Grundzüge des neuen Genehmigungsverfahrens für klinische Arzneimittelprüfungen im Rahmen der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 und der Zusammenarbeit zwischen den Mitgliedstaaten

Zum 31.01.2022 wurde die „Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG“ erstmals anwendbar [1]. Vorausgegangen war eine mehr als 7‑jährige Entwicklungszeit für die in Kapitel XIV der Verordnung vorgesehene IT-Infrastruktur. Diese bildet die Grundlage für die ausschließlich elektronische Antragstellung und das Genehmigungsverfahren einschließlich der gesamten Kommunikation zwischen allen Beteiligten. Startschuss für die Anwendbarkeit der Verordnung war die Inbetriebnahme des „Clinical Trials Information System“ (CTIS), welches im Wesentlichen das EU-Portal und die EU-Datenbank gemäß Artikel 80 und 81 der Verordnung (Abb. 1; [2]) umfasst und welches von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) unter Mitarbeit der Mitgliedstaaten entwickelt und am 31.01.2022 in den Wirkbetrieb genommen wurde [3]. Der vorliegende Artikel soll die grundlegenden Elemente und Prinzipien der Verordnung, insbesondere das neue gemeinsame Bewertungsverfahren, Übergangsregelungen, Rollen und Kernelemente der Verordnung, Sicherheitsbewertung und Transparenz, sowie weitere wesentliche, neu hinzugekommene Verfahren beleuchten.

Obwohl die Verordnung zum 31.01.2022 anwendbar wurde und damit z. B. auch alle Definitionen in Artikel 2 der Verordnung die bisherigen Definitionen ersetzten, sieht die Verordnung in den Übergangsbestimmungen in Artikel 98 vor, dass klinische Prüfungen, für die ein Genehmigungsantrag gemäß der Richtlinie 2001/20/EG [4] bis zum 30.01.2023 eingereicht wird, noch bis zum 30.01.2025 im alten Rechtskontext fortgeführt werden. Daher sind für solche klinischen Prüfungen in Deutschland das Arzneimittelgesetz (AMG; [5]) und die GCP-Verordnung¹ [6] in der jeweiligen bis zum 26.01.2022 geltenden Fassung anzuwenden. Eine entsprechende Präzisierung dazu findet sich in § 148 AMG. Alle bis zum 30.01.2025 noch laufenden klinischen Prüfungen müssen bis dahin in den Rechtskontext der Verordnung überführt worden sein oder ihre Genehmigung erlischt. Für klinische Prüfungen mit Arzneimitteln, die nicht in den Anwendungsbereich der Verordnung fallen, z. B. bestimmte Gewebezubereitungen, sind gemäß § 148 Abs. 3 AMG das Arzneimittelgesetz und die GCP-Verordnung in der jeweils am 26.01.2022 geltenden Fassung noch bis zum 23.12.2029 weiter anzuwenden.

Durch die Änderung des Rechtsrahmens der Richtlinie 2001/20/EG, die in allen Mitgliedstaaten im Jahr 2004 in nationales Recht implementiert wurde, in eine unmittelbar in allen Mitgliedstaaten gültige und anwendbare Europäische Verordnung wurde eine weitgehende Vollharmonisierung des Genehmigungs- und Überwachungsverfahrens klinischer Prüfungen von Humanarzneimitteln in der Europäischen Union (EU) und dem Europäischen Wirtschaftsraum (EWR) vollzogen. Wie bereits in der vorhergehenden Richtlinie ist vor Beginn der Durchführung einer klinischen Prüfung eine Genehmigung durch die zuständigen Stellen eines betroffenen Mitgliedstaats erforderlich, d. h., das Erfordernis einer nationalen Genehmigung bleibt auch unter der Verordnung erhalten.

Allerdings erfolgt nach der neuen Verordnung die Bewertung der Unterlagen bei multinationalen klinischen Prüfungen parallel gemeinsam in allen beteiligten Mitgliedstaaten (Member States Concerned, MSC), in denen die klinische Prüfung durchgeführt werden soll. Zur Koordinierung und Verfahrensführung wird unter den jeweils beteiligten Mitgliedstaaten ein berichterstattender Mitgliedstaat (Reporting Member State, RMS) festgelegt. Dieser koordiniert das Verfahren, harmonisiert mögliche Einwände und Nachfragen und ist für die Fertigung des allgemeinen Teils (Teil I) des Bewertungsberichts verantwortlich (s. unten). Die Ermittlung des RMS erfolgt in den ersten 6 Tagen nach Antragstellung. Dabei hat der Sponsor ein Vorschlagsrecht, d. h., er schlägt unter allen beteiligten Mitgliedstaaten für einen Genehmigungsantrag einen Mitgliedstaat vor, den er sich als RMS wünscht. Die endgültige Entscheidung wird anhand des Vorschlags, der vorhandenen Kapazitäten und bisherigen Auslastungen unter den beteiligten Mitgliedstaaten getroffen.

Wie bereits unter der Richtlinie 2001/20/EG erfolgt die Genehmigung einer klinischen Prüfung auf der Basis der Prüfung von bestimmten Unterlagen, wie z. B. des Prüfplans oder des Dossiers zu den Prüfpräparaten. Durch die Verordnung verpflichtend ist die Erstellung eines sogenannten Bewertungsberichts (Assessment Report, AR), in dem die Bewertung der verschiedenen Unterlagen durch die bewertenden Personen (Assessoren) dokumentiert wird. Für jede klinische Prüfung wird ein Bewertungsbericht durch den RMS unter Zuarbeit der MSC beim Erstantrag erstellt, der ggf. im weiteren Life Cycle der klinischen Prüfung überarbeitet wird.

Nicht alle Elemente einer klinischen Prüfung sind in allen Mitgliedstaaten identisch geregelt und können durch die Verordnung vollständig harmonisiert werden. So sind z. B. Regelungen zu Schadensersatz und auch die Anforderung an die Erfahrung und Qualifikation von Prüfern in einer klinischen Prüfung in Teilen unterschiedlich geregelt und unterliegen nicht den harmonisierten Rechtsbereichen der EU/EWR. Diejenigen Elemente und Dokumente einer klinischen Prüfung, die rein nationale Belange betreffen, werden im Teil II des Bewertungsberichts behandelt und umfassen die in Tab. 1 aufgeführten Elemente. Jeder beteiligte Mitgliedstaat erstellt den Teil II des Bewertungsberichts auf der Basis der für den beteiligten Mitgliedstaat eingereichten Unterlagen und der entsprechenden nationalen Erfordernisse.

Alle übrigen Dokumente und Aspekte werden im Teil I des Bewertungsberichts bewertet und umfassen als wesentliche Elemente:

Die Angaben zu Teil I des Bewertungsberichts werden gemeinsam von allen beteiligten Mitgliedstaaten unter koordinierender Federführung des RMS bewertet und harmonisiert, d. h., die in Teil I des Bewertungsberichts bewerteten Aspekte sind für alle beteiligten Mitgliedstaaten identisch. Sofern der Sponsor keinen Antrag nach Artikel 11 der Verordnung stellt, bei dem zunächst nur die Inhalte des Teils I bewertet werden, werden Teil I und Teil II des Bewertungsberichts gleichzeitig gestartet. Sie können aber je nach erforderlichen Nachfragen in den MSC zu unterschiedlichen Zeitpunkten abgeschlossen werden (s. unten).

Wie bereits unter der Richtlinie trägt auch unter der Verordnung der Sponsor einer klinischen Prüfung die Verantwortung für die Einleitung, das Management sowie die Aufstellung der Finanzierung einer klinischen Prüfung. Dabei kann der Sponsor eine natürliche Person, ein Unternehmen, eine Einrichtung oder auch eine Organisation sein. Zusätzlich erlaubt die Verordnung eine gemeinsame Co-Sponsorschaft mehrerer Sponsoren für eine klinische Prüfung unter bestimmten Verantwortungsabgrenzungen für essentielle Aufgaben, wie z. B. das Genehmigungsverfahren oder die Sicherheitsberichterstattung. Als Prüfer wird eine für die Durchführung einer klinischen Prüfung an einer Prüfstelle verantwortliche Person bezeichnet, als Hauptprüfer der verantwortliche Leiter eines Prüferteams an einer Prüfstelle.

Während die Richtlinie noch eine Unterscheidung zwischen nationaler zuständiger Behörde und den nationalen Ethikkommissionen vorsah, ist diese Trennung in der Verordnung nicht mehr definiert. Gemäß der Verordnung werden die Entscheidungen zu einer klinischen Prüfung durch den jeweiligen Mitgliedstaat getroffen; durch welche Körperschaft dies erfolgt, ist dem jeweiligen Mitgliedstaat vorbehalten und nicht einheitlich in der EU/EWR geregelt. Die Verordnung geht zwar in jedem Fall von einer Mitwirkung von Ethikkommissionen bei der Bewertung von klinischen Prüfungen aus. Allerdings wurde die sehr unterschiedliche Beteiligung von Ethikkommissionen in den einzelnen Mitgliedstaaten in Bezug auf deren Mitwirkung auch bei der Bewertung von Teil I und nicht nur von Teil II bereits schon vor Anwendbarkeit der Verordnung intensiv und kontrovers diskutiert [7]. Umgekehrt kann eine Ethikkommission – sofern die nationale Gesetzgebung des Mitgliedstaates dies vorsieht – sogar ein Vetorecht ausüben; in Deutschland ist dies nur bedingt in Bezug auf die Bewertung der Inhalte des Teils II des Bewertungsberichts vorgesehen, die ausschließlich durch die zuständige Ethikkommission vorgenommen wird.

Ein Sponsor kann das Hinzufügen weiterer Mitgliedstaaten zu einer bereits genehmigten klinischen Prüfung beantragen. Hierzu sieht die Verordnung ein geringfügig verlängertes Genehmigungsverfahren vor, dass in Bezug auf die Aspekte zu Teil I durch den für die Erstgenehmigung verantwortlichen RMS koordiniert wird. Neue MSC erhalten den Bewertungsbericht und können Anmerkungen zu Teil I über CTIS an alle beteiligten Mitgliedstaaten übermitteln. Weitere Informationen vom Sponsor darf auch hier nur der RMS anfordern. Ansonsten folgen die Verfahrensgrundsätze dem Verfahren der Erstgenehmigung.

Wesentliche Änderungen einer bereits genehmigten klinischen Prüfung einschließlich des Hinzufügens weiterer Prüfzentren oder Änderung eines Hauptprüfers bedürfen ebenfalls der vorherigen Genehmigung. Dabei gleichen die Verfahren dem Verfahren der Erstgenehmigung über CTIS mit geringfügig verkürzten Fristen. Auch hier erfolgt eine gemeinsame koordinierte Bewertung der Änderungen den Teil I des Bewertungsberichts betreffend unter Federführung des bereits für die Erstbewertung verantwortlichen RMS. Aspekte, die den Teil II des Bewertungsberichts betreffen, werden ausschließlich durch den betroffenen Mitgliedstaat bewertet. Auch bei wesentlichen Änderungen, die den Teil I des Bewertungsberichts betreffen, müssen die beteiligten Mitgliedstaaten der Schlussfolgerung des RMS folgen. Genau wie bei der Erstgenehmigung darf ein MSC von einer positiven Schlussfolgerung zu Teil I nur abweichen, wenn die oben genannten Opt-out-Gründe vorliegen. Die Bewertung wesentlicher Änderungen in Bezug auf Teil II verläuft in Analogie zur Erstbewertung mit ebenfalls geringfügig verringerten Fristen. Grundsätzlich können wesentliche Änderungen nur eingereicht werden, wenn alle anderen regulatorischen Aktivitäten, die einer Genehmigung bedürfen, im jeweils betroffenen Mitgliedstaat abgeschlossen sind. Nur isolierte Änderungen zu Teil II des Bewertungsberichts können parallel in verschiedenen Mitgliedstaaten eingereicht werden.

Die gesamte Kommunikation mit dem Sponsor zu Teil I erfolgt ausschließlich über den RMS, d. h., nur dieser darf RFI an den Sponsor richten. Nur bei Nachforderungen zu Teil II des Bewertungsberichts darf der betroffene MSC diese direkt über CTIS an den Sponsor richten.

Nach Abschluss der Bewertungsphase wird dem Sponsor der Bewertungsbericht mit der Schlussfolgerung des RMS zu Teil I über CTIS übermittelt. Ist diese positiv, d. h., liegt eine (ggf. auch beauflagte) Genehmigung zu Teil I vor, fügt jeder Mitgliedstaat seine Schlussfolgerung zu Teil II hinzu und erteilt dann – sofern die Schlussfolgerung zu beiden Teilen positiv ist – eine Genehmigung in Form eines nationalen Genehmigungsbescheids. Auflagen gestattet die Verordnung nur, wenn diese ihrer Art nach nicht schon zum Zeitpunkt der Genehmigung hätten erfüllt sein können.

Dem Schutz der Prüfungsteilnehmer und den Verfahren zur Einwilligung nach Aufklärung (Informed Consent) ist in der Verordnung ein eigenes Kapitel mit 8 Artikeln gewidmet. Grundsätzlich orientiert sich die Verordnung an den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis (GCP; [8]) und den Grundzügen der Deklaration von Helsinki [9]. Eine Teilnahme an einer klinischen Prüfung erfordert in der Regel eine schriftliche Zustimmung nach vorheriger Aufklärung in einem Gespräch. Neu ist das explizite Erfordernis, dass im Aufklärungsgespräch sicherzustellen ist, dass die Prüfungsteilnehmer die Informationen verstanden haben.

Grundsätzlich muss eine klinische Prüfung so geplant sein, dass sie „mit möglichst wenig Schmerzen, Beschwerden, Angst und allen anderen vorhersehbaren Risiken für die Prüfungsteilnehmer verbunden ist und sowohl die Risikoschwelle als auch das Ausmaß der Belastung im Prüfplan eigens definiert und ständig überprüft werden“.

Für klinische Prüfungen an nicht einwilligungsfähigen Personen sieht die Verordnung besondere Voraussetzungen vor. Grundsätzlich sind auch solche Prüfungsteilnehmer ihren Fähigkeiten entsprechend angemessen aufzuklären; die Einwilligung zur Teilnahme hat jedoch durch den zuvor aufgeklärten gesetzlichen Vertreter zu erfolgen. Lassen nicht einwilligungsfähige Prüfungsteilnehmer, die in der Lage sind, sich eine Meinung zu bilden und die Aufklärungsinformationen beurteilen können, erkennen, dass sie nicht an der klinischen Prüfung teilnehmen oder ihre Teilnahme in einer laufenden klinischen Prüfung beenden wollen, so muss dies vom Prüfer beachtet werden.

Neben einem zwingenden methodischen Erfordernis zum Einschluss nicht einwilligungsfähiger Personen gilt, dass eine solche klinische Prüfung entweder einen direkten Nutzen für die Prüfungsteilnehmer haben muss, der die Risiken und Belastungen überwiegt, oder – im Falle einer ausschließlich gruppennützigen klinischen Prüfung³ – diese nur im „direkten Zusammenhang mit dem lebensbedrohlichen oder zu Invalidität führenden klinischen Zustand steht, unter dem der Prüfungsteilnehmer leidet, und sofern die Prüfung den betroffenen nicht einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmer im Vergleich zur Standardbehandlung seiner Krankheit nur einem minimalen Risiko und einer minimalen Belastung aussetzt“. Für diese nicht unmittelbar eigennützigen klinischen Prüfungen erlaubt die Verordnung strengere nationale Regeln, die in Deutschland in § 40b AMG präzisiert sind und verlangen, dass solche Personen bereits vor Eintritt ihrer Nichteinwilligungsfähigkeit ihre grundsätzliche Bereitschaft zur Teilnahme an nicht eigennützigen klinischen Prüfungen erklärt haben.

Ähnliche Vorkehrungen sieht die Verordnung auch für den Einschluss minderjähriger Prüfungsteilnehmer vor. Allerdings sind hier nationale Sonderregelungen, die strengere Voraussetzungen ermöglichen, nicht vorgesehen.

Im Gegensatz zur Richtlinie beinhaltet die Verordnung nun auch Vorgaben für klinische Prüfungen an schwangeren und stillenden Frauen. Auch hier wird zwischen dem direkten Nutzen für die teilnehmenden Frauen bzw. Embryonen, Föten oder Kinder nach der Geburt und gruppennütziger Forschung unterschieden. Gruppennützige Forschung an dieser Population ist nur zulässig, wenn es aus methodischen Gründen keine Alternative gibt, wenn sie für die Gruppe der Mütter bzw. Ungeborenen von Nutzen ist und für die teilnehmenden Frauen bzw. deren Ungeborene nur ein minimales Risiko und eine minimale Belastung darstellt.

Die Sicherheitsberichtserstattung vom Sponsor an die Behörden erfolgt gemäß Artikel 40 der Verordnung elektronisch an die europäische Datenbank für Pharmakovigilanz (EudraVigilance-Datenbank [10]) und dort in das Modul für klinische Prüfungen (EudraVigilance Clinical Trials Module, EVCTM). Prüfer, sofern sie nicht selbst auch gleichzeitig Sponsoren sind, melden hingegen nur an den Sponsor.

Grundsätzlich zeichnet der Prüfer alle unerwünschten Ereignisse (Adverse Events, AE) auf, außer der (genehmigte) Prüfplan sieht andere Vorkehrungen vor. Der Prüfplan kann bestimmte, als kritisch definierte unerwünschte Ereignisse (Adverse Events of Special Interest, AESI) festlegen, die vom Prüfer innerhalb der im Prüfplan spezifizierten Fristen an den Sponsor gemeldet werden müssen. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Serious Adverse Events, SAE), also unerwünschte Ereignisse, die tödlich oder lebensbedrohend sind, eine Hospitalisierung erforderlich machen oder verlängern oder zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder kongenitalen Anomalien führen, müssen nun innerhalb von 24 h nach Bekanntwerden vom Prüfer an den Sponsor gemeldet werden, sofern im Prüfplan nicht anderweitig bestimmt. Alle mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Prüfpräparaten (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions, SUSARs) müssen vom Sponsor an die EudraVigilance-Datenbank gemeldet werden. Neben SUSARs, die in der klinischen Prüfung selbst auftreten oder nach Ende der klinischen Prüfung noch beobachtet werden, sind auch SUSARs in anderen klinischen Prüfungen des gleichen Sponsors in Drittstaaten meldepflichtig, wenn derselbe Wirkstoff verabreicht wird. SUSARs aus einer klinischen Prüfung mit dem gleichen Wirkstoff eines anderen Sponsors sind dann meldepflichtig, wenn dieser demselben Mutterunternehmen wie der Sponsor der klinischen Prüfung angehört oder gemeinsam mit diesem ein Arzneimittel auf der Grundlage einer vertraglichen Vereinbarung entwickelt. Wie bisher müssen tödliche bzw. lebensbedrohliche SUSARs innerhalb von 7 Tagen erstmalig an die Datenbank gemeldet werden, für alle anderen SUSARs beträgt die maximale Frist 15 Tage.

Zusätzlich muss jeder Sponsor für jedes Prüfpräparat seiner klinischen Prüfungen jährlich einen Sicherheitsbericht an die EudraVigilance-Datenbank übermitteln, solange er klinische Prüfungen mit dem jeweiligen Prüfpräparat durchführt. Sofern es im jeweiligen Prüfplan vorgesehen ist, kann auch ein Sicherheitsbericht für alle Prüfpräparate einer klinischen Prüfung zusammengefasst werden, was sich z. B. für solitäre klinische Prüfungen nichtkommerzieller Sponsoren anbietet.

Sicherheitsmeldungen und jährliche Sicherheitsberichte werden kooperativ von den Mitgliedstaaten bewertet. Details zu dieser gemeinsamen Bewertung wurden in der Durchführungsverordnung (EU) 2022/20 vom 07.01.2022 festgelegt [11].

Eine wesentliche Forderung an den Gesetzgeber war, die Transparenz in klinischen Prüfungen zu verbessern und wesentliche Elemente einer klinischen Prüfung und deren Ergebnisse früher und besser für die interessierte Öffentlichkeit verfügbar zu machen. Daher wurde in Artikel 81 als Grundprinzip festgelegt, dass alle Informationen über eine klinische Prüfung, die in CTIS gespeichert sind, auch öffentlich einsehbar sein sollen. Davon ausgenommen sind lediglich Inhalte,

Neben den in der Verordnung genannten Anforderungen bestehen zusätzlich Anforderungen aufgrund der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 über Kinderarzneimittel [13] und den grundsätzlichen „Freedom-of-Information“-Rechten in der EU. In Abwägung der Interessen der Rechteinhaber, in der Regel der Sponsoren einer klinischen Prüfung und/oder der Inhaber von Patenten, wurden 3 verschiedene Kategorien für die Veröffentlichungsregeln in CTIS implementiert (Tab. 2). Grundsätzlich werden Informationen einer klinischen Prüfung in CTIS erst zum Zeitpunkt der ersten Entscheidung über eine Genehmigung öffentlich gemacht und sind dann von den Meilensteinen innerhalb einer klinischen Prüfung und der Kategorie der jeweiligen klinischen Prüfung abhängig, sofern die Sponsoren der jeweiligen klinischen Prüfung eine Verschiebung der Veröffentlichung der jeweiligen Information bei der Antragstellung beantragen [14].

Die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 hat das Genehmigungsverfahren klinischer Prüfungen deutlich verändert. Die zu begrüßende vollständige Digitalisierung des Antrags- und Genehmigungsverfahrens hat zumindest in den ersten Monaten nach Inbetriebnahme von CTIS noch einige Schwächen und auch Fehler in der Implementierung offengelegt. Obwohl die technischen Probleme sukzessive behoben werden, hat dies zumindest in den ersten 6 Monaten nach Anwendbarkeit der Verordnung noch zu einer weitgehenden Zurückhaltung bei der Antragstellung über CTIS geführt.

Auch das Verfahren zur Überführung laufender, noch unter der Richtlinie 2001/20/EG autorisierter Studien in das System der Verordnung, das für alle klinischen Prüfungen, die nach dem 30.01.2025 fortgeführt werden sollen, erforderlich ist, warf in den ersten 6 Monaten noch viele Fragen und Probleme auf. Dies als Transition bezeichnete Überführungsverfahren ist nicht durch die Verordnung selbst geregelt, sondern lediglich im Fragen-und-Antworten-Dokument der EU-Kommission beschrieben [15]. Letzteres bezeichnet sich selbst bereits als nicht rechtlich verbindlich, so dass insbesondere zu den Überführungsverfahren bei allen Beteiligten weiterhin Unsicherheiten bestehen.

Viele Aspekte, die die Verordnung neu regelt, können derzeit noch nicht abgeschätzt werden. So gibt es im November 2022 noch kaum Informationen zur Praktikabilität der Transparenzregelungen oder zur gemeinsamen Sicherheitsbewertung auf der Basis der neuen delegierten Verordnung (EU) Nr. 2022/22. Trotz dieser Startschwierigkeiten und Unwägbarkeiten ist die Verordnung ein wichtiger Meilenstein in der Harmonisierung, Digitalisierung und Beschleunigung der Genehmigungsverfahren. Ob die neuen zusätzlichen Anzeigepflichten nur den administrativen Aufwand erhöhen oder auch die Überwachung laufender klinischer Prüfungen verbessern, ist derzeit noch nicht sicher einschätzbar. Dennoch ist davon auszugehen, dass die verstärkte Transparenz klinischer Prüfungen und ihrer Genehmigungsverfahren das Vertrauen in das System klinischer Prüfung steigern wird.