Kompendium Internistische Onkologie

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Publiziert am: 27.08.2021

Hepatotoxizität antineoplastischer Substanzen

Verfasst von: Carsten Bokemeyer und Hans-Peter Lipp

Als zentrales Stoffwechselorgan ist die Leber für die Metabolisierung antineoplastischer Substanzen äußerst wichtig. Die Erhöhung der Leberwerte ALT, AST, AP und/oder Bilirubin werden als Anhaltspunkte genutzt, ob es bei der Gabe onkologischer Arzneimittel zur Lebertoxizität kommt. Leberschäden könnten sowohl an den Hepatozyten als auch an den Cholangiozyten stattfinden, letztere mit typischer Erhöhung von AP, Gamma-GT und Bilirubin. Selten, aber bedeutsam sind auch Lebervenenschäden, wie venookklusive Erkrankung (VOD), die zu schwerer Einschränkung der Leberfunktion führen. Als neue Toxizitätsform unter der Gabe von Immuncheckpointinhibitoren ist auch die immunvermittelte Hepatitis beschrieben worden, die bei 5–8 % der Patienten unter der oben genannten Therapie in schwererem Ausmaß auftritt. Nicht zuletzt ist eine bleibende Steatose der Leber leichter bis mittelgradiger Ausprägung nach einer stattgefundenen Chemotherapie ein häufig berichtetes Phänomen in der Nachsorge der Patienten.

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Einleitung
Schädigung der Hepatozyten
Schädigung der Cholangiozyten
Venookklusive Erkrankung
Asparaginase-induzierte Veränderungen
Immunassoziierte Hepatitis

Einleitung

Grundsätzlich muss die Leberfunktion des Patienten vor jeder antineoplastischen Therapie sowie im Verlauf und nach deren Abschluss überprüft werden. Diese Maßnahme trägt dazu bei, dass therapieinduzierte Veränderungen rechtzeitig erkannt werden können. Zu den Begleitumständen, die ebenfalls zu Leberveränderungen führen können, zählen

virale Infektionen,
Reaktivierungen latent vorhandener Hepatitiden und
Hepatotoxizitäten einer Komedikation (z. B. Triazol-Antimykotika).

Die jeweiligen Erhöhungen der Laborwerte (ALT, AST, AP oder Bilirubin) können erste Anhaltspunkte für die Art der zugrunde liegenden Leberveränderung geben (Tab. 1).

Tab. 1

Enzyme, deren veränderte Konzentrationen im Blut einen wichtigen Hinweis auf mögliche Einschränkungen der metabolischen bzw. biliären Clearance bieten können

Enzym	Abkürzung	Vorkommen	Aussagekraft bei erhöhten bzw. veränderten Werten
Aspartat-Aminotransferase	AST (GOT)	Leber, Skelettmuskulatur, Herzmuskel	Mögliche Leber- oder Herzschädigung, Maß für den Grad einer Leberzellschädigung, da das Enzym in abgekapselten Strukturen in der Zelle lokalisiert ist
Alanin-Aminotransferase	ALT (GPT)	Hauptsächlich in der Leber	Charakteristisch für eine Leberzellschädigung (z. B. bei Hepatitis, Fettleber [z. B. Alkohol-induziert], Cholangitis, Vergiftungen), Verhältnis AST/ALT erlaubt eine Aussage zum Umfang der Leberzellschädigung
Gamma-Glutamyl-Transferase	GGT	Vor allem in der Niere, Leber (besonders in den Wänden der Gallengänge), dem Pankreas, der Milz und dem Dünndarm	Früherkennungsmerkmal für eine Erkrankung der Leber oder des Gallensystems. Erhöhung bei Leberschädigungen durch Medikamente, Alkohol, Gifte oder Pflanzengifte bzw. bei Cholestase und Gallenwegsentzündungen sowie Lebertumoren und Metastasen bzw. Prankreatitis
Alkalische Phosphatase	AP	Leber, Knochen, Niere, Plazenta, Keimzellen, Dünndarm	Hinweis auf Erkrankungen mit erhöhtem Knochenumsatz (inkl. Skelettmetastasen), der Leber und Gallenwege (inkl. Cholestase oder Gallengangsverschluss, Leberzirrhose, Virushepatitis, Leberschaden durch Arzneimittel)
Albumin	–	Produktion in der Leber (= Maßstab für die Syntheseleistung der Leber)	Eine Abnahme im Blut weist auf eine reduzierte Syntheseleistung der Leber für Eiweiße hin

Die Leber selbst nimmt eine zentrale Rolle im Rahmen der Biotransformation antineoplastischer Substanzen ein. Werden Arzneimittel oral verabreicht, können erste Metabolisierungsschritte bereits im Darm erfolgen (First-Pass-Effekt), sodass je nach Applikationsart, d. h. p.o. versus i. v., unterschiedliche Metabolitenmuster im Plasma die Folge sein können. Antineoplastisch wirksame Substanzen können durch Leberenzyme aktiviert (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Darcarbazin), inaktiviert (z. B. Docetaxel, Bortezomib) oder in ebenfalls aktive Metaboliten (z. B. Imatinib, Sunitinib) umgewandelt werden. Kommt es zu einer Hepatotoxizität im Rahmen der antineoplastischen Therapie, lassen sich in der Regel mehrere verschiedene Phänotypen unterscheiden (Tab. 2), wobei häufig auch Mischbilder vorliegen können (Dhanasekaran und Kwo 2017; Field et al. 2008; Ricart 2017; Vincenzi et al. 2016). Im Folgenden sollen einige Phänotypen kurz näher erläutert werden:

Tab. 2

Spektrum der potenziellen Hepatotoxizität unter antineoplastischer Therapie – eine Übersicht

Phänotyp	Pathomechanismus	Beispiele
Akute hepatozelluläre Nekrose	Direkte zellzerstörende Wirkung auf Hepatozyten	Methotrexat, Sunitunib, Pazopanib, Regorafenib, Brentuximab-Vedotin, Gemtuzumab Ozogamicin, Inotozumab Ozogamicin
Akute hepatozelluläre Entzündung	Direkter Effekt auf Hepatozyten führt zu Funktionsbeeinträchtigungen der Leberzelle	Lapatinib, Imatinib, Dasatinib und andere Tyrosinkinaseinhibitoren
Cholestase	Verletzung der Gallenwege und der biliären Effluxtransporter	Estrogene, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Temzolomid, Lenalidomid
Sowohl hepatozelluläre als auch cholestatisch bedingte Hepatitis	Zytoplasmatische und kanalikuläre Verletzung, Verletzungen der Gallenwege	Azathioprin, Flutamid, Trabectedin
Transaminase-Erhöhungen (ohne Gelbsucht)		Methotrexat, Erlotinib, Gefitinib, Trabectedin, Bosutinib, Gemcitabin
VOD (venookklusive Erkrankung)	Direkte Zytotoxizität auf Endothelzellen mit nachfolgender Obstruktion der Sinusoide in zentralen Bereichen, Nekrosen von Hepatozyten und Hämorrhagien	Hochdosierte Alkylanzien (z. B. Busulfan, Melphalan, Cyclophosphamid), Carboplatin, chronische Anwendung von Thiopurinen (z. B. 6-MP), Dacarbazin, Oxaliplatin, Calicheamicin („Ozogamicin“)
Nichtalkoholische Fettleber	Multifaktoriell	Tamoxifen, Methotrexat, Kortikosteroide, L-Asparaginase, Trabectedin
Immunassoziierte Hepatitis	Antwort aktivierter T-Lymphozyten, die auf Komponenten der Leber gerichtet sind	Checkpointinhibitoren (CTLA4-, PD1-, PDL1-MAB)

Schädigung der Hepatozyten

Direkte arzneimittelinduzierte Leberschädigungen (DILI, „drug-induced liver inury“) sind unter einer antineoplastischen Therapie eher ungewöhnlich. Sind allerdings DILI beschrieben worden, führen sie bei den betreffenden Arzneimitteln zu ausdrücklichen Warnhinweisen in der Fachinformation (z. B. Zydelig®; INN: Idelalisib) und der Verpflichtung, dass insbesondere zu Beginn der Therapie die Bestimmung der Leberwerte engmaschig zu erfolgen hat (Lampson et al. 2016). Allerdings hat das Beispiel Temozolomid gezeigt, dass Fälle von Leberschäden auch erst mehrere Wochen oder noch später nach Therapiebeginn auftreten können, sodass eine Leberwertmessung nach jedem Behandlungszyklus bzw. bei einem 42-Tage-Zyklus auch in der Mitte des Zyklus zu erfolgen hat. Bei abnormen Werten ist unter Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses zu entscheiden, ob eine Weiterführung der Therapie erfolgen kann (Aygun et al. 2016).

Kommt es zu hepatozellulären Leberschäden, ist primär eine Erhöhung der ALT-Werte zu beobachten (Tab. 1). Besonders problematisch ist in diesem Zusammenhang das Auftreten idiosynkratischer Reaktionen, sodass selbst unter geringen Dosen eine Lebertoxizität zu beobachten ist (Tab. 3). Da sie insgesamt selten auftreten (Indizidenz ≤0,01 %), werden sie während einer klinischen Prüfung häufig nicht erkannt. Wahrscheinlich ist eine Bildung reaktiver Metabolite die Ursache, die kovalent an hepatozelluläre Proteine binden können (Haptenisierung). Durch eine nachfolgende klonale Expansion von T- und B-Zellen kann eine allmähliche Immunantwort auf die Neoantigenbildung in Gang gesetzt werden.

Tab. 3

Normbereich des Serumbilirubins, der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase und die Kategorisierung erhöhter Werte nach Schweregrad gemäß CTC

Parameter	Normbereich (N) (Serum)	Leicht	mäßig/ deutlich	stark/ ausgeprägt	lebensbe- drohlich
Serumbili- rubin	Gesamt: 0,1–1 mg/dl (2–18 μM)* Direkt: 0–0,2 mg/dl (0–4 μM)*	–	1–1,5 × N	1,5–3 × N	>3 × N
Transami- nasen	ALT (SGPT): 0–35 U/l (0–0,58 μKat/l) AST (SGOT): 0–35 U/l (0–0,58 μKat/l)	1–2,5 × N 1–2,5 × N	2,6–5 × N 2,6–5 × N	5.1–20 × N 5.1–20 × N	>20 × N >20 × N
Alkalische Phospha- tase	30–120 U/l (0,5–2 μkat/I)	1–2,5 × N	2,6–5 × N	5.1–20 × N	>20 × N

*Umrechnungsfaktor: 17,1; N (Normbereich bzw. oberer Normwert [ULN])

Dass in diesem Zusammenhang genetische Prädispositionen für das Auftreten dieser immunassoziierten Hepatotoxizität eine Rolle spielen können, wurde am Beispiel des Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) Lapatinib (Tyverb®) gezeigt, da eine enge Korrelation zwischen dem Vorhandensein des Klasse-II-Allels HLA-DRB1*07:01 und der Lapatinib-induzierten Hepatotoxizität besteht. Kommt es zu schweren Leberfunktionsstörungen unter Lapatinib (z. B. ALT > 5xULN), muss die Therapie abgesetzt werden (Spraggs et al. 2018).

Erfahrungen mit den Tyrosinkinasehemmern (TKI), die gegen den EGF-Rezeptor gerichtet sind, haben wiederum gezeigt, dass zwischen den verschiedenen Vertretern einer Substanzklasse keine unmittelbare Kreuzreaktion existiert, sodass nach einem hepatotoxisch-bedingten Absetzen von z. B. Erlotinib eine weitergehende Therapie mit Afatinib möglich sein dürfte (Zenke et al. 2016).

Schädigung der Cholangiozyten

Arzneistoffe können nicht nur die Hepatozyten, sondern auch die Cholangiozyten schädigen, sodass eine Cholestase die Folge sein kann. Wichtige Indikatoren können in diesem Zusammenhang Erhöhungen der alkalischen Phosphatase, der GGT und des Serumbilirubins sein (Tab. 1). Bekannte Beispiele sind

anabole und estrogene Steroidhormone,
Azathioprin,
Flutamid und
Trabectedin,

wobei auch Mischformen – hepatozellulär und cholestatisch – auftreten können (Tab. 2).

Venookklusive Erkrankung

Neben der Leberzellschädigung und der intrahepatischen Cholestase stellt die Veränderung der kleinen Lebervenen, die sogenannte venookklusive Erkrankung (VOD), eine sehr ernst zu nehmende zytostatikabedingte Komplikation dar, die v. a. beim Einsatz intensivierter Therapien mit z. B. Busulfan im Rahmen einer PBSCT (periphere Blutstammzelltransplantation) zu beachten ist (Jain et al. 2017). Pathophysiologisch sind Fibrosen der Sinusoide, perizentralen Hepatozyten und zentralen Venen die Ursache. Die venöse Okklusion kann zu einer schwerwiegenden hepatozellulären Nekrose führen. Klinische Symptome sind

abdominelle Schmerzen,
ein sich schnell entwickelnder Aszites,
Ikterus und
eine Hepatomegalie.

Die einzige zugelasse Intervention bei einer VOD ist die Anwendung von Defibrotid.

Die klinisch-pharmakologische Wirkung von Defibrotid (Defitelio®), einer Mischung aus Oligonukleotiden, die mittels kontrollierter Depolymerisation aus der DNA von Schweinedarmmukosa gewonnen wird, ist relativ komplex. Nach bisherigem Kenntnisstand gehen von Defibrotid antithrombotisch und fibrinolytische Effekte, antiphlogistische Wirkungen, gefäßpermeabilitätsverändernde Eigenschaften und vasodilatierende Effekte aus.

Klinische Studien haben gezeigt, dass der Einsatz von Defibrotid im Falle einer schweren VOD nach PBSCT mit einem Überlebensvorteil der Patienten verbunden ist. Allerdings muss ein früher Behandlungsbeginn erfolgen und die Therapie über mindestens 21 Tage fortgesetzt werden. Die Anwendung erfolgt viermal täglich als 2-Stunden-Infusion mit jeweils 6,25 mg/kg KG (Gesamtdosis: 25 mg/kg KG/Tag) (Richardson et al. 2018).

Asparaginase-induzierte Veränderungen

Bei L-Asparaginase-haltigen Präparaten ist zu beachten, dass sie aufgrund der Depletion der Aminosäure L-Asparagin im Blut zu einer Einschränkung der Proteinbiosynthese in der Leber führen, sodass es in der Folge zu einer Abnahme von Serumalbumin, verschiedenen Gerinnungsfaktoren (z. B. I, II, V, VII, VIII und IX), Antithrombin (AT-III), Plasminogen, Protein C und S kommt (Czogala et al. 2017). Um im Rahmen des AT-III-Mangels die Gefahr für zentrale Thrombosen zu reduzieren, wurde empfohlen, AT-III im Plasma zu bestimmen und je nach Bedarf intravenös zu korrigieren. Gleichzeitig ist unter einer Therapie mit Asparaginasezubereitungen mit dem Auftreten einer Pankreatitis als Komplikation zu rechnen (Inzidenz: 10–16 %). Erste Symptome sind abdominelle Schmerzen, Übelkeit und Anorexie, die laborchemisch von einem Anstieg der Amylase und Lipase im Serum begleitet werden. Möglicherweise sind Gerinnungsstörungen für das Auftreten der Pankreatitis verantwortlich.

Immunassoziierte Hepatitis

In den letzten Jahren ist durch den Einsatz der verschiedenen Checkpointinhibitoren, allen voran Ipilimumab, gefolgt von den PD1- und PDL1-MAB, auch über das Auftreten einer immunassoziierten Hepatitis berichtet worden. Typisch sind in diesem Zusammenhang deutliche Anstiege der ALT- und AST-Werte im Serum (Tanaka et al. 2017).

Kommt es zu einer immunvermittelten hepatischen Nebenwirkung, wird bei einer Transaminitis 2. Grades (Tab. 3) die Therapie mit z. B. Nivolumab solange aufgeschoben, bis die Laborwerte wieder zu den Ausgangswerten zurückkehren.

Bei einer anhaltenden Hepatitis wird darüber hinaus Methylprednisolon i. v. (0,5–1 mg/kg KG /Tag) oder ein orales Äquivalent verabreicht, bis die Leberwerte einen Schweregrad ≤1 erreichen. Daraufhin wird die Steroiddosis langsam über 1 Monat ausgeschlichen, bevor die Therapie mit dem Checkpointinhibitor wieder initiiert wird. Kommt es nicht zur Symptomverbesserung, muss die Kortikoiddosis auf 2(–4) mg/kg KG/Tag erhöht werden.
Kommt es daraufhin immer noch nicht zur Senkung der Leberwerte innerhalb von 3 Tagen, kann Fallberichten zufolge der Einsatz von Mycophenolatmotetil (zweimal tgl. 500 mg) bis hin zu einer Gabe von Anti-T-Lymphozytenglobulin (z. B. ATG) erwogen werden.
Kommt es auch darunter zu keiner Senkung einer Hepatitis mit Grad ≥3, muss die Therapie mit dem Checkpointinhibitor dauerhaft abgesetzt werden!

Literatur

Aygun C, Altinok AY, Cakir A et al (2016) Acute temozolomide induced liver injury: mixed type hepatocellular and cholestatic toxicity. Acta Gastroenterol Belg 79:487–489PubMed

Czogala M, Balwierz W, Sztefko K et al (2017) Antithrombin III asthe indicator of L-asparaginase activity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 3:114–120CrossRef

Dhanasekaran R, Kwo PY (2017) The liver in oncology. Clin Liver Dis 11:697–707CrossRef

Field KM, Dow C, Michael M, Part I (2008) Liver function in oncology: biochemistry and beyond. Lancet Oncol 9:1092–1101CrossRef

Jain R, Gupta K, Bhatia A, Bansai A et al (2017) Hepatic sinusoidal-obstruction syndrome and Busulfan-induced lung injury in a post-autologous stem cell transplant recipient. Indian Pediatr 9:765–770CrossRef

Lampson BL, Kasar SN, Matos TR et al (2016) Idelalisib given front-line for treatment of chronic lymphocytic leukemia causes frequent immune-mediated hepatotoxicity. Blood 7:195–203CrossRef

Ricart AD (2017) Drug-induced liver injury in Oncology. Ann Oncol 8:2013–2020CrossRef

Richardson PG, Triplett BM, Ho VT et al (2018) Defibrotide sodium for the treatment of hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome. Expert Rev Clin Pharmacol 2:113–124CrossRef

Spraggs CF, Parham LR, Briley LP, Warren L et al (2018) Characterisation oft he HLA-DRB1*07:01 biomarker for lapatinib-induced liver toxicity during treatment of early-stage breast cancer patirents with lapatinib in combination with trastuzumab and/or taxanes. Pharmacogenomics J 18:460–480

Tanaka R, Fujisawa Y, Sae I et al (2017) Severe hepatitis arising from ipilimumab administration, following melanoma treatment with nivolumab. Jpn Clin Oncol 2:175–178CrossRef

Vincenzi B, Armento G, Spalato CM et al (2016) Drug-induced hepatotoxicity in cancer patients – implication for treatment. Expert Opin Drug Saf 9:1219–1238CrossRef

Zenke Y, Umemura S, Sugiyama E et al (2016) Successful treatment with afatinib after grade 3 hepatotoxicity induced by both gefitinib and erlotinib in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer 9:1–3CrossRef