Orphan-Arznei für ein einziges Mädchen

US-Forscher haben innerhalb weniger Monate eine Therapie für ein Kind mit zuvor unbekannter Genmutation entwickelt. Ein toller Erfolg – doch er stellt Zulassungsbehörden vor Herausforderungen. Eine Therapie, die genau auf die jeweilige Ursache einer Krankheit zugeschnitten ist – davon träumen viele Ärzte und Patienten. Bei bestimmten Erbkrankheiten ist dies inzwischen möglich: Forscher um Dr. Jinkuk Kim von der Kinderklinik in Boston haben erfolgreich die 6-jährige Mila Makovec mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose (NCL) behandelt, indem sie einen Gendefekt funktionell korrigierten, der erstmals bei dem Kind entdeckt worden war [1]. Behandlung nicht übertragbar Die Behandlung ist also nicht auf andere Patienten übertragbar, was Fragen aufwirft: Wie lässt sich die Wirksamkeit und Sicherheit beurteilen? Wie gehen Behörden damit um, wenn letztlich nur klinische Studien mit einem einzigen Patienten möglich sind? Hierfür sind wohl komplett neue Entwicklungs- und Zulassungsverfahren nötig. Das aktuelle Beispiel zeigt immerhin, was derzeit in der Medizin machbar ist. Die NCL tritt bei einem von 30.000 Kindern im Alter von ein bis acht Jahren auf. Dabei werden wachsartige Ceroid-Lipofuszine im Gewebe deponiert – auch im Gehirn. Sie führen letztlich zu Blindheit, Epilepsien, Neurodegeneration und zum Tod. Als Ursache kommen Mutationen in unterschiedlichen Genen infrage, entsprechend heterogen ist das Krankheitsbild. Bei einer Variante kann ein rechtzeitig verabreichter Enzymersatz helfen, für die meisten anderen gibt es jedoch keine spezifischen Therapien. Nusinersen als Vorlage Auf Makovec wurden die Ärzte aufmerksam, als sich ihr Sehvermögen im Alter von sechs Jahren drastisch verschlechterte, sie häufig stürzte und Epilepsien entwickelte. Eine Hautbiopsie führte auf die richtige Spur, eine Mutation im MFSD8-Gen bestätigte die NCL-Diagnose. Allerdings fanden die Ärzte nur die eine Mutation. Da die Krankheit rezessiv vererbt wird, musste auch mit der zweiten Genkopie etwas nicht stimmen. Dort entdeckten sie zwar keine Abweichung im kodierenden Bereich, vielmehr hatte sich ein mobiles DNA-Element, ein sogenanntes Transposon, in den nicht-kodierenden Teil nahe dem sechsten Exon eingeschlichen und sorgte für eine fehlerhaftes Spleißen des Abschnitts. Bekanntlich sind Gene in kodierende (Exons) und nicht-kodierende Bereiche (Introns) unterteilt. Die Introns finden sich auch noch im primären RNA-Transkript und müssen herausgeschnitten werden. Dies funktionierte bei dem Mädchen nicht richtig, es bildete sich ein fehlerhaftes und funktionsunfähiges Protein. Auf ähnliche Weise könnten viele Gendefekte adressiert werden Die Forscher um Kim erinnerten sich an den Erfolg mit dem Antisense-Oligonukleotid (ASO) Nusinersen bei Kindern mit spinaler Muskelatrophie: Das Medikament reaktiviert eine normalerweise inaktive Reservekopie des betroffenen Gens, indem es das Spleißen moduliert. Die ASO-Therapie verhindert, dass ein benötigtes Exon herausgeschnitten wird. Für das Kind mit NCL entwickelte das Team um Kim ein entsprechendes ASO, das gezielt an der fehlerhaften Spleißstelle der Primär-RNA des mutierten Gens ansetzt und dadurch ein normales Spleißen ermöglicht. Sie testeten mehrere ASO-Sequenzen in vitro und wählten schließlich die wirksamste aus. Diese bauten sie in das Template von Nusinersen ein und nannten den Wirkstoff Milasen nach dem Vornamen des Mädchens. Er enthält dieselben biochemischen Modifikationen wie Nusinersen, verändert ist lediglich die Effektorsequenz. In andere Worten: Der Code von Nusinersen wurde auf ein neues Ziel hin umgeschrieben. Auf ähnliche Weise könnten natürlich viele andere Gendefekte adressiert werden, nachdem einmal eine Vorlage entwickelt wurde, die eine gute Zellpenetration und Stabilität gewährleistet. Anfallsfrequenz drastisch reduziert Aufgrund der Ähnlichkeit von Milasen mit Nusinersen setzten die Ärzte auf ein adaptiertes Dosis- und Applikationsschema: Nachdem sie in Tierversuchen keine ernsten Nebenwirkungen feststellten, verabreichten sie dem Mädchen mehrere intrathekale Injektionen im Abstand von zwei Wochen und schließlich eine Erhaltungsdosis alle drei Monate. Im ersten Jahr nach Therapie deutete sich eine Verlangsamung der Krankheitsprogression an, die Anfallsfrequenz verringerte sich: Vor Therapiestart hatte das Mädchen bis zu 30 Anfälle am Tag mit einer Dauer von ein bis zwei Minuten. Nach einem Jahr war die mit Anfällen verbrachte Zeit um 80 Prozent reduziert. Zwischen Diagnose und Therapiebeginn lag gerade einmal ein Jahr – in dieser Zeit wurde also der Krankheitsmechanismus entschlüsselt und eine personalisierte Therapie entwickelt. Dies zeige, so die Forscher um Kim, dass sich bereits entwickelte ASO-Templates rasch auf die spezifischen Gendefekte einzelner Patienten zuschneiden lassen. Dadurch könnten personalisierte Therapien in einem Tempo erschaffen werden, das bislang als undenkbar galt. Dies dürfte wiederum die Zulassungsbehörden in Zugzwang versetzen: Bei einer tödlichen Erkrankung bleibt schließlich nicht viel Zeit, andererseits muss die Sicherheit solcher Schnellschüsse gewährleistet sein. Möglicherweise genügt es bei personalisierten ASO-Therapien, die Sicherheit der Vorlage zu überprüfen, und nicht unbedingt des darin enthaltenen Codes. Das allerdings wird sich erst zeigen müssen. Forscher, Arzneientwickler und Behörden werden in nächster Zeit wohl einiges zu bereden haben.

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