die Lungenfunktion wurde vor und nach der Provokation gemessen. Nach einer dreimonatigen Supplementierung mit der holoBLG-Lutschtablette (zwei Lutschtabletten pro Tag) wurden die Patienten erneut in der AEC provoziert. Der Median für den TNSS war zu diesem Zeitpunkt um 60 % signifikant (p = 0,0034) reduziert, der Median für den TSS (Summe aller Symptome, sekundärer Endpunkt) war um 40 % reduziert (p <0,0003). Diese Ergebnisse spiegelten sich auch in der Verbesserung des persönlichen Wohlbefindens um 42 % wieder, das über eine visuelle Analogskala (VAS: 0, sehr gut; 10, sehr schlecht) dokumentiert wurde. Der Anteil der Patienten, die über eine Spätreaktion infolge der Provokation mit dem HSM-Allergen in der AEC berichteten, war deutlich von 45 % vor Supplementierung auf 12 % nach Supplementierung zurückgegangen. Dieses Ergebnis weist auf eine gesteigerte Toleranz gegenüber der HSM-Provokation nach der Supplementierung mit der holoBLG-Lutschtablette hin [2].

Beide Studien zeigten eine Symptomverbesserung bei allergischen Patienten, die komplett allergenunspezifisch funktioniert und deren Ausmaß mit einer Allergenimmuntherapie vergleichbar ist [2, 16]. Dies unter dem Vorbehalt, dass beide Untersuchungen Pilotstudien waren. Jedoch waren beide darauf ausgerichtet, unmittelbare Effekte direkt am Ende der holoBLG-Supplementierung zu messen und lieferten keine Ergebnisse in Bezug auf potenzielle Langzeiteffekte.

Das Immungedächtnis wurde in der Vergangenheit nur für die Seite des erworbenen (adaptiven) Immunsystems beschrieben. Allerdings fordert das Konzept der "Immunresilienz" [3], ebenso wie die Entdeckung der "trained immunity" (angeborenes immunologisches Gedächtnis) [22], dieses Dogma eindeutig heraus. Denn die "trained immunity" beschreibt, dass auch das angeborene Immunsystem ein immunologisches Gedächtnis ausbilden kann, das nicht antigenspezifisch ausgebildet wird wie beim erworbenen Immunsystem. Vorangegangene präklinische sowie klinische Studien konnten zeigen, dass der Mechanismus der holoBLG-Lutschtablette antigen-unspezifisch funktioniert und die Reaktivität von Immunzellen des angeborenen Immunsystems beeinflusst [2, 3, 4, 6, 16], sodass man von einer Regulation über das angeborene Immunsystem als ersten Schritt ausgehen könnte. Mit dem Wissen zur "trained immunity" im Hinterkopf wollten wir untersuchen, ob die Supplementierung mit holoBLG auch Langzeiteffekte, also eine Art immunologisches Gedächtnis, erzielen kann. Deshalb wurden die HSM-Allergiker aus der vorangegangenen Studie in der AEC [2] nochmals rekrutiert, um sieben bis acht Monate nach Ende der Supplementierung mit holoBLG an einer dritten Provokation in der AEC teilzunehmen.

Allergien gegen Inhalationsallergenquellen wie Pollen, HSM, Schimmel oder Tierepithelien sind, wie auch Nahrungsmittelallergien, auf dem Vormarsch [31]. Die AIT ist bislang die einzige kausale Therapiemöglichkeit und die Effektivität sowie das Sicherheitsprofil dieser krankheitsmodifizierenden Behandlung wurde mehrfach in klinischen Studien bestätigt [32]. Diese Therapie wird als Behandlung gegen saisonale und perenniale allergische Rhinitis sowie bei gut kontrolliertem Asthma von verschiedenen Fachgesellschaften wie zum Beispiel der European Academy for Allergy and Clinical Immunology empfohlen [33, 34]. Leider deckt diese Empfehlung aber nicht alle Patienten mit allergischen Erkrankungen ab. Viele leiden gleichzeitig an mehreren Allergien und auch, wenn eine AIT gegen ein oder zwei der verursachenden Allergenquellen begonnen wird, erreichen sie damit trotzdem oft keine ausreichende Symptomkontrolle und Zufriedenheit. Wenn seltene Allergene die Auslöser der allergischen Symptome darstellen, fehlen in vielen Fällen geeignete AIT-Produkte zur Behandlung. Weitere wichtige Patientengruppen sind solche, die nicht für eine AIT geeignet sind, zum Beispiel aufgrund bestehender Kontraindikationen beziehungsweise mangelnder Bereitschaft eine dreijährige AIT mit täglichen oder monatlichen therapeutischen Dosen überhaupt zu beginnen. Grundsätzlich überwiegen für einige Patientengruppen die Nachteile aufgrund der Allergenspezifität der Produkte, Compliance und Adhärenz zum Behandlungsschema sowie einem bestehenden Restrisiko für anaphylaktische Reaktionen, obwohl die AIT weiterhin die einzige akzeptierte, krankheitsmodifizierende Option darstellt. Zusätzlich zu den genannten Gründen gibt es auch Personen mit Allergien, die einen Allergologen erst gar nicht erreichen, da eventuell die initiale Diagnosestellung beziehungsweise die Überweisung zu einem allergologischen Fachzentrum ausbleibt.

Hier wurde ein neuartiger Ansatz zur Linderung von Allergiesymptomen entwickelt, der sich das Potenzial der gezielten Supplementierung mit Mikronährstoffen zunutze macht. Immunresilienz, die auf der Stärkung des angeborenen Immunsystems beruht, ist hier vermutlich der Schlüssel, um diesen allergenunspezifischen Ansatz zu erklären [3, 4, 6, 35]. Dieses innovative wissenschaftliche Konzept wurde in ein Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke (FSMP, Food for Special Medical Purpose) umgesetzt, das derzeit deutschland- und österreichweit in Apotheken als Over-the-Counter-Produkt rezeptfrei erhältlich ist und sich an jene Allergiker richtet, die nie ein Allergiezentrum aufsuchen, und sich einer AIT nicht unterziehen können oder wollen [20]. Der allergenunspezifische Mechanismus dieses FSMP ist durch eine Vielzahl präklinischer Daten und erster klinischer Pilotstudien belegt [2, 3, 4, 6, 16]. Das bovine Milchprotein holoBLG [2, 6, 16] ahmt den bekannten protektiven Bauernhof-Effekt nach, der belegt, dass die frühkindliche und langfristige Exposition in Kuhställen sowie der Rohmilchkonsum eine starke protektive Wirkung auf die Entwicklung von Heuschnupfen, Asthma und atopische Sensibilisierung haben [36, 37]; dieses Konzept [38, 39] wurde in der holoBLG-Lutschtablette verwirklicht [1].

In unserer vorangegangenen Studie [2] hatte eine dreimonatige Kur mit der holoBLG-Lutschtablette zu klinisch relevanten Verbesserungen bei HSM-Allergikern geführt, deren Symptome bei einer hochstandardisierten Provokation in einer State-of-the-Art-validierten AEC überprüft wurden. Die hier beschriebene Studie war eine Fortsetzung der vorangegangenen AEC-Studie mit der Zielsetzung, die ersten Langzeitdaten zur holoBLG-Supplementierung zu generieren. Sieben bis acht Monate nach Ende der Supplementierung konnte immer noch ein anhaltender Effekt festgestellt werden. Die hier beobachteten Effekte (V5) waren im Vergleich zur Provokation direkt nach der Supplementierung (V3) leicht reduziert, blieben aber bei der überwiegenden Mehrheit der Endpunkte und untersuchten Organe bemerkenswert konsistent: Zusammengefasst ergaben beide Studien, dass bei Provokation direkt nach Ende der dreimonatigen Supplementierung (V3) der TNSS signifikant um 60 % (p = 0,0034) reduziert war und der TSS eine 40%ige Reduktion (p < 0,0003) im Vergleich zur Baseline (V1) aufwies [2]. Sieben bis acht Monate später war noch immer eine Reduktion von 20 % (p = 0,1516) im TNSS zu verzeichnen. Darüber hinaus wurde eine anhaltende, klinisch bedeutsame Verringerung des TSS um 40 % (p = 0,004) beobachtet, die vergleichbar mit dem Wert am Ende der Supplementierung (V3) war. Auch wenn der primäre Endpunkt TNSS bei V5 im Vergleich zu V1 nicht mehr signifikant reduziert war, profitierten die Patienten dennoch spürbar und konsistent über alle betroffenen Organe und gemessenen sekundären Endpunkte. Das Auftreten von allergischen Spätreaktionen im Zusammenhang mit der Provokation war ein weiteres wichtiges Instrument zur Untersuchung der allergischen Reaktion. In Übereinstimmung mit den vorangegangenen Beobachtungen bestätigt die Studie ein geringeres Auftreten von allergischen Spätreaktionen innerhalb von 24 h nach der Provokation. Vor Supplementierung (V1) traten Spätreaktionen bei 45 % der Patienten auf, direkt nach Ende der dreimonatigen Supplementierung (V3) sank der Anteil der Patienten mit Spätreaktion auf 12 % [2] und auch sieben bis acht Monate später (V5) verblieb der Anteil auf einem reduzierten Level von 33 % im Vergleich zu V1.

Standardisierte und validierte Provokationen in State-of-the-Art-AECs sind ein eindrucksvolles Instrument, um allergische Erkrankungen zu untersuchen [21, 23]. Limitationen der vorangegangenen Studie, die wir bereits diskutiert haben [2], sind die fehlende Kontrollgruppe, Gewöhnungseffekte durch wiederholte Provokation in der Kammer (drittes Mal) und die vergleichsweise geringe Patientenzahl. Dennoch wird durch die hoch standardisierte Provokation der gleichen Patienten in der gleichen Kammer unter exakt identischen Konditionen ein qualitativ hochwertiger Vorher-Nachher-Vergleich ermöglicht, der auch als Form von Kontrolle angesehen werden kann. Zudem konnten in der vorliegenden Studie nicht alle Patienten (n = 32), die an der vorangegangenen Studie teilgenommen haben, motiviert werden, nochmals an einer dritten Provokation in der AEC teilzunehmen. Wenn man allerdings die eher unangenehmen und zeitintensiven Aspekte einer Kammerprovokation in Betracht zieht, ist eine Rekrutierungsrate von 85 % der vorangegangenen Patientengruppe ein bemerkenswertes Ergebnis.

Die wissenschaftliche Evidenz zur Supplementierung mit der holoBLG-Lutschtablette wächst weiter. Die Daten einer klinischen, randomisierten DBPC-Proof-of-Concept-Studie, die sowohl Provokation als auch Effektivitätsdaten wie zum Beispiel den kombinierten Symptom- und Medikationsscore (CSMS) in einem Hybrid-Design vereinte, wurden kürzlich publiziert [16]. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie erweitern unser Verständnis zu den Vorteilen der holoBLG-Supplementierung und zeigen zum ersten Mal, dass durch gezielte Mikronährstoffsupplementierung eine Form von Langzeitimmunresilienz erzeugt werden kann. Die exakt zugrundeliegenden Mechanismen bleiben vorerst offen für Spekulationen. Das angeborene immunologische Gedächtnis ("trained immunity") stellt eine interessante Hypothese in diesem Zusammenhang dar, wenn man bedenkt, dass der Mechanismus der Lutschtablette antigenunspezifisch ist und somit hauptsächlich über das angeborene Immunsystem vermittelt wird.

Präklinische Studien haben zum Beispiel gezeigt, dass ganz spezifisch myeloische Immunzellen durch holoBLG mit Nährstoffen versorgt werden [3, 4, 6, 16]; deswegen liegt die Vermutung nahe, dass der Wirkmechanismus zu Beginn der allergischen Immunkaskade, zum Beispiel bei der Sensibilisierung, angreift. Das Konzept des angeborenen immunologischen Gedächtnisses ("trained immunity") wurde 2011 erstmals erwähnt [22] und postulierte, dass auch der angeborene Arm- und nicht nur der erworbene Arm des Immunsystems ein Langzeitgedächtnis aufbauen kann. Seitdem gab es mehrere Publikationen, die eine metabolische und epigenetische Reprogrammierung der angeborenen Immunzellen nach dem Erstkontakt mit Pathogenen/Antigenen nachweisen konnten, die dazu führt, dass der zweite Kontakt eine veränderte Zellantwort hervorruft [40]. Beispielsweise kann es zu einer Änderung bei der Zytokinproduktion auf Seiten des angeborenen Immunsystems kommen, die das Mikromilieu verändert. Die Veränderung des Mikromilieus kann wiederum die Zellen des erworbenen Immunsystems wie B- und T-Zellen anders beeinflussen als bei vorangegangenem Kontakt [40]. An dieser Stelle möchten wir die Hypothese aufstellen, dass die Langzeiteffekte, die noch sieben bis acht Monate nach Ende der dreimonatigen Supplementierung mit holoBLG beobachtet wurden, in Zusammenhang mit der Ausbildung eines angeborenen immunologischen Gedächtnisses stehen. Mikronährstoffe wie Eisen werden in myeloische Zellen eingeschleust, nähren diese mit dem Ziel, die Homöostase wiederherzustellen, und schwächen damit die Effektorantwort wie zum Beispiel Antigenpräsentation oder Histaminaussschüttung ab [3, 4, 6, 16]. Diese verbesserte Funktion auf der angeborenen Seite würde dann ein günstigeres Mikromilieu schaffen, das sich auch auf die Polarisierung von T- und B-Zellen in einer weniger Th2-anfälligen Weise auswirken würde als anfänglich.

Wir haben bereits zeigen können, dass eine dreimonatige Supplementierung mit der holoBLG-Lutschtablette zum Aufbau einer natürlichen Immunresilienz führt; dargestellt durch eine signifikante Symptomreduzierung bei HSM-induzierten ARC während einer HSM-Provokation in einer State-of-the-Art-validierten AEC [2]. Darauf basierend haben wir in der vorliegenden Studie mögliche Langzeiteffekte untersucht, indem wir die gleichen Patienten für eine dritte Provokation in der AEC sieben bis acht Monate nach Ende der Supplementierung rekrutierten. Am Ende der Supplementierung (V3) ergab sich eine signifikante (p = 0,0034) Reduktion des TNSS um 60 % und eine 40%ige Reduktion des TSS (p <0,0003) verglichen zur Baseline (V1). Sieben bis acht Monate später (V5) konnte immer noch eine 20%ige (p = 0,1516) Reduktion im TNSS gezeigt werden. Zusätzlich ergab sich bei V5 auch weiterhin für den TSS eine klinisch bedeutende Reduktion um 40 % (p = 0,004), die vergleichbar war mit der Reduktion direkt nach Ende der Supplementierung (V3), was sich auch in den anderen sekundären Endpunkten widerspiegelt. Zusammengefasst, konnte diese Studie erstmals nachhaltige Langzeiteffekte der holoBLG-Lutschtablette nachweisen. Das angeborene immunologische Gedächtnis ("trained immunity") könnte für die beobachteten Effekte verantwortlich sein. Weiterführende Arbeiten sind hier erforderlich, um die genauen Mechanismen zu entschlüsseln.