Okuläre Nebenwirkungen von Dupilumab – Übersichtsarbeit und Therapieempfehlung der „Kommission für Trockenes Auge und Oberflächenerkrankungen“ der Österreichischen Ophthalmologischen Gesellschaft (ÖOG)
verfasst von:
Dr. Nora Woltsche, Doz. Julia Aschauer, Doz. Ingrid Boldin, Dr. Gerhard Garhöfer, Dr. Semira Kaya-Reindl, Dr. Sarah Moussa, Dr. Johannes Nepp, Dr. Stefan Palkovits, Dr. Eva Wimmer-Orlowski, Doz. Jutta Horwath-Winter
Dupilumab (Dupixent®, Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals), ein humaner monoklonaler Antikörper gegen die IL-4-Rezeptor-α-Untereinheit von IL‑4 und IL-13, ist mittlerweile zur Therapie der atopischen Dermatitis ab dem 6. Lebensmonat zugelassen. In Real-World-Studien konnte gezeigt werden, dass in bis zu 62 % aller mit Dupilumab behandelten Patient*innen mit atopischer Dermatitis Nebenwirkungen im Sinne von Augenoberflächenerkrankungen auftreten. In den meisten Fällen sind diese mild bis moderat ausgeprägt und präsentieren sich als (Blepharo‑)Konjunktivitiden oder superfizielle Keratitiden, welche mit ophthalmologischer Lokaltherapie ohne Reduktion bzw. Absetzen von Dupilumab zumeist suffizient in den Griff zu bekommen sind. Es gibt jedoch auch Einzelfälle von schwerwiegenden okulären Nebenwirkungen wie Vernarbungen an der Augenoberfläche oder an den Lidern sowie Hornhautulzera bis hin zur Hornhautperforation. Dieser Artikel soll wichtige Hintergrundinformationen zu den okulären Nebenwirkungen unter Dupilumab liefern und eine praxisrelevante Therapieempfehlung für Ophthalmolog*innen darstellen.
Hinweise
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Was genau ist Dupilumab (Dupixent®)?
Dupilumab (Dupixent®, Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals), ein humaner IgG4-monoklonaler Antikörper gegen die IL-4-Rezeptor-α-Untereinheit von IL‑4 und IL-13, wurde im Juli 2018 von der EMA (European Medicines Agency) zur Therapie der moderaten bis schweren atopischen Dermatitis (AD) bei Erwachsenen, welche eine systemische Therapie benötigen, zugelassen [1].
Mittlerweile wurde die Zulassung auf über 12-jährige Jugendliche mit moderater bis schwerer AD und auf 6 Monate alte bis 12-jährige Kinder mit schwerer AD ausgeweitet [1]. Ebenso ist Dupixent® in der Europäischen Union als Therapie bei über 6‑Jährigen mit schwerem Asthma bronchiale zugelassen, welches durch eine geeignete Kombinationstherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann, sowie als Add-on-Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder einem chirurgischen Eingriff nicht adäquat therapiert werden kann, bei therapierefraktärer eosinophiler Ösophagitis ab 12 Jahren sowie bei der moderaten bis schweren Prurigo nodularis im Erwachsenenalter [1].
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Dupixent® wird subkutan, meist selbstständig von den Patient*innen, injiziert [1]. Abhängig von der Entität variiert die Dosierung, das Behandlungsschema ist allerdings immer gleich: Nach einer meist höheren Initialdosis erfolgen alle 2 bis 4 Wochen weiterführende, regelmäßige Injektionen [1]. In den großen AD-Zulassungsstudien erfolgte die Therapie über einen Zeitraum von 16 Wochen, mittlerweile wird Dupixent® als Langzeittherapie empfohlen [1, 2].
Warum sich Ophthalmolog*innen mit Dupilumab auseinandersetzen müssen!
Bereits in den 4 großen, randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten, multinationalen Zulassungsstudien (SOLO I & II, CHRONOS, CAFÉ) stellte sich eine unter Dupilumab-Therapie auftretende Konjunktivitis als häufigste Nebenwirkung bei AD-Patient*innen heraus [3‐5]. Seit der erstmaligen Zulassung 2018 hat sich die Datenlage nun um ein Vielfaches vergrößert, und es zeigte sich eine Prävalenz von Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen bei AD-Patient*innen von 8,6–22,1 % in klinischen Studien, jedoch von bis zu 62 % (!) in Real-World-Analysen [2]. Interessanterweise treten diese Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen in dieser Häufung jedoch nur bei Patient*innen mit AD auf, nicht jedoch bei Patient*innen mit Asthma bronchiale oder chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen [2].
Obwohl dies selten der Fall ist, kann es vorkommen, dass AD-Patient*innen die ansonsten sehr gut verträgliche und hoch effektive Dupilumab-Therapie nur aufgrund der okulären Nebenwirkungen, die Ophthalmolog*innen jedoch in den meisten Fällen gut therapieren könnten, abbrechen möchten.
Was versteht man unter Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen?
Zu den Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen zählen Konjunktivitis, Blepharitis (häufig in Kombination als Blepharokonjunktivitis) und Keratitis [6].
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Die Konjunktivitiden können sich follikulär oder papillär präsentieren und sind häufig mit ausgeprägter konjunktivaler Hyperämie, vermehrter seröser und muköser Sekretion sowie Symptomen wie Fremdkörpergefühl, Juckreiz und Brennen verbunden [6]. In seltenen, schweren Fällen kann es auch zu konjunktivalen Vernarbungen bis hin zur Symblepharonbildung kommen [7, 8].
Die ebenso häufige Lidrandentzündung kann sich als vordere und/oder hintere Blepharitis präsentieren mit Augenliderythem, -schwellung, -schuppung und mit einer Meibom-Drüsen-Dysfunktion [6]. Des Weiteren wurden vereinzelte, ausgeprägte Befunde von vernarbenden Ektropien und Tränenwegobstruktionen/-stenosen unter Dupilumab-Therapie beschrieben [9‐11].
Keratitiden treten meist in superfizieller, leichter Form auf [6], jedoch gibt es auch Berichte über die Ausbildung einer Limbitis mit Läsionen, die Trantas-Dots ähneln [12], über korneale Vernarbungen [13] und schwere Verläufe bis hin zur Ausbildung von kornealen Ulzera und Hornhautperforation [14].
Andererseits konnte in einer rezenten, kleinen Fallserie bemerkenswerterweise gezeigt werden, dass Dupilumab zu einer vollständigen Remission bei therapierefraktären Fällen von vernalen Keratokonjunktivitiden im Kindes- und Jugendalter führen kann [15]. Unter der Therapie kam es zur kompletten Rückbildung der tarsalen Papillen am oberen Augenlid, zur Rückbildung des Schildulkus und zur kompletten kornealen Reepithelialisierung sowie zur Abnahme der konjunktivalen Hyperämie und Lidschwellung [15].
Wann im Verlauf treten diese Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen typischerweise auf?
Typischerweise treten Dupilumab-assoziierte Augenoberflächenerkrankungen 2 Wochen bis 4 Monate nach Therapiebeginn auf [2].
Gibt es Unterschiede bezüglich Prävalenz und Manifestationen dieser Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen je nach behandelter Altersgruppe?
Die Datenlage aus klinischen Studien und Real-World-Analysen ist in der Kohorte der erwachsenen Population erwartungsgemäß am größten. Aus Gründen der Übersichtlichkeit wurde deshalb in dieser Altersgruppe nur ein rezenter, umfassender Review zitiert.
Gibt es eine Erklärung für die Entstehung der häufigen Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen?
Die Pathogenese der Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen ist noch nicht abschließend geklärt. Bis dato gibt es eine Vielzahl an Hypothesen, unter anderen eine zugrunde liegende subklinische atopische okuläre Erkrankung [30], eine Besiedelung mit Demodex-Milben [31], eine okuläre Immundefizienz, welche sich in lokalen Infektionen und der Hochregulation proinflammatorischer Moleküle manifestiert [2, 32], ein Tränenflüssigkeitsdefizit [33], ein Muzinmangel [34], ein Mangel an konjunktivalen Becherzellen [35], Eosinophilie [36, 37], eine geringere Bioverfügbarkeit von Dupilumab an der Augenoberfläche [38] oder auch ein Th1-Shift, assoziiert mit atopischer Keratokonjunktivitis, welcher durch die Th2-Blockade durch Dupilumab ausgelöst wird [6]. In einer rezenten Studie konnte nun gezeigt werden, dass das okuläre Mikrobiom der Augenoberfläche bei Patient*innen, welche eine Konjunktivitis unter Dupilumab entwickeln, verändert ist [39].
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Gibt es bekannte Risikofaktoren für die Entstehung der häufigen Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen?
Vorbestehende Erkrankungen der Augenoberfläche und der Augenlider im Rahmen der AD sind ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung von okulären Nebenwirkungen durch Dupilumab [2]. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass Patient*innen mit Anamnese einer Lebensmittelallergie sowie Patient*innen mit höheren TARC(„thymus and activation regulated chemokine“)- und IgE-Werten vor Therapiestart signifikant häufiger eine Dupilumab-assoziierte Augenoberflächenerkrankung entwickelten [40, 41]. In klinischen Studien wurde auch ein Zusammenhang von Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen mit einem höheren AD-Schweregrad beschrieben. Dies konnte jedoch in Real-World-Studien nicht bestätigt werden [2].
Wurden auch noch andere okuläre Nebenwirkungen unter Dupilumab-Therapie beschrieben?
Es sind weltweit auch Fälle von intraokulären Entzündungen unter Dupilumab-Therapie bekannt: eine Panuveitis, eine posteriore Skleritis, eine anteriore/intermediäre Uveitis mit zystoidem Makulaödem, eine plakoide Chorioretinitis und ein Fall eines beidseitigen zystoiden Makulaödems [42, 43]. Diese intraokulären Entzündungen stellen jedoch einen minimalen Bruchteil der okulären Nebenwirkungen im Vergleich zu den häufigen Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen dar.
Therapieempfehlung der Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen der „Kommission für Trockenes Auge und Oberflächenerkrankungen“ der Österreichischen Ophthalmologischen Gesellschaft (ÖOG)
Nachdem bereits 2019 eine deutsche und 2021 eine Schweizer Expert*innen-Kommission aus Dermatolog*innen und Ophthalmolog*innen interdisziplinäre Handlungsempfehlungen zur Therapie der Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen veröffentlichten [44, 45], entschloss sich die „Kommission für Trockenes Auge und Oberflächenerkrankungen“ der Österreichischen Ophthalmologischen Gesellschaft nach Durchsicht der umfassenden Literatur zum Thema nun ebenso dafür, eine Therapieempfehlung zu verfassen (Abb. 1).
Abb. 1
Therapieempfehlung der Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen der „Kommission für Trockenes Auge und Oberflächenerkrankungen“ der ÖOG
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Vor Therapieeinleitung ist eine Anamnese hinsichtlich ophthalmologischer Veränderungen im Rahmen der AD durch die betreuenden Dermatolog*innen erforderlich. Sollten diese vorliegen ist eine augenfachärztliche Untersuchung bereits vor Therapieeinleitung indiziert.
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Unter Dupilumab-Therapie ist auch dann eine obligatorische ophthalmologische Vorstellung nötig, sobald die von den betreuenden Dermatolog*innen eingeleitete Lidrandpflege und konservierungsmittelfreie Tränenersatzmittel nicht zum erwünschten Therapieerfolg führen.
Immunmodulierende, antiinflammatorische und/oder antiallergische Ophthalmika sollten erst nach einer Untersuchung durch eine/n Augenärzt*in eingeleitet werden, da andere Ursachen, wie beispielsweise herpetische Infektionen der Augenoberfläche, vor Therapiestart ausgeschlossen werden müssen. Des Weiteren kann eine korneale Manifestation im Rahmen der Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankung nur an der Spaltlampe detektiert werden und bedarf eventuell weiterer ophthalmologischer therapeutischer Maßnahmen. Ebenso sind differenzialdiagnostisch sämtliche andere okuläre Manifestationen im Rahmen der AD, welche an der Spaltlampe von Ophthalmolog*innen diagnostiziert werden können, mit zu berücksichtigen. Es ist bekannt, dass AD-Patient*innen ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung einer Keratokonjunktivitis, Blepharitis, eines Keratokonus, einer Katarakt, eines Glaukoms oder auch einer Amotio aufweisen [46]. Erwachsene AD-Patient*innen zeigen okuläre Manifestationen im Rahmen der Grunderkrankung mit einer Prävalenz von 25–50 % und Kinder mit AD in geringerem Ausmaß < 25 % [46, 47].
Sollten Ihnen als Ophthalmolog*in Patient*innen bereits vor Therapieeinleitung aufgrund anamnestisch vorbestehender okulärer Manifestationen im Rahmen der AD von dem/der Dermatolog*in vorgestellt werden, empfehlen wir eine Spaltlampenuntersuchung zur Beurteilung des vorderen Augenabschnittes und der Lider – und je nach Beschwerdesymptomatik auch des Augenhinterabschnitts. Bei therapiebedürftigen okulären Manifestationen sollte eine Therapie eingeleitet werden. Bei Manifestationen des vorderen Augenabschnittes und der Lider sollten die Patient*innen darüber aufgeklärt werden, dass sie ein höheres Risiko für eine Aggravation unter Dupilumab-Therapie haben. Sie können die Patient*innen unter Therapie verlaufskontrollieren (wie oben beschrieben, treten die Manifestationen unter Dupilumab-Therapie in der Regel zwischen 2 Wochen bis 4 Monate nach Therapieinitiierung auf [2]) oder darüber aufklären, dass sie bei Verschlechterung bei Ihnen vorstellig werden sollten.
Wenn Ihnen Patient*innen unter laufender Therapie mit Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen vorgestellt werden, empfehlen wir die Durchführung einer Spaltlampenuntersuchung des vorderen Augenabschnitts inklusive der Lider inklusive Beurteilung der Augenoberfläche mit Fluoreszein und der Beurteilung der tarsalen Konjunktiva. In den meisten Fällen werden Sie, wie oben beschrieben, eine Blepharokonjunktivitis und/oder superfizielle Keratitis diagnostizieren. Sollten Sie im Rahmen der Spaltlampenuntersuchung höhergradige Veränderungen der Augenoberfläche/Lider feststellen, wie z. B. Vernarbungen oder Hornhautulzera, empfehlen wir eine Zuweisung an die nächstgelegene Augenklinik, im Idealfall mit einer Spezialambulanz für Augenoberflächenerkrankungen. Für die häufigen Fälle von Blepharokonjunktivitiden und/oder superfiziellen Keratitiden schlagen wir in Konkordanz mit der internationalen Literatur der letzten Jahre [6, 48, 49] die unveränderte Fortsetzung der Dupilumab-Therapie und folgendes therapeutisches Stufenschema vor:
Sollte es unter dieser Therapie nach 7 Tagen zu keiner Verbesserung kommen:
2.
kurzzeitig oberflächenwirksame, konservierungsmittelfreie Kortikosteroide, welche ausschleichend verordnet werden (z. B. Softacort® = Hydrocortison oder mit höherer Potenz Monodex® = Dexamethason).
Sollte es unter der eingeleiteten Kortikosteroidtherapie nach 7 Tagen zu keiner Verbesserung kommen:
3.
a)
konservierungsmittelfreie Antihistaminikum/Mastzellstabilisator-Kombinationspräparate (z. B. Zaditen [ophtha ABAK]® = Ketotifen – ab 3 Jahren zugelassen) – überlappend mit Kortikosteroiden einleiten, oder
b)
Calcineurininhibitoren (z. B. Cyclosporin A [Verkazia® – ab 4 Jahren zugelassen; Ikervis® – ab 18 Jahren zugelassen; Cyclosporin A in Emulsion oder in Erdnussöl 0,05–2 % als Magistraliterrezepturen [50]], Tacrolimus [Augensalbe 0,03 %, auch als Emulsion erhältlich – ebenso Magistraliterrezeptur [50]. Auf die Augenlider appliziert ist die Tacrolimus-Augensalbe insbesondere bei Blepharitiden/Blepharokonjunktivitiden oft sehr gut wirksam [51]]) – überlappend mit Kortikosteroiden einleiten.
Sollte die superfizielle Keratitis mit einem großflächigeren Epitheldefekt einhergehen, ist zusätzlich zum angeführten therapeutischen Stufenschema eine konservierungsmittelfreie Antibiose einzuleiten.
Sollten Sie nach Ausschöpfung dieses therapeutischen Stufenschemas, nach ca. 2 Wochen nach der Einleitung von Calcineurininhibitoren, keinen ausreichenden therapeutischen Erfolg erzielen können, empfehlen wir die Zuweisung an eine Spezialambulanz für Augenoberflächenerkrankungen.
Abschließend möchten wir noch einmal festhalten, dass die meisten Fälle der Dupilumab-assoziierten Augenoberflächenerkrankungen in milder bis moderater Form auftreten, mit ophthalmologischer Lokaltherapie gut in den Griff zu bekommen sind und keine Reduktion bzw. kein Absetzen der laufenden, ansonsten gut verträglichen Dupilumab-Therapie rechtfertigen.
Interessenkonflikt
N. Woltsche, J. Aschauer, I. Boldin, G. Garhöfer, S. Kaya-Reindl, S. Moussa, J. Nepp, S. Palkovits, E. Wimmer-Orlowski und J. Horwath-Winter geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Okuläre Nebenwirkungen von Dupilumab – Übersichtsarbeit und Therapieempfehlung der „Kommission für Trockenes Auge und Oberflächenerkrankungen“ der Österreichischen Ophthalmologischen Gesellschaft (ÖOG)
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Dr. Nora Woltsche Doz. Julia Aschauer Doz. Ingrid Boldin Dr. Gerhard Garhöfer Dr. Semira Kaya-Reindl Dr. Sarah Moussa Dr. Johannes Nepp Dr. Stefan Palkovits Dr. Eva Wimmer-Orlowski Doz. Jutta Horwath-Winter
In der topischen Prävention der akuten Radiodermatitis werden Zubereitungen mit Dexpanthenol oder Harnstoff von deutschsprachigen Fachkreisen in der Radioonkologie am häufigsten empfohlen und als am wirksamsten bewertet. Bei der Behandlung der strahlenbedingten Hautschäden liegen Topika mit Dexpanthenol oder Kortikosteroide vorn [1].
Einer klinischen Studie zufolge wendet nur etwa die Hälfte der Ekzem-Patient:innen ihre topische Therapie mit Kortikosteroiden wie verordnet an. Darüber hinaus nahm die Adhärenz im Zeitverlauf weiter ab. Bei einer gleichzeitig applizierten barrierestabilisierenden Basiscreme blieb die Anwendungsfrequenz dagegen über die Zeit stabil [1].
Bepanthen® Wund- und Heilsalbe wird heute wie bei der Einführung vor 70 Jahren erfolgreich bei kleinen Alltagsverletzungen eingesetzt. Moderne Forschung – Untersuchungen an Hautmodellen, Genexpressionsanalysen und klinische Studien – schafft darüber hinaus Evidenz für neue Anwendungsgebiete. So kann die Dexpanthenol-haltige Salbe heute z.B. zur Nachbehandlung einer Lasertherapie bei aktinischer Keratose oder Tattoo-Entfernung eingesetzt werden. Erfahren Sie hier mehr über moderne Forschung zu Bepanthen.
Bei atopischer Dermatitis besteht eine direkte Korrelation des Schweregrad der Erkrankung und einer verminderten Diversität des Mikrobioms. Studiendaten zeigen, dass durch eine Behandlung mit Emollienzien plus, die Besiedelung mit Staphylokokken reduziert und das Mikrobiom stabilisiert werden kann.
Warum hat das Mikrobiom der Haut in den letzten Jahren in der Wissenschaft an enormer Bedeutung gewonnen? Welche Möglichkeiten ergeben sich dadurch für die Behandlung bei Hautkrankheiten wie atopischer Dermatitis und der Wundheilung? Dies erläutert Prof. Thomas Luger im Interview.
Die Experten Prof. Luger (Münster), Prof. Zuberbier (Berlin), Prof. Thaçi (Lübeck) und PD Dr. Jansen (Essen) erörtern im von La Roche Posay unterstützen Expertenworkshop die Bedeutung des Mikrobioms für verschiedene Hautkrankheiten wie atopische Dermatitis, Akne oder Rosazea.
