Endogene Candida-Endophthalmitis

Die Definition der Endophthalmitis umfasst eine intraokulare Entzündung durch einen Erreger mit einer signifikanten Beteiligung des Glaskörpers und/oder des Kammerwassers. Abhängig vom Infektionsweg erfolgt eine Unterteilung in exogene und endogene Endophthalmitiden. Bei der endogenen Endophthalmitis kommt es zu einer hämatogenen Aussaat von Bakterien oder Pilzen, eine endogene Infektion durch Viren oder Parasiten wird hingegen dem Formenkreis der Uveitis zugerechnet. Die endogene Endophthalmitis ist eine schwere und potenziell zur Erblindung führende Erkrankung. Der Anteil der endogenen Genese an der Gesamtheit der Endophthalmitiden beträgt in großen Fallserien 2–15 %, wesentlich häufiger sind exogene Ursachen wie postoperative Infektionen, penetrierende oder perforierende Verletzungen und Hornhautgeschwüre [1‐3]. Mehr als 50 % der endogenen Endophthalmitiden werden durch Pilze hervorgerufen, wobei Candida-Spezies die häufigsten Verursacher sind [1, 2, 4]. Die Inzidenz der mykotischen Endophthalmitis variiert je nach Geografie: Im tropischen Klima sind Pilzendophthalmitiden häufiger anzutreffen als in kälteren Klimaregionen. Aus Asien und insbesondere Indien werden deutlich höhere Inzidenzen berichtet als aus Europa oder Nordamerika [5‐8]. Von allen Endophthalmitisfällen der Universitätsaugenklinik Halle im Beobachtungszeitraum von 2017 bis 2022 betrug der Anteil an endogenen Candida-Endophthalmitiden beispielsweise 2 %.

Im Jahr 1947 wurde der erste Fall einer endogenen Candida-Endophthalmitis beschrieben, seither wird eine deutliche Zunahme der Inzidenz in der Literatur verzeichnet [4, 9]. Einer endogenen Endophthalmitis liegen – unabhängig vom Erreger – oft schwere Allgemeinkrankheiten oder eine geschwächte Immunabwehr zugrunde. Dies führt zur hämatogenen Ausbreitung der Erreger in das retinale und chorioidale, seltener auch ziliare und iridale Gefäßsystem. Vermehren sich die Keime vor Ort, ist ein Durchbruch in den Glaskörperraum möglich. Jetzt erst wird aus der Chorioretinitis (oder Iridozyklitis) eine Endophthalmitis. Die genaue Nomenklatur ist maßgeblich für die weitere Therapie und Prognose sowie die Vergleichbarkeit von Literaturangaben!

Candida-Spezies aus der Gruppe der Hefepilze sind die häufigsten Auslöser für eine mykotische endogene Endophthalmitis [1, 2, 4, 5]. Sie sind Bestandteil der mikrobiellen Flora des menschlichen Körpers und besiedeln als Kommensalen die Schleimhaut, den Gastrointestinaltrakt und den weiblichen Genitaltrakt. Normalerweise führt die physiologische Besiedlung mit Candida nicht zu einer hämatogenen Aussaat ins Auge. Eine endogene Endophthalmitis bei sonst klinisch gesunden Menschen ist möglich, aber eher der Ausnahmefall (Inzidenz < 1 %) und führt oft zu Fehldiagnosen [3]. Ändert sich der Gleichgewichtszustand durch Veränderungen in der lokalen oder allgemeinen Resistenz- und/oder Immunitätslage, so werden aus den fakultativ pathogenen Pilzen Erreger einer opportunistischen Infektion. Am häufigsten wird Candida albicans als Auslöser der endogenen Endophthalmitis nachgewiesen, gefolgt von C. krusei, C. glabrata, C. parapsillosis, C. tropicalis und C. guillermondii.

Es haben 56–90 % der Patienten mit endogener Endophthalmitis eine oder mehrere prädisponierende Erkrankungen [1]. Unterteilt in die Hauptkategorien sind das (s. auch Tab. 1):

Durch die zunehmende Nutzung intravenöser Antibiotika, intravenöser Alimentation bzw. sonstiger chronischer intravenöser Therapie, Immunsuppression und die gesteigerte Lebenserwartung schwerkranker Patienten (hierunter fallen auch Frühgeborene und extrem Frühgeborene mit immer niedrigerem Geburtsgewicht) scheint die Häufigkeit der mykotischen endogenen Endophthalmitis über die Jahre zuzunehmen [9, 10]. Die Prävalenz der endogenen Endophthalmitis bei Candidämie wird in der Literatur mit 1,6–45 % angegeben [3, 11‐13]. Diese gravierenden Unterschiede resultieren teilweise daraus, dass nicht alle Autoren die exakte Nomenklatur der Endophthalmitis einhalten und auch Fälle im Stadium der (Chorio‑)Retinitis mit in die Berechnungen einfließen lassen haben [3, 4, 14]. Bei einer klaren Trennung der Stadien der Augenbeteiligung liegt die Prävalenz der endogenen Endophthalmitis in der Literatur bei 0,5–6 % [14].

Die Gesamtsterblichkeitsrate bei den Patienten mit Candidämie und endogener Candida-Endophthalmitis liegt bei 77–80 % [11, 14, 15]. Somit kann eine endogene Candida-Endophthalmitis als Prädiktor für eine hohe Sterblichkeit angesehen werden. Die Augenbeteiligung gilt als Marker für die disseminierte Verbreitung der Candida-Erreger in andere Organe (d. h. Endokarditis, Meningitis oder Pneumonie) und hat Auswirkungen auf die empfohlene antimykotische Therapiedauer: Ohne Dissemination liegt sie bei 2 Wochen, mit Dissemination bei 4 bis 6 Wochen [13, 16, 17].

Es können alle Altersgruppen – inklusive Früh- und Neugeborene – betroffen sein. Die Rate der okulären Beteiligung bei Neonaten mit Candidämie wird in der Literatur mit 0–40 % angegeben [10, 18]. Es wird diskutiert, dass Frühgeborene mit unreifer Netzhautvaskularisation einerseits eine geringere hämatogene Aussaat in die Netzhaut haben könnten, andererseits kann die Ausprägung der retinalen Beteiligung so diskret sein, dass sie selbst für erfahrene Untersucher schwer zu diagnostizieren ist. Als Hauptrisikofaktor wurden intravenöse Katheter diagnostiziert.

Männer sind häufiger betroffen als Frauen [1]. Eine beidseitige Beteiligung der Augen wird in 12–25 % der Fälle beschrieben [1, 19].

Im Gegensatz zur bakteriellen oder exogenen Endophthalmitis kann der Patient mit einer endogenen Candida-Endophthalmitis in 50–85 % der Fälle asymptomatisch sein. Eventuell ist der Visus (z. B. bei peripheren Läsionen ohne Makulabeteiligung) nur gering vermindert, und Photophobie bzw. Schmerzen sind nur moderat vorhanden. Das Fehlen einzelner Symptome, insbesondere fehlender Schmerz, schließt eine Endophthalmitis keinesfalls aus! Bei Patienten mit schweren Erkrankungen, Säuglingen oder schlechtem Allgemeinzustand ist zu beachten, dass diese ggf. nicht in der Lage sind, ihre Beschwerden zu äußern (40–60 % der Patienten mit Candidämie [17]).

Es ist auch möglich, dass der Augenarzt aufgrund der endogenen Endophthalmitis als Erster die lebensbedrohliche Candidämie feststellt.

Eine Aufzählung der Symptome einer Endophthalmitis ist in Tab. 2 dargestellt.

Einzelne dieser Symptome treten z. B. bei einer nichtinfektiösen Uveitis, der wichtigsten Differenzialdiagnose, auf. Fehlen dann systemische Befunde, kann es leicht zu einer Verzögerung oder falschen Diagnose kommen. Weitere Differenzialdiagnosen sind bakterielle Endophthalmitis, Glaukomanfall, Konjunktivitis, Retinoblastom, Tumormetastasen, Keratouveitis oder Sinusvenenthrombose u. a.

Typisch für die Candida-Endophthalmitis sind multiple weißlich-cremefarbene chorioretinale Herde mit einer lokalen Vitritis. Sie sind umschrieben abgegrenzt und sowohl in der peripheren Netzhaut als auch zentral zu finden. Charakteristisch ist die „perlschnurartige“ Anordnung der Läsionen (siehe Abb. 1–3). In schweren Fällen können ein Hypopyon, eine Skleritis, eine Perivaskulitis und eine Neuritis nervi optici auftreten. Bei den chorioretinalen Läsionen handelt es sich um granulomatöse Entzündungen, in deren Mitte der Erreger lokalisiert ist [1, 4].

Obwohl die Symptome denen einer bakteriellen endogenen Endophthalmitis ähneln können, ist eine längere Latenz bis zum Auftreten der Symptome typisch. Literaturangaben zum Zeitintervall zwischen Beginn der Candidämie und dem Auftreten erster Symptome am Auge liegen im Durchschnitt bei 30 Tagen [1, 3, 5, 7]. Zielführend sind die Anamnese zu Risikofaktoren (s. Tab. 1) und das gleichzeitige Vorliegen allgemeiner Symptome wie Fieber und schlechter Allgemeinzustand.

Die Verdachtsdiagnose der endogenen Endophthalmitis wird zunächst klinisch gestellt. Bei fehlendem Funduseinblick ermöglicht die Ultraschalluntersuchung eine Beurteilung des Glaskörpers und der retinalen bzw. chorioidalen Strukturen. Eine Fluoreszenzangiographie und OCT(optische Kohärenztomographie)-Aufnahmen sind für den klinischen Verlauf und die Beurteilung der Therapiewirksamkeit hilfreich, zur Diagnostik der Candida-Endophthalmitis aber nicht zwingend erforderlich [20‐24]. Die Identifikation des Erregers erfolgt aus der Blutkultur bzw. aus einer Glaskörper- oder Kammerwasserprobe (und bestätigt dadurch die klinische Diagnose, siehe Tab. 3). Für Letzteres kann Vorderkammerflüssigkeit über eine Punktion oder eine Parazentese gewonnen bzw. Glaskörper im Rahmen einer diagnostischen oder therapeutischen Vitrektomie entnommen werden. Zuerst werden unverdünnte Proben entnommen („trockene Vitrektomie“), nach Tonisierung des Bulbus mit „balanced salt solution“ (BSS) (cave: kein Zusatz von Antibiotika in der Spülflüssigkeit) sind noch Entnahmen verdünnter Proben möglich. Für die Probengewinnung im Rahmen einer Vitrektomie wird eine Spritze anstelle der maschinellen Absaugung angeschlossen. Nach mehrfachen erfolglosen Probenentnahmen aus dem Glaskörperraum kann eine retinale Biopsie aus den Herden zielführend sein. Zusätzlich sollten Blutkulturen und Abstriche von anderen Infektionsherden genommen werden, obwohl zum Zeitpunkt der Diagnose der endogenen Endophthalmitis nur noch bei 9,2–25,6 % der Patienten Erreger in der Blutkultur nachweisbar sind [7].

Am erfolgreichsten ist der Nachweis aus dem Glaskörper mit Literaturangaben zwischen 30 und 70 % [7].

Aufgrund der hämatogenen Ausbreitung sind die Candida-Erreger einer systemischen Therapie gut zugänglich [4, 5]. Solange die Infektion auf das Stadium der (Chorio‑)Retinitis begrenzt ist, sind Azol-Antimykotika, wie z. B. Voriconazol, Fluconazol oder Itraconazol, das Mittel der Wahl (Nebenwirkungen: Hepatotoxizität, Arrhythmie, Fieber, Hypertonie). Azol-Antimykotika wirken bei Candida fungistatisch. Bei ungenügendem Ansprechen kann die Therapie durch das fungizid wirkende Amphotericin B, ein breit wirksames Antimykotikum aus der Gruppe der Polyen-Antimykotika ergänzt bzw. ersetzt werden, hier ist jedoch die hohe Rate an Nebenwirkungen zu beachten (Nephrotoxizität, Fieber, Erbrechen, Hypotonie u. a.). Lysosomales Amphotericin B hat eine deutlich geringere Nephrotoxizität und bessere Verteilung im Glaskörper, weshalb ihm der Vorzug gegeben werden sollte [4, 6]. Weitere Therapiealternativen z. B. bei Resistenz des Erregers sind Echinocandine (Nebenwirkungen: Hepatotoxizität, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische Epidermolyse) und Flucytosin. Letzteres wirkt ebenfalls fungistatisch, sollte aber aufgrund der schon vorhandenen hohen Resistenzlage nur in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden (Nebenwirkungen: gastrointestinale, hepatische und hämatologische Effekte). Durch den frühzeitigen Einsatz der Antimykotika ist eine Ausbreitung der Infektion in den Glaskörperraum verhinderbar [4], zusätzlich wird durch die systemische Therapie der Primärfokus saniert oder mindestens reduziert.

Bei Persistenz oder Progredienz des Befundes (d. h. Ausbreitung in den Glaskörper, Makulabeteiligung) kommen intravitreale Injektionen mit Voriconazol und/oder Amphotericin B zum Einsatz. Die zusätzliche systemische Gabe oder intravitreale Injektion von Steroiden zur Verringerung der inflammationsbedingten Gewebeschädigung wird noch kontrovers diskutiert [2, 3, 6, 7, 25]. Je nach Befundlage ist eine Vitrektomie erforderlich, manchmal bereits im frühen Stadium. Die Vitrektomie kann direkt zur Probengewinnung genutzt werden, sie dient der Keim- und Toxinreduktion und kann durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und/oder Amphotericin B ergänzt werden [1, 4, 7, 11]. Durch eine frühzeitige Vitrektomie wird das Risiko einer Netzhautablösung, einer gefürchteten Langzeitkomplikation der Endophthalmitis, reduziert [12, 13].

In Tab. 4 sind die Therapieempfehlungen für die endogene Candida-Endophthalmitis aus der aktuellen Literatur aufgeführt. Sie entsprechen den Empfehlungen der S1-Leitlinie „Diagnose und Therapie von Candida Infektionen“ der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG), zuletzt überarbeitet 2020, sowie der „Clinical practice guideline for the management of Candidiasis“ der Infectious Disease Society of America von 2016 [13, 17].

An der Universitätsaugenklinik Halle erhalten die Patienten bei einer Begrenzung der Candida-Herde auf Retina und/oder Chorioidea eine systemische Therapie mit Voriconazol 200 mg/Tag, bei ungenügendem Ansprechen erfolgt eine ergänzende Therapie mit liposomalem Amphotericin B. Je nach Ergebnis der Blutkultur und Resistenztestung kann auf 400 mg Fluconazol ausgewichen werden. Kommt es zu einer Ausbreitung in den Glaskörperraum, wird in Abhängigkeit von der Schnelligkeit der Befundprogredienz und vom Allgemeinzustand des Patienten (Operationsfähigkeit) über die Therapie mittels intravitrealer Medikamentenapplikation oder zusätzlicher Pars-plana-Vitrektomie (ppV) entschieden. Bei der ersten operativen Intervention erfolgt routinemäßig eine Probenentnahme, bevorzugt aus dem Glaskörperraum, die mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) untersucht wird. Je nach Befund, Progredienz und eventuell schon vorhandener Blutkulturergebnisse wird als intravitreale operative Medikamentenapplikation (IVOM) nur Voriconazol 40 µg/0,1 ml oder zusätzlich Amphotericin 7 µg/0,1 ml appliziert. Wird eine Vitrektomie durchgeführt, erfolgt eine Laserbehandlung der Infektionsherde ([26, 27], eigene Erfahrungen) und je nach Tamponade eine reduzierte Dosis der IVOM-Wirkstoffe. Im Durchschnitt waren bei unseren Patienten 3 Eingriffe erforderlich (1 ppV + 2 IVOM).

Verglichen mit anderen Pilzerregern ist die Prognose der Candida-Endophthalmitis relativ gut. Die schnelle Diagnosestellung und Initiierung der Therapie sind entscheidend für die Funktion des Auges und v. a. das allgemeine Überleben des Patienten. Je besser der initiale Visus, umso besser ist in den meisten Fällen auch der Endvisus [1].

In der Literatur wird ein gutes anatomisches Ergebnis bei 76–100 % der Patienten beschrieben [6, 7], ein funktioneller Erfolg (Endvisus 20/400 oder besser) bei 56 % der Patienten [15, 28] (s. auch Tab. 5).

Spätfolgen einer endogenen Candida-Endophthalmitis sind z. B. eine Netzhautablösung (Literaturangaben zwischen 26 und 31 %), präretinale Membranen bzw. fibrovaskuläre Proliferationen (die wiederum zur Netzhautablösung führen können) sowie die Entwicklung einer choroidalen Neovaskularisation (CNV) [15, 28].

Patienten mit Candidämie haben eine Sterblichkeitsrate von 5–71 %, bei einer gleichzeitig vorliegenden Endophthalmitis liegt sie sogar bei 77–80 % [12, 14, 15]. Damit kann eine okuläre Beteiligung bei Candidämie als Prädiktor für die Sterblichkeit angesehen werden. Dem Augenarzt kommt somit eine wichtige Rolle im interdisziplinären Therapiekonzept dieser Patienten zu. Entsprechend den Empfehlungen der S1-Leitlinie „Diagnose und Therapie von Candida Infektionen“ der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) wird „… Aufgrund der Bedeutung einer okulären Beteiligung für die Behandlung … für alle Patienten mit Candidämie ohne okuläre Symptome die Durchführung einer Fundoskopie spätestens bei Therapieende (nichtgranulozytopenische Patienten) oder nach Rekonstitution der neutrophilen Granulozytose (bei initial granulozytopenischen Patienten) empfohlen“ [17]. Die internationalen Empfehlungen zum Screening von Candidämie-Patienten differieren insbesondere in Bezug auf die Kosteneffizienz und die Ressourcen der ophthalmologisch verfügbaren Untersuchungen. Eine Aufstellung größerer Fallstudien aus den Jahren 2017 bis 2023 mit ihren Empfehlungen ist in Tab. 5 aufgelistet. Am Universitätsklinikum Halle erfolgt im Rahmen der interdisziplinären Zusammenarbeit und entsprechend den Empfehlungen der S1-Leitlinie „Diagnose und Therapie von Candida Infektionen“ der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) ein routinemäßiges Screening der Candidämie-Patienten auf eine Augenbeteiligung [17]. Bei allen Patienten mit endogener Candida-Endophthalmitis konnte durch die ophthalmologische Therapie eine Besserung des klinischen Befundes und des Visus erzielt werden, weshalb das Screening von uns eindeutig befürwortet wird.

Die endogene Candida-Endophthalmitis wird eine visusbedrohende Erkrankung bleiben. Für die Zukunft ist ein weiterer Anstieg der Inzidenz möglich, z. B. bedingt durch eine zunehmende Resistenzentwicklung auf aktuelle antimykotische Therapien bzw. eine Zunahme der Risikofaktoren (höhere Überlebensraten trotz immunsuppressiver Therapie oder schwerster Erkrankung, zunehmendes Lebensalter, aber auch mehr Frühgeborene mit immer niedrigerem Geburtsgewicht). Während der Corona-Pandemie wurden beispielsweise deutlich erhöhte Inzidenzen für eine Candidämie unter den an COVID-19 erkrankten Patienten beschrieben [45‐48], belastbare Langzeitdaten für die gesamte Pandemiezeit fehlen aber derzeit noch. Denkbar ist ebenfalls eine Verschiebung des Erregerspektrums auf aggressivere Keime. Aktuell wird eine weltweite Zunahme an Candida-auris-Infektionen beobachtet, die im Gegensatz zu anderen Candida-Arten über direkten und indirekten Kontakt übertragen werden können. Die Übertragung aller anderen humanpathogenen Candida-Arten von Patient zu Patient ist eine absolute Ausnahme, daher stellen die direkte (Patient-zu-Patient) und indirekte (Patient-verunreinigter Gegenstand/Substanz-Patient) Übertragung ein Alleinstellungsmerkmal des Candida-auris-Erregers dar. Dieser Erreger zeigt Resistenzen gegen alle verfügbaren Antimykotikaklassen und wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in der höchsten Priorisierungskategorie gelistet [45, 49].