Trabekulotomie (ab externo) als Ersteingriff bei Offenwinkelglaukomen

Bei der Studie handelt es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie. Die Ethikkommission der Bayerischen Landesärztekammer stimmte der Durchführung der Studie zu. Die Studie richtet sich nach den ethischen Prinzipien für die medizinische Forschung am Menschen der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes [24]. Eine Patienteneinverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie wurde von allen Patienten vor dem Einschluss in die Studie eingeholt.

Es wurden 679 konsekutive TOTs und PITs, die im Operationszentrum MVZ Prof. Neuhann im Rotkreuzkrankenhaus in München durchgeführt wurden, erfasst. Augen mit primärem Offenwinkelglaukom, Pseudoexfoliationsglaukom oder Pigmentdispersionsglaukom wurden eingeschlossen, andere Glaukomformen wurden ausgeschlossen. Ausschlusskriterien waren: vorangegangene drucksenkende Operationen oder Lasereingriffe, postoperative Nachsorge in einem anderen Zentrum, eine ersichtlich unzureichende Lebenserwartung, unzureichende Kontrollmöglichkeiten durch verschiedene Umstände (eingeschränkte Motilität etc.), andere Komorbiditäten des Auges oder Partnerauges (Uveitis, Bulbustrauma, Zustand nach Keratoplastik, Zustand nach Crosslinking, pathologische Myopie, Optikusneuropathien anderer Ursachen), Zustand nach retinalem Gefäßverschluss, bestehende systemische Erkrankungen, die eine systemische Steroidtherapie erfordern, sowie Unverträglichkeiten auf die postoperative Standardmedikation.

Es wurden insgesamt 121 Augen von 106 Patienten für die Langzeitstudie eingeschlossen. Bei 90 Augen von 79 Patienten wurde eine TOT durchgeführt und bei 31 Augen von 26 Patienten eine PIT. Die gesamte Nachbeobachtung erfolgte im gleichen Zentrum, um durch standardisierte Datenerhebung die Datenqualität zu optimieren. Von den 558 ausgeschlossenen Augen wurde eine Gruppe von 158 Augen in einem randomisierten Verfahren ausgewählt, um einen Gruppenvergleich mit den eingeschlossenen Augen durchzuführen und damit eine Stichprobenverzerrung auszuschließen.

Weiterhin wurden über den gesamten Verlauf der bestkorrigierte Fernvisus, die Anzahl der drucksenkenden Medikamente und die intra- und postoperativen Komplikationen gemessen.

Bei der Auswahl der zu erhebenden Variablen wurden die Empfehlungen einer Leitlinie der World Glaucoma Association [25] sowie Ergebnisse eines Konsens von 102 Glaukomspezialisten, die mittels der Delphi-Befragungsmethode erstellt wurden [26], zugrunde gelegt. Die Daten wurden anonymisiert in eine Excel® (Microsoft, Redmond, WA, USA)-Datenbank zur weiteren Analyse eingegeben. Die statistische Auswertung erfolgte mittels SPSS® Statistics (IBM®, Armonk, NY, USA).

Der 5‑Jahres-Verlauf des IOD wurde mittels Kaplan-Meier-Überlebenskurven mit beiden Erfolgskriterien und getrennt nach den Kriterien „ohne drucksenkende Medikamente“ („complete success“) und mit drucksenkenden Medikamenten („qualified success“), analysiert und ist für die Gruppen der TOT und der PIT in den Abb. 2 und 3 dargestellt. Der Log-Rank-Test (p < 0,001) bestätigt einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Kurven bei Anwendung des Erfolgskriteriums 1 vs. Erfolgskriterium 2 bei beiden Operationsgruppen sowohl mit wie auch ohne drucksenkende Medikamente.

Mit Medikamenten kann zwischen den beiden Operationsgruppen TOT und PIT im Verlauf kein signifikanter Unterschied bei Anwendung des Erfolgskriteriums 1 nachgewiesen werden (Log-Rank-Test p = 0,803). Bei Anwendung des Erfolgskriteriums 2 ist die Entwicklung der Kurven beider Gruppen bis zum dritten Jahr sehr ähnlich, danach ist der Verlauf für die PIT schlechter. Der Unterschied ist statistisch signifikant (Log-Rank-Test p = 0,021). Ohne Medikamente besteht kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen TOT und PIT (Log-Rank-Test p = 0,751 für Erfolgskriterium 1 und 0,461 für Erfolgskriterium 2).

Die Ergebnisse des IOD der einzelnen Augen in Jahresabständen haben wir ausführlich in Form eines Scattergramms „Präoperativer vs. postoperativer IOD für die Jahre 1 bis 5“ dargestellt (Abb. 7 – s. Zusatzmaterial online).

In Tab. 3 ist der prozentuale Anteil der Augen dargestellt, die Kriterium 1 und Kriterium 2 zu den dargestellten Zeiträumen erfüllen.

Die Abb. 4 stellt den 5‑Jahres-Verlauf mittels Box-Plot-Diagramm des IOD für beide Operationsgruppen dar. Der IOD ist in beiden Gruppen zu jedem Messzeitpunkt nach dem operativen Eingriff signifikant niedriger als präoperativ (Wilcoxon-Test für abhängige Stichproben, p < 0,05).

Der zentrale Fernvisus bei Rekrutierung betrug im Mittelwert 0,24 ± 0,45 logMAR in der TOT-Gruppe und 0,22 ± 0,21 in der PIT-Gruppe (p = 0,12). In der TOT-Gruppe war die Sehschärfe während der Nachbeobachtungzeit stabil (zweifaktorielle Varianzanalyse für Ränge nach Friedman bei verbundenen Stichproben, asymptotische Signifikanz [p] 0,062). In der PIT-Gruppe war die Sehschärfe über die 5 Jahre der Nachbeobachtung signifikant unterschiedlich (asymptotische Signifikanz [p] 0,019). Im Verlauf ist in dieser Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der Sehschärfe eingetreten, die durch die Operation der Katarakt zu erklären ist. In Abb. 5 wird der 5‑Jahres-Verlauf des Fernvisus beider Gruppen dargestellt.

Die Anzahl der drucksenkenden Medikamente bei Rekrutierung betrug im Mittelwert 3,14 ± 0,94 in der TOT-Gruppe und 3,10 ± 1,08 in der PIT-Gruppe (p = 0,98). Bei beiden Gruppen lag eine statistisch signifikante Reduktion der drucksenkenden Medikamente zu jedem Kontrollintervall im Vergleich zur Rekrutierung vor (p < 0,001) (Abb. 6; Tab. 4).

In der Gruppe der TOT verliefen 84 von 90 Operationen nach Standard, bei 6 Operationen (6,7 %) kam es zu intraoperativen Abweichungen vom Standard. Bei der PIT verliefen 28 von 31 Operationen nach Standard, bei 3 Operationen (9,7 %) wurde davon abgewichen. Die intraoperativen Komplikationen waren: Schlemm-Kanal nur in 1 Richtung sondierbar (n = 3), Notwendigkeit einer Iridektomie bei Irisprolaps (n = 2), kleine periphere Descemetolyse (n = 2), intraoperativer Ziliarblock (n = 1) und Implantation einer Vorderkammerlinse bei ausgeprägter Zonulolyse bei Pseudoexfoliationsglaukom (n = 1).

Im weiteren Verlauf war das Auftreten eines Hyphämas in den ersten postoperativen Tagen die häufigste Komplikation (66 % bei der TOT und 54,5 % bei der PIT), das sich in über 88 % in beiden Gruppen spontan resorbierte. Bei 11 % wurde eine Vorderkammerspülung innerhalb der ersten 4 postoperativen Wochen durchgeführt. Bei 4 Augen entwickelte sich nach der TOT eine Hypotonie, die sich in allen Fällen nach 4 Wochen spontan verbessert hatte. Bei 1 Auge musste nach der TOT und Hypotonie bei undichtem Bulbus eine erneute Naht des Skleradeckels und der Bindehaut durchgeführt werden.

Durch den Vergleich der 121 eingeschlossenen Augen mit einer zufällig ausgewählten Gruppe von 158 der ausgeschlossenen Augen ist das Vorhandensein einer nennenswerten Stichprobenverzerrung („selection bias“) durch die Begrenzung auf die Auswertung der Fälle aus durchgehend eigener Nachbeobachtung unwahrscheinlich.

Eine Limitation der Studie ist das Fehlen einer Vergleichsgruppe. Durch eine Vergleichsgruppe wird die Validität des gemessenen Effekts einer Behandlung erhöht, da dieser auch auf anderen Ursachen beruhen könnte, die in der Studie nicht gemessen wurden [27]. Es bestehen hier allerdings einige ethische Einwände. Eine Kontrollgruppe mit einer Placebobehandlung zu bilden bei Augen, die einen Sehnervenschaden unter der bisherigen konservativen Therapie erlitten haben, wäre nicht zu verantworten. Die andere Möglichkeit, eine Kontrollgruppe mit einem anderen etablierten drucksenkenden operativen Verfahren zu bilden, z. B. der Trabekulektomie, wäre theoretisch denkbar. Eine weitere mögliche Limitation ist der Einschluss beider Augen bei 11 Patienten in der TOT-Gruppe und 5 Patienten in der PIT-Gruppe, wodurch sich ein „double organ bias“ nicht sicher ausschließen lässt. Bei einem Vergleich der Ergebnisparameter unter Einschluss der binokular eingeschlossenen Augen mit denjenigen unter randomisiertem Ausschluss jeweils eines der beidseitig eingeschlossenen Augen ergibt sich dafür aber zumindest zu keinem der postoperativen Zeitpunkte ein statistischer Unterschied. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Durchführung einer Kataraktoperation bei 5 der 36 phaken Augen in der Gruppe der TOT im gesamten Nachbeobachtungszeitraum. Es wäre denkbar, dass der drucksenkende Effekt der durchgeführten Kataraktoperationen den beobachteten Unterschied in den Jahren 4 und 5 zwischen der TOT- und der PIT-Gruppe bei Anwendung des strengeren Erfolgskriteriums 1 erklären könnte. Eine weitere Schwäche liegt in der moderaten Verlustrate der Patienten über den Beobachtungszeitraum. Es besteht kein allgemein akzeptierter Konsens über eine akzeptable Verlustrate. Babbie klassifiziert ein Follow-up von > 70 % als sehr gut, andere Autoren setzten die Grenze für ein akzeptables Follow-up bei 80 % [28]. Insgesamt wurden 88 (73 %) Patienten bis zur letzten Kontrolle im Monat 60 nachuntersucht, bei 33 (27 %) Patienten wurde die Datenaufnahme vorher unterbrochen. Um hier wenigstens einen Anhalt zu gewinnen, haben wir nach Studienabschluss alle Patienten kontaktiert und nach der Notwendigkeit einer zusätzlichen drucksenkenden Operation nach der letzten Studienkontrolle, der Notwendigkeit einer Intensivierung der drucksenkenden Medikamente, der aktuellen Anzahl der drucksenkenden Medikamente, dem letzten gemessenen IOD, und ob dieser von dem behandelnden Augenarzt für gut befunden wurde, gefragt. Bei keiner dieser Variablen wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen festgestellt, sodass wir davon ausgehen, dass die Ergebnisse der Studie nicht wesentlich durch die Verlustrate beeinträchtigt werden.

Die Stärke der Studie liegt in der langzeitigen Beobachtung unter hoch standardisierten Bedingungen, sodass eine hohe Qualität der Datenerhebung gewährleistet wurde. Alle Patienten wurden im MVZ Prof. Neuhann während der kompletten Nachbeobachtungszeit unter den gleichen Nachbeobachtungsstandards untersucht. Dadurch wird eine hohe interne Validität der Studie gewährleistet, der gemessene Effekt der Studie ist also mit großer Wahrscheinlichkeit nicht nennenswert durch systematische Fehler verzerrt [29].

Die externe Validität der Studie, also die Frage ob die Studienergebnisse generalisierbar oder auf Situationen außerhalb der Studie anwendbar sind, wird durch die Fragestellung, die Ein- und Ausschlusskriterien, den Behandlungsplan und das Setting in dem die Studie durchgeführt wurde, bestimmt [29]. Die eingeschlossenen Patienten mit einer Indikation für einen primären operativen Eingriff bei Offenwinkelglaukom kommen sicher mit relativer Häufigkeit im Behandlungsalltag einer operativ ausgelegten Augenarztpraxis vor, sodass im Alltag die gleichen Ergebnisse erzielt werden können.

Da es keine einheitliche Definition gibt, um den Erfolg einer drucksenkenden Operation zu bestimmen, werden in den Studien über drucksenkende Operationen zahlreiche sehr unterschiedliche Erfolgskriterien zugrunde gelegt, an denen die Ergebnisse gemessen werden. Die Analyse einer Kohorte von 100 durchgeführten Trabekulektomien an den Maßstäben verschiedener in der Literatur beschriebener Erfolgskriterien ergab eine Unterschiedlichkeit der Erfolgsrate von minimal 36 % bei dem strengsten Erfolgskriterium bis zu einer Erfolgsrate von 98 % bei der lockersten Definition für postoperativen Erfolg [30].

Für unsere eigene klinische Beurteilung halten wir die Datenlage der AGIS-Studie von den verfügbaren Daten für diejenige mit der größten Aussagekraft für die klinische Beurteilung und Versorgung. Hier wurde gezeigt, dass bei Augen mit einem fortgeschrittenen Sehnervenschaden, die einen IOD von unter 18 mm Hg bei jeder Kontrolle über einen Zeitraum von 6 Jahren hatten, keine Funktionsverschlechterung im Gesichtsfeld auftrat [31]. Dieses Kriterium ist eine der wissenschaftlich am besten belegten Aussagen über ein erstrebenswertes Ziel der Senkung des IOD bei fortgeschrittenem Glaukom, um einen Gesichtsfeldausfall und somit eine Verschlechterung der Lebensqualität im Laufe der Behandlung zu verhindern. Da die in unserer Studie eingeschlossenen Augen aber nicht alle einen fortgeschrittenen Glaukomschaden der Sehnerven aufweisen wie die Augen in der AGIS-Studie, wählten wir noch ein zweites, nur geringfügig weniger strenges, absolutes Erfolgskriterium aus: Der IOD durfte 1‑mal im Nachuntersuchungszeitraum von 5 Jahren über 17 mm Hg betragen.

Die kumulative Erfolgsrate der TOT und der PIT mit Anwendung beider Erfolgskriterien ist trotz der nur kleinen Abweichung der Definition sehr unterschiedlich. Dies scheint uns ein bedenkenswerter Hinweis darauf zu sein, in welch engen Grenzen – jedenfalls für das Druckkriterium – wir insgesamt die Maßstäbe und Kriterien für unsere Berichte über Ergebnisse von Glaukombehandlungen betrachten müssen. Dies kann als Anregung für die internationalen wissenschaftlichen, insbesondere Spezial-Gesellschaften dienen, die bereits bestehenden Empfehlungen [25] über die standardisierten Ergebnisdarstellungen weiter auszuarbeiten, damit diese noch aussagekräftiger sind und einen Vergleich ermöglichen. Die Standards der Ergebnisdarstellungen für refraktive Operationen durch die entsprechenden Fachgesellschaften können dafür als Hinweis dienen [32].