Spezielle Aspekte der pharmakotherapeutischen Behandlung forensisch untergebrachter Patientinnen

Die Freisetzung von Arzneimitteln aus ihrer Darreichungsform, z. B. Kapseln oder Tabletten, scheint sich geschlechtsspezifisch nicht zu unterscheiden. Die Aufnahme des Arzneistoffs kann jedoch differieren: Frauen sezernieren weniger Magensäure, speziell prämenstruell. Dadurch werden schwach saure Medikamente weniger aufgenommen (Beierle et al. 1999), hingegen basische Medikamente wie Benzodiazepine oder Trizyklika schneller resorbiert und erreichen höhere Konzentrationen (Hamilton und Yonkers 1996; Pollock 1997). Progesteron hat relaxierende Effekte auf die glatte Muskulatur (Harris et al. 1995). Maximale Plasmakonzentrationen werden bei langsamerer Magen-Darm-Passage später erreicht (Meibohm et al. 2012). Wirkung und Verträglichkeit einer Substanz können im Lauf des Zyklus erheblich variieren.

Während der Schwangerschaft führen u. a. veränderte Progesteronspiegel zu protrahierter Magenentleerung, verminderter Dünndarmmotilität und erhöhtem Magen-pH mit veränderter Aufnahme von Substanzen. Schwangerschaftsübelkeit mit Erbrechen kann die zuverlässige Aufnahme von Medikamenten erschweren (Meibohm et al. 2012). Zur Behandlung in der Schwangerschaft s. auch Galbally et al. (2022).

Frauen weisen bei durchschnittlich geringerem Körpergewicht einen höheren relativen Fettanteil auf. Die rasche Verteilung lipophiler Substanzen, zu der viele Psychopharmaka zählen, führt zu einer niedrigeren initialen Wirkstoffkonzentration bei gleichzeitiger Zunahme der Eliminationshalbwertszeit mit höherer Akkumulationsgefahr im Organismus. Dies gilt z. B. für Benzodiazepine, Trizyklika, Trazodon, Bupropion (Yonkers et al. 1992; Greenblatt et al. 1987; Stewart et al. 2001). Hydrophile Substanzen können durch Verdünnung im Rahmen der Wasserretention während des Menstruationszyklus durch Konzentrationsverlust in ihrer Wirksamkeit abgeschwächt werden (Custodio et al. 2008).

Zudem weisen Frauen weniger Muskelmasse und eine geringere Proteinbindungskapazität auf. Eine Verdrängung eines Medikamentes mit hoher Proteinbindung durch ein anderes aus der Bindung könnte sich rascher mit einem Anstieg der biologisch wirksamen freien Wirkstoffkonzentration auswirken (Marazziti et al. 2013). Dies betrifft z. B. Benzodiazepine, viele Trizyklika, Paroxetin, Sertralin und Fluoxetin.

Der Metabolismus von Medikamenten erscheint am stärksten vom Geschlecht abhängig, und zwar sowohl in Phase I als auch Phase II des Stoffwechsels.

Die Metabolisierung ist die biochemische Vorbereitung der Elimination eines Medikamentes aus dem Organismus. In der Phase I sind v. a. oxidative Enzyme, insbesondere CYP-450-Isoenzyme beteiligt. Phase II betrifft die Konjugation von Substanzen, die die Wasserlöslichkeit erhöht und so zur biliären und zur renalen Ausscheidung vorbereitet. Konjugationsreaktionen sind bei Frauen langsamer, was z. B. Medikamente wie Lorazepam und Oxazepam betrifft, die bei Frauen somit erhöhte Effekte aufweisen können (Kim und Nafziger 2000). Orale Kontrazeptiva hemmen häufig oxidative Prozesse und fördern wiederum Konjugationsreaktionen (Yonkers et al. 1992).

Bei Frauen bestehen eine geringere renale Ausscheidung von Medikamenten und körpereigenen Substanzen sowie reduzierte hepatische Metabolisierung mit auch geringerem First-Pass-Effekt (Luzier et al. 1999). Die Leber ist mit einem höheren Maß an abzubauenden körpereigenen Hormonen konfrontiert. Die Expression von Stoffwechselenzymen ist bei Frauen durchschnittlich geringer ausgeprägt als bei Männern, was die Isoenzyme CYP1A2 und CYP2E1 angeht, bei widersprüchlichen Ergebnissen für CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6 (Relling et al. 1992; Pollock 1997). Der Effluxtransporter P‑Glykoprotein weist bei Frauen eine um 50 % reduzierte Aktivität auf (Nicolas et al. 2009).

Die längere Wirksamkeit mit höheren Spiegeln ist ein wichtiger Faktoren für das bei Frauen um etwa 50 % erhöhte Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Das zeigt sich z. B. bei Antidepressiva wie Clomipramin, Venlafaxin, Sertralin, Fluvoxamin und auch bei Antipsychotika (Tanaka 1999; Gex-Fabry et al. 1990, 2004; Meibohm et al. 2012; Iversen et al. 2018).

Antidepressiva zeigen bei Frauen und Männern unterschiedliche Wirksamkeit (Khan et al. 2005; Bigos et al. 2009; Thase et al. 2005). Frauen scheinen besser anzusprechen, auf Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und serotonerg-noradrenerge Substanzen (SSRI und SNRI), v. a. prämenopausal (Kornstein et al. 2000; Martényi et al. 2001). Die Wirkung von Fluvoxamin und Clomipramin auf Zwangssymptome war hingegen in 2 Studien bei Frauen geringer ausgeprägt als bei Männern (Marazziti et al. 2012a, b). Häufiges Symptom einer Depression sind sexuelle Funktionsstörungen; diese können auch durch Antidepressiva verstärkt oder ausgelöst werden. Gerade Serotonin-Wiederaufnahme-hemmende Substanzen (SSRI), Venlafaxin und unter den Trizyklika Clomipramin, Amitriptylin, Doxepin und Imipramin spielen eine relevante Rolle (Wenzel-Seifert et al. 2015). Neben serotonergen sind auch anticholinerge Effekte, Hyperprolaktinämie und α₁-Adrenozeptor-Antagonismus für sexuelle Funktionsstörungen mit verringerter Libido sowie verzögertem Orgasmus verantwortlich (Macdonald et al. 2003). Antidepressiva mit geringem Risikopotenzial für sexuelle Funktionsstörungen sind z. B. Mirtazapin, Moclobemid, Trazodon und v. a. Bupropion und Agomelatin (Wenzel-Seifert et al. 2015; Gregorian et al. 2002; Montejo et al. 2001; Clayton 2002; Clayton et al. 2002; Kennedy et al. 2000). Grundsätzlich leiden Frauen eher aufgrund der Grunderkrankung an sexuellen Funktionsstörungen, die sich unter Behandlung bessern, während Männer eher sexuelle Funktionsstörung als unerwünschte Arzneimittelwirkung zu entwickeln scheinen (Haack et al. 2009).

Johanniskraut, das auch in den Leitlinien als antidepressive Therapiemöglichkeit genannt wird, kann komplex auf das hormonelle System einwirken und auch die Sexualität beeinflussen. Johanniskraut kann bei Frauen die ovariale Follikelreifung reduzieren (Demirci et al. 2019). Bei 15 Frauen unter Behandlung mit oralen Kontrazeptiva fanden sich ein Abfall von Gesamt- und freiem Testosteron (10,7 und 15,8 %) sowie geringe Zunahme von sexualhormonbindendem Globulin (SHBG) (7,0 %) unter 2‑monatiger Behandlung mit Johanniskraut (Fogle et al. 2006); beschrieben sind auch Abnahmen von Androsteronsulfat sowie Epiandrosteronsulfat und Dihydrotestosteronbildung nach 14 Tagen Johanniskrautbehandlung bei je 6 Frauen und Männern (Donovan et al. 2005). Die Wirkung von Ethinylestradiol kann durch den CYP-Paninduktor Johanniskraut reduziert werden, ebenso die Wirksamkeit von levonorgestrelhaltigen systemischen Präparaten, sodass der antikonzeptive Schutz nicht mehr ausreichend sein kann.

Eine weitere unerwünschte Wirkung unter antidepressiver Behandlung stellt die Entwicklung eines Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) dar. Das Hyponatriämierisiko vornehmlich auch unter SSRI ist v. a. bei älteren Frauen deutlich erhöht, insbesondere bei Polypharmazie in Kombination mit anderen Risikofaktoren, wie z. B. Diuretikabehandlung.

Unter Behandlung mit Serotonin-Wiederaufnahme-hemmenden Substanzen sollte zudem jede Frau auf das erhöhte Blutungsrisiko hingewiesen werden, das sich u. a. auch bei der Menstruationsblutung im Sinne einer Hypermenorrhö bemerkbar machen kann. Die Wiederaufnahmehemmung von Serotonin am Thrombozyten vermindert durch Verarmung an Serotonin die thrombozytäre Aggregationsfähigkeit. Dieses Risiko wird natürlich besonders relevant, wenn eine Frau gerinnungshemmende Substanzen benötigt, z. B. bei kardialer Erkrankung.

Frauen sind trotz positiven vaskulären Östrogeneffekten kardial rhythmologisch mehr gefährdet als Männer. Die Länge der QTc-Zeit im EKG ist physiologischerweise bei Frauen im Vergleich zu Männern erhöht, mit der Folge eines zweifach erhöhten Risikos für TdP-Tachykardien bei Frauen (Drici und Clement 2001; Haddad und Anderson 2002; Wolbrette 2002). Der QTc-verlängernde Effekt von Medikamenten wie z. B. SSRI kann sich also schneller kardial risikoreich auswirken. Männer sind jedoch vom plötzlichen Herztod 2‑mal so häufig betroffen, sodass neben der QTc-Verlängerung auch andere Faktoren eine Rolle spielen.

Ein weiterer unerwünschter Medikamenteneffekt betrifft metabolische Störungen. Mirtazapin, Trizyklika, Lithium und Valproat führen häufig zu stärkerer Gewichtszunahme bei Frauen (u. a. Noai et al. 2016). In Bezug auf das Gewicht günstiger erscheinen Medikamente wie SSRI, SNRI, Agomelatin, Tianeptin und Bupropion. Bei Lithium gibt es zudem Hinweise für das schnellere und gehäuftere Auftreten von Hypothyreosen (zweifach häufiger) bei Frauen als bei Männern (Henry 2002). Frauen weisen jedoch auch vor Behandlung eine höhere Prävalenz auf, sodass sorgfältige Voruntersuchungen und Kontrollen durchzuführen sind.

Geschlechtsabhängig unterschiedliche erwünschte Wirkungen von Antipsychotika sind kaum beschrieben. Der Fokus liegt auf der sich unterscheidenden Ausprägung unerwünschter Effekte. Hierbei spielen metabolische Störungen v. a. auch bei den Antipsychotika der zweiten Generation eine relevante Rolle (McEvoy et al. 2005). Eine Gewichtszunahme unter Medikamenten ist multifaktoriell bedingt und auch im Zusammenhang mit Ernährung, Fettspeicherung, homöostatischen und genetischen Faktoren zu sehen (5-HT_2C-Rezeptor, Leptin-Rezeptor-Gen, Methylentetrahydrofolat-Reduktase). Höhere Wirkstoffkonzentrationen im Blut können auch ein Faktor sein für die bei Frauen unter Antipsychotika der zweiten Generation beschriebene stärkere Gewichtszunahme und Entwicklung eines metabolischen Syndroms (Parsous et al. 2009; Baptista et al. 2002). Ein niedriger Body-Mass-Index vor Behandlung, junges Lebensalter und weibliches Geschlecht stellen wichtige Prädiktoren für eine Gewichtszunahme unter Antipsychotikabehandlung dar. Bei all diesen Patientinnen ist es besonders wichtig, an Präventionsprogramme zu denken. Metabolische Probleme treten besonders häufig auf unter Olanzapin und Clozapin sowie Quetiapin, während Ziprasidon, Aripiprazol und Amisulprid mit deutlich geringeren metabolischen Veränderungen einhergehen (Meyer et al. 2008a; Kim et al. 2007; Leucht et al. 2004). Allerdings ist unter Substanzen wie Ziprasidon, aber auch Quetiapin und den trizyklischen Antipsychotika wiederum das kardiale Risiko durch potenzielle QTc-Zeit-Verlängerung mit TdP-Tachykardien erhöht. Grundsätzlich ist das Risiko für einen plötzlichen Herztod unter Behandlung mit Antipsychotika bei beiden Geschlechtern signifikant erhöht (Ray et al. 2009; Zhu et al. 2019).

Das EPMS-Risiko in Bezug auf tardive Dyskinesien und akute Dystonien unter Antipsychotika ist ebenfalls als different beschrieben. Tardive Dyskinesien treten bei Männern lt. Berichten früher auf als bei Frauen (50 bis 70 Jahre vs. über 70 Jahre) (Yassa und Jeste 1992). Jüngere Frauen scheinen ein geringeres Risiko aufzuweisen (van Os et al. 1999). Allerdings könnten ältere Frauen wiederum auch durch durchschnittlich höhere Wirkstoffkonzentrationen einem höheren Risiko unterliegen.

Eine Hyperprolaktinämie unter Antipsychotika der ersten Generation und aus der zweiten Generation v. a. Amisulprid und Risperidon sowie geringer Olanzapin erscheint bei Frauen stärker ausgeprägt (Kelly 2006; O’Keane und Meaney 2005; Kopecek et al. 2004; Haddad und Wieck 2004; Volavka et al. 2004; Wieck und Haddad 2003; Montgomery et al. 2004). Frauen weisen durchschnittlich doppelte Höhe der Prolaktinspiegel unter Antipsychotika im Vergleich zu Männern auf (Smith et al. 2002; Knegtering et al. 2003; Claus et al. 1992; Kuruvilla et al. 1992). Allerdings werden bei Medikationen meist Dosierungen und nicht Blutspiegel verglichen, sodass auch die stärkere Wirkung höherer Spiegel dazu beitragen kann. Sexuelle Funktionsstörungen bei Hyperprolaktinämie unterscheiden sich naturgemäß aufgrund der unterschiedlichen Physiologie, wobei Frauen von Hypogonadismus mit Zyklusstörungen (Oligomenorrhö, Amenorrhö) sowie Brustspannungsschmerzen und Milchfluss betroffen sein können, und langfristig wie auch bei Männern das Risiko für Osteoporose aufgrund reduzierter Knochenmineraldichte steigt (O’Keane und Meaney 2005; Becker et al. 2003; Aichhorn et al. 2007; Hummer et al. 2005).

Es gibt somit viele geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik, bei erwünschten und unerwünschten Wirkungen der Pharmakotherapie. Frauen benötigen nur durchschnittlich 75–50 % der Dosis, die bei Männern eingesetzt wird, für eine vergleichbare Wirkung von Antipsychotika (Arnold et al. 2004; Salokangas 2004). Auch bei Antidepressiva gibt es entsprechende Hinweise (Frackiewicz et al. 2000). Für konkrete Empfehlungen fehlen häufig wissenschaftliche Grundlagen in der Forschungsliteratur und den Fachinformationen, da immer noch zu wenig geschlechts- (und alters-)spezifische Studiendaten vorliegen.

Frauen scheinen gefährdeter zu sein, was das Risiko des Drogenkonsums angeht (Anker und Carroll 2010; Lynch 2006). Befunde im Tierversuch deuten auf einen durch Östrogene erhöhten Metabolismus und die verringerte Wirkung von Methadon analgetisch sowie im „Belohnungssystem“, was sich auf den Konsum höherer Dosen und Entwöhnungserfolgschancen auswirken könnte (Chiang et al. 2017). Auch die durchschnittlich höhere Expression von CYP3A4 bei Frauen mit schnellerem Abbau von Methadon ist wahrscheinlich mitursächlich.

Andererseits benötigen bei patientenkontrollierter Analgesie Männer ca. 40 % mehr Morphin als Frauen. Die Konzentration am Opiatrezeptor, um 50 % Schmerzlinderung zu erfahren, muss bei Männern etwa doppelt so hoch sein (Gear et al. 1996). Frauen erleiden bereits bei ca. 70 % der Dosierungshöhe, wie sie Männer erhalten, Atemstörungen. Propofol ist bei Frauen weniger stark wirksam als bei Männern, im Gegensatz zu Muskelrelaxanzien wie Vecuronium, Pancuronium und Rocuronium (Gan et al. 1999; Pleym et al. 2003; Buchanan et al. 2009).

Frauen weisen andere Gegebenheiten auf als Männer, in Bezug auf Beginn, Eskalation, Beendigung und Rückfall (Riley et al. 2018). Frauen konsumieren durchschnittlich weniger Heroin, Kokain, Amphetamine und THC als Männer. Nach Kokainkonsum hatten Frauen niedrigere Plasmaspiegel mit gleichem subjektivem Erleben wie Männer in Bezug auf Effekte sowie gleichen Pulsanstieg, sodass von einer höheren Sensitivität bei Frauen (auch kardiovaskulär) auszugehen ist (Lukas et al. 1996). Es scheinen bei Entzug von THC, Nikotin und Psychostimulanzien bei Frauen mehr Entzugssymptome aufzutreten (Sherman et al. 2017; Fattore et al. 2007; Justice und de Wit 1999). Nikotinersatztherapien scheinen weniger effektiv im Gegensatz zu Vareniclin. Ein Rauchstopp in der Lutealphase könnte Frauen gegen Rückfälle besser schützen (Perkins und Scott 2008; McKee et al. 2016; Perkins 2000; Allen et al. 1999, 2004; Carpenter et al. 2006; Evans und Foltin 2006). Alkoholentzug strengt Frauen durchschnittlich etwas weniger stark an als Männer. Männer konsumieren durchschnittlich mehr; Alkohol wird bei Männern stärker während des First-Pass-Effektes metabolisiert, außerdem haben Männer ein größeres Verteilungsvolumen als Frauen (Mann et al. 2005; Freitag und Adesso 1993). Pregabalinmissbrauch und Toleranzeffekte sind im weiblichen Tiermodell häufiger als bei männlichen Tieren (Alsaab et al. 2020).

Valproat ist mit dem Risiko der Entwicklung polyzystischer Ovarien mit Zyklusstörungen verbunden. Der Einsatz ist bei Frauen im gebärfähigen Alter inzwischen wegen der hohen Teratogenität auch formal kontraindiziert und soll nur noch durchgeführt werden, wenn andere Therapien nicht angeschlagen haben oder nicht vertragen wurden und die Anwenderin zu einem effektiven Verhütungsschutz angehalten wird, im Rahmen eines Schwangerschaftsverhütungsprogramms, und eine entsprechende Patientenkarte ausgegeben wird (nach rechtswirksamer Aufklärung durch eine auf diesem Behandlungsgebiet erfahrene Ärztin oder einen Arzt, wobei die Patientin den Sinn der Aufklärung erfassen können muss).

Bei Kombination mit einem Antikonzeptivum ist unbedingt zu bedenken, dass Lamotrigin die Wirkung des antikonzeptiven Schutzes beeinträchtigen kann und umgekehrt der Lamotriginspiegel schwanken kann. Ethinylestradiol ist ein potenter Induktor der Glucuronosyltransferase UGT1A4, Hauptenzym der Metabolisierung von Lamotrigin. Ethinylestradiol steigert die Clearance von Lamotrigin, sodass der Wirkspiegel von Lamotrigin um bis zu 50 % sinkt. Durch Lamotrigin kommt es wiederum zu mäßiger Induktion der Metabolisierung der Levonorgestrelkomponente (ohne Einfluss auf den Ethinylestradiolanteil), dies kann die antikonzeptive Wirkung gefährden. Daher ist eine zusätzliche nichthormonale Kontrazeption („Barrieremethode“) zu empfehlen; das Kontrazeptivum sollte nach gynäkologischer Absprache ohne Pause eingenommen werden, da sich der Lamotriginspiegel sonst jeden Monat nach oben und unten verändert mit entsprechenden Risiken (bezüglich Anfallsfrequenz und u. a. dermatologisch) (Christensen et al. 2007). Auch die lokale Hormonfreisetzung bei einem Intrauterinpessar kann möglicherweise zu systemisch wirksamen hormonellen Veränderungen führen, sodass auch hier eine weitere Barrieremethode (Kondom) zusätzlich zu verwenden ist. Hier ist jedoch von einem gleichmäßigen Einfluss aufgrund der nichtschwankenden Spiegel auszugehen. Lamotrigin wird durch den Östrogeneinfluss auch in der Schwangerschaft vermehrt eliminiert, sodass die Spiegel abfallen (Chen et al. 2009). Dosisanpassungen und Wirkstoffkonzentrationsbestimmungen sind daher dringend zu empfehlen. Auch Topiramat (üblicherweise in einer Dosierung von > 200 mg/Tag) kann die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol signifikant senken und zu Durchbruchblutungen und/oder verminderter kontrazeptiver Wirkung führen. Laut Empfehlungen sollte für einen suffizienten antikonzeptiven Schutz unter Topiramat der Ethinylestradiolgehalt ≥ 35 µg betragen.

Exogen zugeführte Hormone können sich auf Körper und Psyche auswirken. Laut Statistik der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung verhüten in Deutschland 53 % der erwachsenen Paare mit der Pille (darunter 37 % nur mit Pille) (Wikipedia; BZGA 2011, S. 13–14).

Eine große dänische Kohortenstudie ergab ein erhöhtes Risiko für Suizidversuche und Suizide bei Mädchen und Frauen v. a. im ersten Monat der Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva (Skovlund et al. 2018). Ein entsprechender Rote-Hand-Brief mit Hinweis auf depressive Verstimmung und Depressionen als UAW folgte ebenso wie ein Warnhinweis in der Fachinformation von antikonzeptiven Hormonpräparaten. Ob die affektive Veränderung ursächlich durch die Hormoneinnahme bedingt ist, wird diskutiert, möglicherweise spielen auch andere Variablen eine Rolle, die zum Beginn einer Antikonzeption beitragen. Allerdings gibt es Belege, dass sich die Einnahme von Hormonpräparaten v. a. bei jüngeren Frauen depressiogen auswirken kann (Gregory et al. 2018). Auch somatische Erkrankungen bzw. Risiken werden durch die Zufuhr von Hormonen beeinflusst, z. B. das Thromboserisiko durch kombinierte Östrogen-Gestagen-Präparate (Dragoman et al. 2018). Die Wirkungen von exogen zugeführtem Testosteron in der Transgenderbehandlung auf die affektive Symptomatik sind ebenfalls engmaschig im Auge zu behalten, da Testosteron sowohl depressiogene Wirkung als auch aggressive Affekte auslösen kann.

Ethinylestradiol hemmt die CYP-Enzyme 1A2, 2B6, 2C19 und hat Induktionseffekte auf UGT1A4 (Hägg et al. 2001). Levonorgestrel hemmt CYP2B6; dadurch können Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten resultieren, z. B. erhöhte Wirkstoffkonzentrationen von Bupropion oder Methadon. Auch bezüglich der Verstärkung pharmakodynamischer Wirkungen von Benzodiazepinen gibt es Hinweise unter Gabe von Kontrazeptiva und Progesteronpräparaten perimenopausal (Kroboth und McAuley 1997). Patientinnen mit prämenstruellem Syndrom zeigten hingegen reduzierte Wirkung von Benzodiazepinen während der Lutealphase des Zyklus (Bell et al. 2004; Sundström et al. 1997; Bartkowiak-Wieczorek et al. 2015).

Etwa 20 % der Frauen leiden an einem prämenstruellen Syndrom mit Symptomen wie Neigung zu Ärger und Irritabilität, Stimmungsschwankungen, Weinerlichkeit, Müdigkeit und Energiemangel sowie „food craving“ (Ryu und Kim 2015; Halbreich et al. 2003). Die zyklischen Schwankungen von Progesteron mit einem raschen Abfall bei betroffenen Frauen spielen hier wohl eine wichtige Rolle (Lovick et al. 2017). Im Tiermodell bei Ratten verhinderte niedrig dosiertes Fluoxetin (ohne in dieser Dosis relevante serotonerge Wirkung) diese Effekte, wenn es in der späteren lutealen Phase verabreicht wurde, wohl über eine Stabilisierung der Allopregnanolonkonzentration (Devall et al. 2015; Pinna et al. 2009).

Progesteron zeigte günstige Wirkungen in Bezug auf Schlafstörungen menopausaler Frauen (Prior 2018). Sedierende Effekte von Progesteron wurden bereits 1941 von Selye berichtet (Selye 1941). Exogen zugeführtes Progesteron wirkt benzodiazepinartig auf die Schlafarchitektur (Manber und Armitage 1999). Es zeigen sich auch deutliche Unterschiede in der Schlafqualität und -quantität während des Zyklusverlaufs. Häufigeres Erwachen findet sich in der späten Lutealphase mit zeitlichem Zusammenhang zu einem Abfall von Progesteron und Östrogen prämenstruell. Sexualhormone und Melatonin beeinflussen sich wechselseitig, wobei die exogene Zufuhr abhängig von der Zyklusphase unterschiedliche Effekte zeigt, mit Hinweisen auf inhibitorische Effekte auf die Ovarialfunktion bei kontinuierlicher Einnahme von Melatonin (Manber und Armitage 1999).

Schlafapnoe ist bei Frauen seltener zu beobachten als bei Männern. Es gibt Hinweise auf protektive Einflüsse von Progesteron und Östrogen durch eine Wirkung auf die oberen Atemwege (dilatativ: M. genioglossus, höchste Aktivität in der Lutealphase des Zyklus) (Collop 1994).

Insbesondere auch postpartale Störungen wie Depressionen und Psychosen stehen im Zusammenhang mit einem raschen Abfall der Hormonspiegel, wobei klinisch bereits Progesteron mit gutem Erfolg eingesetzt wird, um postpartale und menopausale Störungen abzumildern und zu behandeln. Im März 2019 hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Brexanolon, die synthetische Form des neuroaktiven Steroids Allopregnanolon, einen Metaboliten des Hormons Progesteron, zur Behandlung der postpartalen Depression zugelassen.

Bei Anwendung eines Langzeitpräparates zur Empfängnisverhütung, wie einer „Dreimonatsspritze“ (Medroxyprogesteronacetat), ist darauf zu achten, keine Enzyminduktoren von CYP3A4 (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut) zu kombinieren, da sonst kein effektiver antikonzeptiver Schutz gewährleistet ist. Auch die „Pille danach“ (Gestagenderivat Levonorgestrel oder Progesteron-Rezeptor-Modulator Ulipristalacetat) ist davon betroffen: Wird z. B. mit einem CYP3A4-Induktor wie Johanniskraut oder Carbamazepin kombiniert, kann die Wirkung so stark reduziert werden, dass die Schwangerschaft trotz Anwendung bestehen bleiben kann.

Der Einfluss auf Hormone ist natürlich auch bei Verwendung von Medikamenten mit entsprechender Wirkung zu beachten. Viele Antipsychotika führen zu einer Erhöhung des Prolaktinspiegels. Dies kann langfristig zu Osteoporose beitragen und akut zu Zyklusstörungen führen sowie zu Schmerzen in der Brust und Milchfluss. Zudem können hormonsensible Tumoren wie bestimmte Mammakarzinome ungünstig beeinflusst werden. Für Antipsychotika wurde ein leicht, aber signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms beschrieben, nach Anwendung von prolaktinsteigernden Antipsychotika über mehr als 5 Jahre (Taipale et al. 2021). Daher sind bei jeder Patientin eine diesbezügliche Aufklärung beim Einsatz prolaktinerhöhender Antispychotika erforderlich sowie die regelmäßige und pünktliche Teilnahme an einer Vorsorgeuntersuchung. Als Alternative ist der Einsatz von Antipsychotika ohne relevanten Prolaktinanstieg zu empfehlen oder sogar mit senkender Wirkung, wie z. B. Aripiprazol, Quetiapin, Clozapin unter Beachtung der möglichen unerwünschten Wirkungen dieser Substanzen.

Auch unter SSRI und dualen Antidepressiva können Prolaktinanstiege beobachtet werden, mit möglicher klinischer Symptomatik. Allerdings gibt es bisher keine Untersuchungsdaten mit Hinweis auf ein erhöhtes Mammakarzinomrisiko unter Anwendung von SSRI (Ashbury et al. 2012).

In der adjuvanten Therapie des frühen hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms werden „Antihormone“ eingesetzt. Tamoxifen ist ein Pro-Drug, das via CYP2D6 in den biologisch aktiveren Metaboliten Endoxifen umgewandelt wird. Dieser Schritt wird durch CYP2D6-Inhibitoren gehemmt, was zu einer Reduktion bzw. dem vollständigen Verlust der Wirkung führen kann. Da auch pharmakogenetisch durch Vorliegen eines CYP2D6-Poor-Metabolizer-Status Tamoxifen seine Wirkung einbüßen kann, sollte bei jeder mit Tamoxifen behandelten Frau einmalig ein Endoxifenspiegel gemessen werden und so die Wirksamkeit gesichert werden (Zielbereich: 5–20 ng/ml; 15 nmol/l sind äquivalent zu 5,6 ng/ml). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Tamoxifen (7 Tage) ist darauf zu achten, die Bestimmung erst frühestens etwa 6 Wochen nach Beginn der Behandlung durchzuführen.

Behandlungsempfehlungen psychischer Erkrankungen finden sich umfassend dargestellt in der entsprechenden Fachliteratur, wie z. B. Behandlungsleitlinien und dem Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie (Benkert und Hippius 2021).

Für bestimmte Symptome gibt es nur wenige oder keine offiziell zugelassenen Medikamente, wie z. B. für selbstschädigendes Verhalten, Dissoziationen, Flashbacks bei posttraumatischer Belastungsstörung, Albträume. Jedoch sind nützliche Effekte für diverse Medikationen beschrieben. Bei einer solchen Off-label-Behandlung empfehlen sich eine noch intensiver mit der Patientin zu treffende Güterabwägung, sorgfältige Aufklärung über Wirkung und unerwünschte Wirkungen und Dokumentation der Behandlungsentscheidung.

Nützliche Effekte bei Impulskontrollstörungen sind unter einer Behandlung mit antikonvulsiven Substanzen wie Valproinsäure (Citrome und Volavka 2014) und Carbamazepin beschrieben. Die Anwendungsbeschränkungen von Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter sind dabei strikt zu berücksichtigen (s. oben). Bei Behandlung mit Carbamazepin muss dessen hohes Wechselwirkungspotenzial mit anderen Medikamenten durch CYP-Isoenzym-Induktion beachtet werden, daneben seine potenzielle Hämatotoxizität (Tohen et al. 1995) sowie ein Hyponatriämierisiko. Bei Patientinnen mit erworbenen Hirnschädigungen ist eine Wirkung von β‑Blockern wie Propanolol beschrieben, dies gilt ebenso für Clonidin, v. a. bei organisch bedingtem aggressiven Verhalten und Übererregung im Sinne von Hyperarousal. Bei beiden Substanzen sind engmaschige Kontrollen von Blutdruck und Puls/EKG erforderlich (Fleminger et al. 2006; Citrome und Volavka 2014). Bei posttraumatischer Belastungsstörung und emotionaler Instabilität vom Borderline-Typ kann so eine Symptomkontrolle bezüglich innerer Unruhe, dissoziativer Symptome und Selbstverletzungsdrang unterstützt werden. Aripiprazol zeigte bei emotionaler Instabilität gute Wirkungen mit günstigerem UAW-Profil als Olanzapin, das noch bessere Wirksamkeit zeigte (Hancock-Johnson et al. 2017; Stoffers-Winterling und Lieb 2015). Auch Aggressivität und Ärger ließen sich beeinflussen (Ingenhoven und Duivenvoorden 2011). Bei Einsatz von Aripiprazol ist (wie auch bei Cariprazin) aufgrund seines partiellen Dopaminagonismus jedoch zu bedenken, dass eine psychotische Exazerbation bei Patientinnen mit vorliegender Psychose als Grunderkrankung auftreten kann (Benkert und Hippius 2021, S. 363). Auch können sich Impulskontrollstörungen und Suchtverhalten hierunter entwickeln. Patientinnen müssen bei Aripiprazolzugabe in den ersten Wochen klinisch sehr engmaschig überwacht werden, insbesondere bei kritischer Psychopathologie (v. a. Selbst- oder Fremdgefährdung).

Auch für Quetiapin, Haloperidol und Flupentixoldecanoat liegen positive Studiendaten bei emotionaler Instabilität vom Borderline-Typ vor (Black et al. 2014; Ingenhoven und Duivenvoorden 2011). Die Stimmungsstabilisierer Valproat, Topiramat und Lamotrigin führen z. T. zu positiven Wirkungen, wobei hierbei dringend auf die Anwendungseinschränkungen bei Valproat zu achten ist, auf mögliche Entwicklung von kognitiven Störungen unter Topiramat sowie auf Wechselwirkungen mit der hormonellen Kontrazeption unter Lamotrigin und Topiramat. Impulsivität, Ärger/Wut und Selbstverletzungstendenzen zeigten günstige Veränderungen unter einer Kombination aus Valproat mit Omega-3-Fettsäuren (1–2 g/Tag) und Letzteren auch in Monotherapie (Bellino et al. 2014; Bozzatello et al. 2016). Auch auf Suizidalität und Depressivität zeigen sich Effekte (Schwerthöffer et al. 2013).

Grundsätzlich sollte natürlich immer auch an nichtmedikamentöse Maßnahmen gedacht werden, wie die Nutzung antidissoziativer und spannungsregulierender Skills (DBT, Dialektisch Behaviorale Therapie nach M. Linehan) (s. entsprechende Fachliteratur).

Auch bei Antidepressiva, v. a. SSRI und SNRI, sind z. T. günstige Wirkungen beschrieben, v. a. natürlich auch bei vorherrschender Depressivität, komorbiden Angst- und Zwangsstörungen, wie dies z. B. für Duloxetin gezeigt wurde (Hancock-Johnson et al. 2017). Serotonerge Wirkstoffe sind neben Antipsychotika und Stimmungsstabilisierern v. a. auch bei Aggressivität und Reizbarkeit eine mögliche gute Alternative, da hierbei ein zerebraler Serotoninmangel eine Rolle zu spielen scheint.

Für die Opioidrezeptorantagonisten Naltrexon und Nalmefen liegen ebenfalls positive Berichte zur Behandlung von dissoziativen Symptomen und Selbstverletzungen vor. Nalmefen verringerte bei Patienten mit emotional-instabiler Persönlichkeitsstörung und Alkoholabhängigkeit neben der Zahl der Trinktage auch sonstige Symptome der emotionalen Instabilität und auch eine Binge-eating-Symptomatik (Martín-Blanco et al. 2017). Naltrexon zeigte übrigens auch Wirkung bei Kleptomanie. Zudem ist es oft sehr nützlich bei dissoziativer Symptomatik, Flashbacks und Albträumen bei Patientinnen mit posttraumatischer Belastungsstörung. Opioidrezeptorantagonisten führen jedoch bei Patientinnen, die mit einem Opioid analgetisch behandelt sind oder substituiert werden, zu Entzugssymptomen. Auch wird die Wirkung codeinhaltiger Hustenmittel und Antidiarrhoika wie Loperamid abgeschwächt bis aufgehoben. Nach Beendigung der Therapie besteht eine erhöhte Opioidempfindlichkeit, hierüber sind v. a. auch Patientinnen mit einer Opioidsuchtanamnese aufzuklären. Eine nützliche Wirkung zeigen diese Substanzen bei Amphetaminabhängigkeit und v. a. auch zur Reduktion des Suchtdrucks bei Alkoholabhängigkeit. Auch bei Spielsucht liegen Wirksamkeitsnachweise mit Verminderung von Suchtdruck und Kontrollverlust vor für Substanzen wie Naltrexon, Nalmefen, NAC (600–1200 mg/Tag), Antikonvulsiva, Lithium, Antidepressiva wie Fluvoxamin, Citalopram, Escitalopram, Paroxetin und Bupropion. Letzteres ist auch in der Nikotinentwöhnung im Einsatz.

Die bei starker Angst und in Krisensituationen wie Suizidalität eingesetzten Benzodiazepine wie Lorazepam sollten bekanntlich aufgrund des Abhängigkeitspotenzials nicht dauerhaft eingesetzt werden, und da sie auch kognitive Störungen und dissoziative Symptomatik verstärken sowie subjektiv mit dem Gefühl des Kontrollverlustes einhergehen können, was bei Suizidalität das Risiko für eine Suizidhandlung erhöhen kann. Mit jeder Patientin ist daher immer das individuelle Erleben der Wirkung zu besprechen. Für die Behandlung mit Lithium und auch mit Clozapin ergaben sich jeweils Nachweise einer eigenen suizidpräventiven Wirkung. Chancen und Risiken dieser Substanzen sind aufgrund der geringen therapeutischen Breite gerade in Kombinationstherapien gut abzuwägen. Auch die Toxizität dieser beiden Substanzen ist für den Fall einer selbstinduzierten Intoxikation zu bedenken.

Albträume zeigen oft ein gutes Ansprechen auf eine Behandlung mit Doxazosin sowie auf Trimipramin, das auch bei Schlafstörungen mit guter Wirkung zum Einsatz kommen kann. Ebenso kann neben Melatonin auch das Antidepressivum Agomelatin zur Verbesserung des Nachtschlafes eingesetzt werden. Agomelatin muss unmittelbar vor dem Schlafengehen „an der Bettkante“ eingenommen werden, da die erneute Exposition gegenüber Licht die schlafanstoßende Spiegelspitze von Melatonin zerstört. Auch das sedierende Antidepressivum Mirtazapin kann bei Schlafstörungen nützlich sein, jedoch auch Albträume verstärken. Schlafstörungen (fragmentierter Schlaf, REM-Latenz-Verkürzung, erhöhte REM-Dichte, vermehrte Albträume) sind gerade auch bei Patientinnen mit emotionaler Instabilität sehr häufig; in diesen Fällen ist bei fehlender Kontraindikation Trimipramin in geringer Dosierung zu empfehlen (12,5–50 mg zur Nacht).

Günstige Wirkung bei Angst zeigt sich bei dem für die generalisierte Angststörung zugelassenen Medikament Pregabalin, das allerdings zu Abhängigkeitsproblemen führen kann; dies muss im Auge behalten werden. Pregabalin kann auch bei Patientinnen mit Psychose augmentativ eingesetzt werden, wenn eine hohe Angstbesetzung des psychotischen Erlebens besteht. Bei Kombination mit Clozapin ist zu beachten, dass ggf. die Wirkstoffkonzentration von Clozapin hierunter ansteigen kann (Englisch et al. 2012). Angstsymptomatik kann oft auch durch den Einsatz von Lavendelölkonzentrat reduziert werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zur Therapie des einzelnen Menschen viele nützliche Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Die Auswahl sollte nach individuellen Gegebenheiten und gemeinsamer Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Bei noch mangelnder Studienlage sind geschlechtsspezifische Unterschiede in der Verträglichkeit eindeutig gegeben, mit höherem Risiko für unerwünschte Wirkungen bei Frauen. Unerwartete Effekte können durch exogene und endogene, geschlechtsspezifische und individuelle Einflüsse eintreten. Mögliche Medikamentenspiegelschwankungen während des Zyklus sind zu bedenken. Bei der Beurteilung erwünschter und unerwünschter Wirkungen einer Medikamentenbehandlung ist neben Spiegelkontrollen v. a. die klinische Wirkung mit der behandelten Frau zu besprechen. Ziel der Behandlung ist eine gute klinische Verträglichkeit bei effektiver Wirkung, die zu Behandlungssicherheit und Zufriedenheit beitragen.