Es entsteht das grün gefärbte Gallepigment
Biliverdin, das durch die NADPH + H
+-abhängige
Biliverdinreduktase zu Bilirubin IX reduziert wird. Der Bilirubintransport des wasserunlöslichen, unkonjugierten Bilirubins vom Produktions- zum Eliminationsort (Leber) erfolgt durch reversible Bindung an
Albumin. Nach Passage des Komplexes aus den Lebersinusoiden durch die Fenestrae der sinusoidalen Endothelzellen erfolgt eine Bindung an Hepatozyten, Bilirubin dissoziiert ab und wird überwiegend durch Carrier-freie transmembranöse
Diffusion (möglicherweise wirkt der hochaffine Transporter OATP-C mit) zellulär aufgenommen und an das zytosolische Protein Ligandin (Glutathion-S-Transferase, Y-Protein) und in hohen Konzentrationen auch an Z-Protein gebunden. Die Exkretion von Bilirubin verlangt die Konversion in eine polare, hydrophile Struktur, die durch enzymatische Konjugation der Karboxylgruppen der beiden Propionsäurerester mit Glukuronsäure erfolgt. Die im endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisierte, in multiplen Formen auftretende
UDP-Glukuronyltransferase katalysiert die Bindung von UDP-Glukuronsäure an das Aglykon-Substrat Bilirubin zum Bilirubindi- und -monoglukuronid. Diese Bilirubinglukuronide werden über die kanalikuläre Membran der Hepatozyten Carrier-vermittelt durch MRP-2 („multidrug resistance protein 2“) in die
Galle ausgeschieden. Der Bilirubinkonjugat-Transporter MRP-2 ist eine multispezifische Pumpe mit Bedeutung für den Gallesalz-unabhängigen Gallefluss. Seine genetische Defizienz führt zum
Dubin-Johnson-Syndrom, gekennzeichnet durch konjugierte
Hyperbilirubinämie. In den Darm ausgeschiedenes konjugiertes Bilirubin wird im Wesentlichen nicht resorbiert, sondern in den bakterienhaltigen Abschnitten (terminales Ileum, Caecum, Kolon) durch bakterielle
β-Glukuronidase dekonjugiert mit nachfolgendem oxidoreduktiven Abbau zu Urobilinogen (
Urobilin(ogen)), Urobilin, Sterkobilinogen (
Sterkobilin(ogen)) und Sterkobilin. Im Rahmen eines enterohepatischen Kreislaufs wird das farblose Urobilinogen resorbiert und über Leber und Galle erneut in den Darm exkretiert. Eine kleinere Fraktion des Urobilinogens wird zu dem gelben Urobilin oxidiert und mit dem
Urin (täglich ca. 4 mg) und Stuhl (täglich 40–280 mg) als Sterkobilinogen, das unter Lufteinwirkung zum Sterkobilin autoxidiert und für das Nachdunkeln des Stuhls verantwortlich ist, ausgeschieden. Uro- bzw. Sterkobilinogen sind die natürlichen Endabbauprodukte des Bilirubins und bei Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs im Urin vermehrt.
Gesamt | 3,4–18,8 | 0,2–1,1 |
Unkonjugiert | 3,4–13,7 | 0,2–0,8 |
Konjugiert | 0–5,1 | 0–0,3 |
24 Stunden | 17,1–136,8 | 1–8 | 34,2–102,6 | 2–6 |
48 Stunden | 102,6–205,2 | 6–12 | 102,6–171,0 | 6–10 |
3–5 Tage | 171,0–239,4 | 10–14 | 68,4–136,8 | 4–8 |
Säuglinge >1 Monat:
Gesamt | 3,4–18,8 | 0,2–1,1 |
Unkonjugiert | 3,4–13,7 | 0,2–0,8 |
Konjugiert | 0–5,1 | 0–0,3 |
Prähepatisch | <0,20 | 0 | ↑ oder normal | ↑ |
Hepatisch | 0,20–0,70 | (+) | ↑ oder normal | ↓ oder normal |
Posthepatisch | >0,50 | + | ↓ oder normal | ↓ |
Die prähepatische
Hyperbilirubinämie (= Produktionsikterus) tritt bei übermäßigem Anfall von Bilirubin dann auf, wenn die Bilirubineliminationskapazität der Leber von etwa 1700 μmol/Tag, die unter physiologischen Bedingungen nur zu etwa 25 % ausgelastet ist, überschritten wird. Der reine Produktionsikterus kann somit bei gesunder Leber erst manifest werden, wenn die tägliche Bilirubinbildung mindestens das 4-Fache der Norm übersteigt. Er geht einher mit einer meist erhöhten Urobilinogenurie und fäkalen Sterkobilinogenausscheidung bei fehlender Bilirubinurie. Ursachen und Krankheitsbilder sind Tab.
1 zu entnehmen. Eine hepatische (hepatozelluläre) Hyperbilirubinämie führt zu einer Vermehrung des unkonjugierten Bilirubins, wenn eine Störung der Bilirubinaufnahme und/oder -konjugation vorhanden ist, die hereditär (genetisch) oder erworben sein kann. Eine überwiegend konjugierte Hyperbilirubinämie weist auf eine Störung bei der biliären Exkretion durch Hepatozyten oder auf eine Obstruktion extrahepatischer Gallenwege (Kanalisationsikterus) hin. Dieser posthepatische
Ikterus geht mit Bilirubinämie bei gleichzeitig verminderter Urobilinogenausscheidung im
Urin und Sterkobilinogenexkretion mit dem Fäzes einher. Bei vollständiger Obstruktion tritt eine Entfärbung des Stuhles aufgrund fehlender fäkaler Sterkobilinogenausscheidung auf (acholischer, heller Stuhl). Auch bei dieser Form der konjugierten Hyperbilirubinämie sind hereditäre, auf Mutationen spezifischer Transporter zurückzuführende Ursachen von erworbenen Erkrankungen zu unterscheiden (Tab.
1). Sowohl bei extra- als auch intrahepatischer
Cholestase kann eine als Delta-Bilirubin (
Bilirubin, Delta-) bezeichnete Fraktion des konjugierten Bilirubins erhöht sein, die kovalent an
Albumin gebunden ist und deshalb eine deutlich verlängerte Eliminationskinetik (die des Albumins) aufweist.
Tab. 1
Einteilung und Ursachen der Hyperbilirubinämien
Einschränkung der biliären Exkretion
- Rekurrierender Schwangerschaftsikterus - Rekurrierende familiäre Cholestase (polyätiologisch) - Leberzellschäden (Hepatitis, Leberverfettung, Zirrhose u. a.) - Medikamente (Kontrazeptiva, Methyltestosteron u. a.)
Obstruktion extrahepatischer Gallenwege
- Konkremente - Tumoren - Strikturen - Konnatale Gallengangsatresie |
Gesteigerte Bilirubinproduktion
- Shunt-Hyperbilirubinämie bei ineffektiver Erythropoese (z. B. perniziöse Anämie, Thalassämie) - Abbau extravasaler Blutmassen (hämorrhagischer Ikterus)
Einschränkung der hepatozellulärenBilirubinaufnahme
- Gilbert-Syndrom - Typ I: vollständiges Fehlen der Glukuronyltransferase - Typ II: partieller Mangel der Glukuronyltransferase - Brustmilch-Ikterus - Lucey-Driscoll-Syndrom - Medikamente (Chloramphenicol, Vitamin K, Novobiocin) - Leberzellschäden verschiedener Ursachen |