Genspezifische Therapieansätze bei amyotropher Lateralsklerose in Gegenwart und Zukunft

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist in bis zu 10 % der Fälle monogen bedingt. Verschiedene Mutationstypen führen zu einem „loss of function“, einem „gain of toxicity“ oder einer Kombination aus beidem. Durch die kontinuierliche Weiterentwicklung genspezifischer Ansätze ist die Therapie der verschiedenen ALS-Formen kein Wunschtraum mehr. Je nachdem, welcher Mutationstyp und welcher Pathomechanismus vorliegen, stehen verschiedene Antisense-Oligonukleotid(ASO)-basierte oder virale Strategien zur Verfügung. SOD1 und C9ORF72 sind die in Deutschland am häufigsten mutierten ALS-Gene, deren Mutationen wahrscheinlich vorwiegend zu einem „gain of toxicity“ führen. Für beide Gene wurden jeweils spezifische ASOs entwickelt, die nach Bindung an die entsprechenden mRNAs zu deren Abbau führen und nach exzellenter Wirksamkeit in den jeweiligen ALS-Mausmodellen aktuell in klinischen Studien getestet werden – mit vielversprechenden Zwischenergebnissen. Auch für die sporadische Form der ALS sind genspezifische, auf die Kompensation von Pathomechanismen abzielende Ansätze eine vielversprechende Therapiemöglichkeit. In diesem Artikel sollen genspezifische Therapieentwicklungen bei der ALS, aber auch mögliche Schwachpunkte und Herausforderungen näher beleuchtet werden.