Genetische Epilepsien im Kindesalter

Eine große Zahl von Epilepsien ist ätiologisch ungeklärt und wurde bislang als „kryptogen“ eingeordnet oder als „idiopathisch“ klassifiziert, wenn ein genetischer Hintergrund vermutet wurde. Neue genetische Diagnostikmöglichkeiten wie die Hochdurchsatzsequenzierung, „next-generation sequencing“ (NGS) oder „whole exome sequencing“ (WES), führten seit Anfang dieses Jahrtausends zu einem rasanten Anstieg neu gefundener Epilepsiegene (Abb. 1). Aktuell sind ca. 30–40 % der Epilepsien mit einer Genmutation assoziiert [1], wobei die diagnostische Ausbeute des NGS bei den epileptischen Enzephalopathien mit frühem Beginn der epileptischen Anfälle höher ist als bei den sich später manifestierenden Epilepsien [2] und 80 % der in Epilepsie-Panels gefundenen Genveränderungen in den 13 häufigsten Genen lokalisiert sind (Infobox 1; [3]).

Lange wurde in dieser Altersgruppe der Begriff der sog. epileptischen Enzephalopathie verwendet, unter der Vorstellung, dass die Epilepsie und die epileptische Aktivität im EEG zu einer Enzephalopathie führen. Dies wird allerdings zunehmend infrage gestellt.

Bei vielen Epilepsien ist es schwierig, den Einfluss der Epilepsie und den der Grunderkrankung auf die epileptische Enzephalopathie zu unterscheiden [4]. Daher wurde der Begriff der „developmental epileptic encephalopathy (DEE)“ eingeführt. Damit ist das Nebeneinander von Entwicklungsauffälligkeiten und epileptischer Enzephalopathie, basierend auf einer gemeinsamen Ätiologie, gemeint. Beispielsweise hat sich in der multinationalen europäischen EPISTOP-Studie, die den prophylaktischen Einsatz von Vigabatrin zur Vorbeugung eines West-Syndroms bei 94 Kindern mit tuberöser Sklerose (TS) untersuchte, gezeigt, dass sich das kognitive Outcome in der Studiengruppe trotz frühzeitigem Therapiebeginn nach 2 Jahren nicht signifikant zur Kontrollgruppe unterschied [5]. Da die TS eine systemische Erkrankung infolge einer genetisch bedingten Störung des mTOR-Mechanismus ist, stellt die auch zur Epilepsiebehandlung zugelassene Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus ein gutes Modell für eine „personalisierte“ Therapie im Sinne der „molekularen Pädiatrie“ dar. Die Therapie ist gegen die Anfälle und zur Reduktion von Tuberomen bei TS wirksam, zeigte jedoch in Studien bislang noch keine Verbesserung der Kognition [6]. Auch ist sie teuer und nicht ohne Nebenwirkungen; unklar sind außerdem die Folgen einer Langzeittherapie bis ins Erwachsenenalter. Eine „Heilung“ des zugrunde liegenden Gendefekts kann durch diese Therapie nicht erzielt werden.

Trotz des in den letzten 20 Jahren immens gewachsenen Grundlagenverständnisses für Epilepsien ist weder der Prozentsatz der anfallsfreien Patienten noch der gezielten, also personalisierten Therapien bei den insgesamt sehr vielen neuen, assoziierten Genen signifikant angestiegen. Insbesondere für den behandelnden Neuropädiater ergibt sich oft die Herausforderung, Eltern umfassend über die Bedeutung eines neu gefundenen Gens bezüglich der Prognose und Therapie zu beraten, weil es oft auch in der Literatur an Therapieempfehlungen mangelte. Der Kliniker und auch die Eltern selbst suchen daher auch international den Erfahrungsaustausch. Dies war der Grundgedanke des vom Autor GK 2005 initiierten Network for Therapy of Rare Epilepsies (NETRE). Das NETRE ist rasch gewachsen, mit aktuell 319 Gruppen unterschiedlicher seltener Epilepsien (Abb. 1, 2, 3 und 4).

Das NETRE ist in Gruppen mit je einem Koordinator gegliedert. Ausgangspunkt für jede Gruppe ist jeweils ein Patient mit einer seltenen Epilepsieursache. Erfahrungen aus der Gruppe werden jeweils an die Koordinatoren (oder www.​netre.​de; Abb. 4) gemeldet, die diese pseudonymisiert zusammentragen. Vierteljährlich wird ein Newsletter per E‑Mail versendet, mit einer Auflistung neuer Gruppen, besonderen Erfahrungen oder geplanten Studienprojekten. Das NETRE ist unabhängig von finanziellen Zuwendungen oder Sponsoren. Über 45 Arbeiten wurden bislang aus NETRE in PubMed publiziert [7].

Gerade Eltern sind immer wieder dankbar, wenn sie über NETRE internationalen ärztlichen Rat bekommen und sich dadurch nicht „allein“ fühlen, mit einer „ganz seltenen“ Krankheitsursache bei ihrem Kind, „die ihr Arzt noch nie gesehen hat“. Diese positiven Erfahrungen in der Zusammenarbeit mit Eltern sind die Grundlage für das Projekt „Patient based phenotyping and evaluation of therapy for Rare Epilepsies“ (PATRE). Hierbei handelt es sich um eine internetbasierte Plattform (www.​patre.​info), die Daten zum Phänotyp und zur Therapie von seltenen molekulargenetisch gesicherten Epilepsien erhebt. In enger Zusammenarbeit mit Patienten, Eltern und Selbsthilfegruppen werden Umfragen erarbeitet und durchgeführt. Für den Austausch zwischen Eltern, Wissenschaftlern und Ärzten wurde ein geschützter interaktiver Bereich auf der Plattform eingerichtet; die Datenerhebung erfolgt mithilfe des „Research-electronic-data-capture“(REDCap)-Systems [8, 9]. So können spezifische Eigenschaften und therapeutisches Ansprechen von seltenen molekulargenetisch gesicherten Epilepsien durch Elternangaben erkannt und validiert werden.

Einen Überblick über die Erfahrungen der letzten 15 Jahre innerhalb von NETRE gibt eine aktuelle Arbeit [7]. Einige Beispiele werden im Folgenden aufgeführt. Im Jahr 2005 wurden die Daten von 3 Patienten mit über Monate therapierefraktärem Status epilepticus nach einer unspezifischen Infektion in Vogtareuth zusammengetragen [10]. Zusammen mit van Baalen et al. [11] wurde das „febrile infection-related epilepsy syndrome“ (FIRES) erstbeschrieben. Dieses seltene Epilepsiesyndrom tritt mit einer Inzidenz von 1 in 1.000.000 Kindern auf und läuft in folgenden 3 Phasen ab: Auf eine zunächst einfache fieberhafte Infektion bei zuvor gesunden Kindern folgen nach ein paar Tagen gehäuft Anfälle oder ein refraktärer Status epilepticus, häufig ohne Fieber, die/der in eine chronische Phase übergehen/übergeht, mit einer therapierefraktären Epilepsie und neuropsychologischer Beeinträchtigung. Über NETRE konnten initial 22 Kinder mit FIRES beschrieben werden [11]. Trotz intensiver weiterer Untersuchungen wie Analysen auf antineurale Antikörper, auf die Gene SCN1A, PCDH19 und POLG sowie weiterer Epilepsiekandidatengene und einer zusätzlichen HLA-Sequenzierung, konnte bislang die Ätiologie von FIRES nicht geklärt werden [12‐14].

Über NETRE wurden retrospektiv Daten für weitere Epilepsiegene zum Therapieansprechen gesammelt und ausgewertet. Lotte et al. untersuchten den Effekt von Antikonvulsiva bei 58 Patienten mit PCDH19-Mutationen. Genmutationen von PCDH19 („protocadherin 19“) führen auch zu epileptischen Anfällen im Patientenalter von 6 bis 36 Monaten, die ähnlich wie beim Dravet-Syndrom von Fieber getriggert werden können, sowie zu intellektuellen Beeinträchtigungen und werden nur bei Mädchen gefunden. In ihrer Studie waren die effektivsten Medikamente Brom (Br) und Clobazam (CLB), sowohl nach 3 als auch nach 12 Monaten. Natriumkanalblocker lösten seltener als beim Dravet-Patienten eine Verschlechterung der Epilepsie aus und waren bei einigen Patienten sogar wirksam [15]. Mutationen des Gens CDKL5 („cyclin-dependent-kinase-like 5“) werden aufgrund ihrer Lage auf dem Chromosom Xp22.13 auch überwiegend bei Mädchen gefunden, einige wenige Fälle sind bei Jungen beschrieben, dann mit einem schwereren Verlauf. Da die Kinder auch Handstereotypien sowie eine muskuläre Hypotonie und eine psychomotorische Entwicklungsstörung aufweisen, wird das klinische Bild häufig als CDKL5-Variante des Rett-Syndroms bezeichnet. Im Unterschied zu diesen Patienten beginnt die Epilepsie jedoch bereits in den ersten 6 Lebensmonaten, und die Entwicklung der betroffenen Kinder ist von Anfang an auffällig [16]. Eine wichtige Beobachtung war, dass viele Patienten nur ein vorübergehendes Therapieansprechen zeigten [17].

Auch für die weitere Ergänzung des Phänotyps kann das Netzwerk hilfreich sein. Ein Beispiel ist das FOXG1-Syndrom. Die Kinder weisen neben einer schweren Entwicklungsstörung eine Mikrozephalie (angeboren oder sekundär) sowie dyskinetische Bewegungsstörungen und Stereotypien, keine Sprachentwicklung, Ernährungs- und Schlafprobleme sowie zusätzlich eine früh beginnende therapieschwierige Epilepsie auf [18]. Bei der genauen Durchsicht der kraniellen MRT-Bilder von insgesamt 34 Patienten mit FOXG1-Mutationen fiel folgende charakteristische Trias auf: Anomalien des Corpus callosum (82 %), ein vereinfachtes Gyrierungsmuster (56 %) sowie eine verdickte Fornix (74 %) [18].

Eines der am meisten untersuchten Gene innerhalb von NETRE ist SYNGAP1 („synaptic Ras GTPase activating protein 1“). Dieses Gen kodiert ein Regulatorprotein der postsynaptischen α‑Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isooxazol-propionat(AMPA)-Rezeptoren-Dichte, das eine wichtige Rolle in der neuronalen Plastizität spielt. Bei Patienten mit nichtsyndromaler Intelligenzminderung, Autismus und bei Patienten mit epileptischer Enzephalopathie mit generalisierten Anfällen wurden De-novo-Mutationen gefunden. Erstmals wurde bei dieser Genmutation die EEG-Normalisierung durch Augenöffnung beschrieben [19]. Im Jahr 2021 wurde SYNGAP1-DEE als fotosensible Epilepsie beschrieben [20]. Das gute Therapieansprechen auf Valproinsäure und die Fotosensibilität wurden erneut in einer größeren Kohorte mit 17 neuen Patienten mit SYNGAP1-Mutationen gezeigt [21]. Eine Epilepsie, zumeist mit myoklonisch-astatischen Anfällen oder Augenlidmyoklonien, hatten 16 der 17 Patienten. Interessanterweise gab es häufige Anfallstrigger (7 der 17 Patienten), bei einem Patienten ausgelöst durch Kauen [21]. Im Verlauf konnte bei 8 Patienten mit SYNGAP1-Mutationen herausgearbeitet werden, dass eine orale Stimulation als Trigger und Kauanfälle pathognomonisch für die SYNGAP1-Mutation sind [22]. Vlaskamp et al. berichteten parallel ebenfalls von Essanfällen bei den betroffenen Patienten [23]. Da SYNGAP1 den Ras-Raf-MEK-ERK-Signalweg negativ reguliert, wird angenommen, dass ein SYNGAP1-LOF zu weniger SYNGAP1-Protein und letztendlich zu einer Zunahme der exzitatorischen Synapsenübertragung führt und damit die Epileptogenizität von SYNGAP1-Mutationen erklären könnte [24]. In einem molekular-pädiatrischen Ansatz verabreichten die Autoren 2015 im Rahmen eines individuellen Heilversuchs dem Indexpatienten das Statin Rosuvastatin , da dieses neben seiner cholesterinsenkenden Wirkung durch die Hemmung von Zwischenprodukten des Mevalonatwegs den Ras-Raf-MEK-ERK-Signalweg herunterreguliert. Aufgrund der ersten positiven Erfahrungen über mittlerweile 30 Monate bei diesem Patienten wurde eine Erweiterung des individuellen Heilversuchs auf insgesamt 10 Patienten initiiert, die aktuell noch läuft.

Im Folgenden werden exemplarisch einige monogenetische Epilepsien und ihre personalisierten Therapieansätze dargestellt (Tab. 1).

Zweifelsfrei ergeben sich im klinischen Alltag durch die rasanten Erkenntnisse in der genetischen Grundlagenforschung auch für die pädiatrische Epileptologie immense Veränderungen, die in vielen Bereichen einem Paradigmenwechsel gleichkommen. Dies gilt v. a. für das Verständnis der Ursache und Pathophysiologie einer Epilepsie, deren Klassifikation und prognostische Einordnung. Die ätiologische Klärung ist eine wesentliche primäre Aufgabe in der Neuropädiatrie. Eine genetische Labordiagnostik bei einem jungen Kind mit Epilepsie sollte aber immer eine gründliche Anamnese, klinische Untersuchung sowie klinisch-epileptologische Erfahrung voraussetzen und unbedingt auf einer ausführlichen Zielabsprache mit den Eltern basieren, die ausreichend Zeit für psychologische und ethische Reflexionen lässt. Dann kann eine kompetente genetische Labordiagnostik die Zeit bis zur ätiologischen Klärung deutlich verkürzen, Kosten für unnötige weitere diagnostische Maßnahmen und Krankenhausaufenthalte ersparen, den Eltern bei der Familienplanung Hilfestellungen geben und dazu beitragen, unnötigen Schuldgefühlen – v. a. bei den Müttern – entgegenzuwirken. Auf Fehlinterpretationen ist allerdings auch bei genetischen Befunden zu achten.

Aus der genetischen Klärung ergeben sich allerdings bisher nur in wenigen Ausnahmefällen individualisierte, oft auch nur auf geringer Evidenz beruhende Therapieansätze (Tab. 2). Einige Ausnahmen sind metabolisch bedingte Epilepsien wie die CAD-Defizienz, der Glucosetransporterdefekt oder die pyridoxinabhängigen Epilepsien. Solche Ätiologien sollten daher aufgrund ihrer guten Behandelbarkeit primär frühzeitig ausgeschlossen werden. Es ist zu diskutieren, ob nicht gut behandelbare metabolische Epilepsien in zukünftige „genetische Neugeborenenscreeningmethoden“ eingeschlossen werden.

Ein großer Diskussionspunkt ist aktuell auch, wann und ob man allgemein bei Kindern mit Entwicklungsauffälligkeiten ohne Anfälle primär gleich eine NGS-Diagnostik durchführt oder – ggf. nach einer EEG-Diagnostik und bildgebenden Untersuchung – erst gezielte genetische Untersuchungen veranlasst. Dabei ist sicher die klinische Erfahrung der behandelnden Ärztin/des behandelnden Arztes wichtig, und ihre/seine Ressourcen für Beratungen der Eltern.

Bei jungen Kindern mit Entwicklungsauffälligkeiten und einer therapieschwierigen Epilepsie sollte immer frühzeitig die Option eines epilepsiechirurgischen Eingriffs in Betracht gezogen werden. Es zeigt sich klar der Trend, dass immer seltener junge Kinder ohne vorherige genetische Diagnostik operiert werden, es sei denn, dass die Ätiologie einer eindeutig strukturellen fokalen Epilepsie klinisch und aufgrund der Befunde der bildgebenden Untersuchung klar ist. Zeigen Säuglinge das Bild einer DEE ohne eindeutige Ätiologie, sollte eine breite NGS-Diagnostik vor oder parallel zu einer Anmeldung an einem epilepsiechirurgischen Zentrum überlegt werden. In der pädiatrischen Epilepsiechirurgie gilt auch der Grundsatz „je früher desto besser“ („time matters“), wenn man davon ausgeht, durch eine Therapie nicht nur eine entscheidende Verminderung der Anfälle, sondern den epilepsiebedingten Beeinträchtigungen von Kognition und Verhalten entgegenzuwirken.

Findet sich bei einem älteren Kind mit einer genetisch bedingten DEE eine höhergradige Intelligenzminderung (ggf. mit einer Autismus-Spektrum-Erkrankung), kann eine deutliche Reduktion der Anfallshäufigkeit (und -schwere) mit einer Verbesserung der QoL für den Patienten und sein Umfeld einhergehen. Entscheidende Besserungen von Verhalten und Kognition sind allerdings weniger zu erwarten. Dies gilt auch nach Ansicht der Autorin/des Autors für die neuen als „orphan drugs“ (OD) zugelassene AED. Bei der Bewertung der Kosten für diese und zukünftige Medikamente ist dieser Aspekt unbedingt zu beachten. Es ist auch als kritisch anzusehen, dass einige neue Medikamente als sog. OD zur Behandlung des LGS eingeführt wurden. Der alte Begriff LGS beschreibt eine Gruppe von schwer behandelbaren, früh beginnenden Epilepsien mit schwerer Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung. Die Ätiologien für ein LGS sind jedoch sehr heterogen. Per se kann es daher kein OD für ein LGS geben. Diese sollten daher vor dem Hintergrund der hohen Kosten nur mit vorab individuell definierten und nach einigen Monaten überprüften Therapiezielen eingesetzt und ggf. frühzeitig abgesetzt werden.

Abschließend soll folgender Aspekt hervorgehoben werden, der für die den Autor/die Autorin aufgrund ihrer Spezialisierung auf therapieschwierige Epilepsien in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen hat: Nicht selten liegt nicht nur eine einzige Ursache der Epilepsie vor, sondern eine Kombination von (mehreren) genetischen und exogenen („epigenetischen“) Faktoren. Besonders wichtig sind die verschiedenen Phasen der Hirnentwicklung in der Schwangerschaft sowie Geburtskomplikationen. Nach diesen ist anamnestisch speziell – auch bei Nachweis von genetischen Befunden – zu fragen, insbesondere nach Auffälligkeiten wie Blutungen oder Mehrlingsschwangerschaften im ersten Trimenon. Auch an ein „vanishing twin syndrome“ ist zu denken. Nicht selten können Störungen der frühen Hirnentwicklung zu Hirnanlagestörungen (z. B. Polymikrogyrien und fokalen kortikalen Dysplasien) führen und wiederum mit Komplikationen in der Spätschwangerschaft oder Geburt (z. B. Asphyxie bei Frühgeburt) kombiniert sein. Kürzlich haben die Autorin/der Autor einen Begriff für Störungen der Hirnentwicklungsstörungen in der Frühschwangerschaft eingeführt: „early neuroimpaired twin entity“ (ENITE; Tab. 2; [7]). Zunehmend werden ENITE bei assistierten Befruchtungen festgestellt. Nach Meinung der Autorin/des Autors erklärt ENITE gut, dass sogar eineiige Zwillinge mit einer genetischen Veränderung passend zu einer DEE einen sehr unterschiedlichen Epilepsiephänotyp zeigen können.