Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) ist eine sehr seltene, genetische Erkrankung, welche durch eine Punktmutation im ACVR1-Gen verursacht wird. Zwei klinische Merkmale weisen auf eine FOP hin: 1. eine kongenitale Fehlbildung der Großzehe(n), ähnlich eines Hallux valgus, und 2. unerklärliche Weichteilschwellungen, die meist zu heterotopen Ossifikationen (HO) führen. Die frühzeitige Erkennung dieser beiden Merkmale ist sehr wichtig, um Fehldiagnosen und -behandlungen zu vermeiden und die richtige Diagnose so früh wie möglich durch einen Gentest des ACVR1-Gens sicherzustellen. Sobald diese Diagnose vorliegt, ist es für die Betroffenen ratsam, FOP-Spezialisten aufzusuchen und Kontakt mit dem deutschen Förderverein „FOP e. V.“ aufzunehmen.
Alle invasiven Eingriffe sollten strikt vermieden werden, da diese eine irreversible HO auslösen können. Die Komplexität und der systemische Verlauf der FOP erfordern den Aufbau und die Zusammenarbeit eines interdisziplinären Teams zur optimalen Versorgung der Betroffenen. Die Behandlung der FOP-Schübe und der anschließenden Verknöcherung erfolgt derzeit symptomatisch gemäß den internationalen Leitlinien des ICC on FOP (www.iccfop.org). Gezielte therapeutische Ansätze in aktuellen klinischen Studien zielen darauf ab, den BMP-Signalweg auf verschiedenen Ebenen zu beeinflussen, um das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten oder zu verlangsamen.
Während mehr als 95 % aller Betroffenen die klassische Punktmutation aufweisen, gibt es eine kleine Anzahl an Betroffenen mit nichtklassischen Mutationen. Jede dieser Mutationen führt zu einer Überempfindlichkeit und Überaktivierung des ACVR1-Rezeptors und damit zu einer verstärkten BMP-Signalantwort.
Hinweise
Redaktion
Berthold Koletzko, München
Thomas Lücke, Bochum
Ertan Mayatepek, Düsseldorf
Ute Spiekerkötter, Freiburg
Norbert Wagner, Aachen
Stefan Wirth, Wuppertal
Diese Autoren haben gleichermaßen zur Verfassung dieses Artikels beigetragen: Nadine Z. Großmann, Susanne Hildebrandt.
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Verkrümmte und/oder verkürzte Großzehen scheinen nicht besorgniserregend. Wenn jedoch beulenartige Weichteilschwellungen hinzukommen, kann dies Hinweis auf die sehr seltene Erkrankung Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) sein. Eine Punktmutation im ACVR1-Gen ist dafür die genetische Ursache, welche die Signaltransduktion des kodierenden BMP-Rezeptors so verändert, dass es zu irreversibler Verknöcherung in verschiedenen Weichteilgeweben kommt. Damit verbundene Versteifungen durch die Bildung eines zweiten Skeletts schränken die Bewegung zunehmend ein und erfordern meist bereits im Kleinkindalter präventive Maßnahmen und Unterstützung im täglichen Leben.
Zwei Merkmale zur Frühdiagnose
Bei Geburt ist meist die einzige äußere Auffälligkeit die Fehlbildung der Großzehe(n) (Abb. 1a,b), ansonsten sind Kinder mit FOP phänotypisch unauffällig. Dieses Symptom, welches allerdings klinisch nicht von anderen kongenitalen Zehenfehlstellungen zu differenzieren ist, kann im Idealfall bereits auf die Diagnose hinweisen. Allerdings treten diese Malformationen gerade bei (seltenen) ACVR1-Mutationen, die nicht die FOP-typische Position R206H betreffen, nicht immer bzw. nur milde auf [8]. Bei FOP führt die Störung des BMP-Signalweges noch zu weiteren, auf den ersten Blick nicht unbedingt erkennbaren Störungen der embryonalen Skelettentwicklung, wie z. B. einer Fehlbildung der Wirbelsäule, hierbei v. a. einer Segmentierungsstörung der Halswirbel, was zu Blockwirbeln führen kann (Abb. 1c), und der Ausbildung von Osteochondromen, die häufig femoral und tibial zu finden sind (Abb. 1d; [3, 21]). Die kongenitalen Veränderungen, insbesondere im Bereich der Halswirbelsäule, erklären die häufig früh eintretenden Einschränkungen der Beweglichkeit in diesem Bereich, welche z. B. frühzeitig das Krabbeln einschränken können [25].
Die heterotope Ossifikation (HO) stellt das zweite klinische Hauptsymptom der Erkrankung dar. Typischerweise werden HO durch entzündliche Krankheitsschübe ausgelöst, bei denen die Betroffenen lokalisiert eine Schwellung (in 90 % der Fälle; Abb. 2a), Schmerzen (85 %), eine Bewegungseinschränkung (80 %) sowie eine Überwärmung (15 %) wahrnehmen [15]. Häufig schildern die Betroffenen auch Allgemeinsymptome, wie Stimmungsänderung (45 %), Fieber (35 %), Appetitlosigkeit und Lethargie (30 %). Im Mittel berichten die Betroffenen von 2 Schüben/Jahr, wobei die Frequenz mit zunehmendem Alter abnimmt [13]. Meist treten die Schübe spontan auf, in ca. 40 % der Fälle lassen sich jedoch Triggerfaktoren wie Verletzungen, virale Infektionen und i.m.-Injektion eruieren. In der Regel lösen sich die inflammatorischen Reaktionen innerhalb von 8 Wochen auf. Ein Schub kann allerdings auch mehrere Wochen, Monate oder gar Jahre andauern. Fast die Hälfte aller Betroffenen berichtet, dass eine HO auch ohne einen vorherigen (wahrgenommenen) Schub aufgetreten ist [15]. Im Anschluss an einen inflammatorischen Krankheitsschub kann es zu einer mobilitätseinschränkenden Knochenneubildung im Bereich des Weichteilgewebes, der Aponeurosen, der Faszien und Bänder sowie der Muskeln kommen (Abb. 2b–e).
Die ersten HO treten im Median im Alter zwischen 6 und 8 Jahren auf und betreffen in diesem Alter v. a. den Rumpf, d. h., den Nacken, die Wirbelsäule, die Schultern und den Brustkorb [15]. Im jugendlichen Alter treten die ersten Ossifikationen im Bereich der Extremitäten und des Kiefers auf. Von einer HO ausgeschlossen sind folgende Regionen und Organe: das Diaphragma, die Zunge, die extraorbitale Augenmuskulatur, das Herz sowie die glatte Muskulatur [17]. Prinzipiell entwickelt sich das Auftreten der HO von kranial nach kaudal, von proximal nach distal und von dorsal nach ventral [17]. Die weitere Entwicklung im Erwachsenenalter ist durch eine Zunahme der betroffenen Regionen sowie der Anzahl der Ankylosen geprägt, sodass viele Betroffene im frühen Erwachsenenalter auf einen Rollstuhl und die Hilfe Dritter angewiesen sind [15].
Neben den unmittelbaren Komplikationen und Einschränkungen durch die multilokulären heterotopen, teilweise großflächigen Ossifikationen können weitere Komplikationen auftreten: Eine Mangelernährung kann Folge einer Ankylose der Kiefergelenke sein; Pneumonien sowie eine Herzinsuffizienz können durch thorakale Deformitäten bedingt werden. Die Manifestation eines thorakalen Insuffizienzsyndroms stellt häufig eine lebenslimitierende Komplikation dar. Assoziierte Symptome, wie Alopezie, subkutane Lipodystrophie, Hörverlust, Myelinisierungsdefekte, Osteoporose mit Frakturneigung, Sarkopenie und Osteoarthritis und Nephrolithiasis erwecken den Gedanken, dass es sich bei der FOP um eine progeroide Erkrankung handeln könnte [19].
Aufgrund häufiger Fehldiagnosen (52,5 %) vergehen im Schnitt 1,5 Jahre ab Symptombeginn bis zur korrekten FOP-Diagnose [1]. Als Folge von Fehldiagnosen berichteten 49 % über einen dauerhaften Verlust der Bewegung durch invasive Eingriffe, die eine HO auslösten [10]. Nach Aufsuchen von durchschnittlich 3,3 ärztlichen Fachdisziplinen erhalten Betroffene durchschnittlich erst mit 7 Jahren die korrekte Diagnose. Bei Betroffenen, die eine seltene FOP-ACVR1-Mutation tragen, beträgt das Durchschnittsalter bei Diagnose sogar 18,6 Jahre [1]. Das frühe Erkennen der 2 Merkmale bei Säuglingen oder Kleinkindern kann Fehldiagnosen und Eingriffe mit Folgeschäden verhindern: Wenn 1. Fehlbildung der Großzehen und 2. entzündliche Weichteilschwellungen, die meist einer HO vorausgehen, vorliegen, sollten bis zur genetischen Absicherung invasive Eingriffe (Biopsien, i.m.-Impfung) vermieden werden, da diese eine irreversible HO auslösen können und häufig schwere Bewegungseinschränkungen und Behinderungen zur Folge haben [18]. Bei Verdacht auf FOP kann eine molekulargenetische Untersuchung die Diagnose bestätigen.
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Prävention von Schüben und Verknöcherung
Symptomatische Behandlung von Schüben („flare-ups“) entsprechend den Treatment Guidelines des International Clinical Council on Fibrodysplasia ossificans progressiva
Der „International Clinical Council on Fibrodysplasia ossificans progressiva“ ist ein internationales, autonomes Konsortium aus international anerkannten FOP-Experten, das ausführliche Behandlungsleitlinien für FOP verfasst hat und regelmäßig aktualisiert (www.iccfop.org).
Schübe im Bereich der Gliedmaßen, des Kiefergelenks und submandibulär.
Um starke, umschriebene Entzündungen effizient zu bremsen, wird eine umgehende orale Gabe von Prednison (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) in einer Höhe von 2 mg/kgKG täglich (maximal 100 mg/Tag) für 4 Tage empfohlen. Wichtig ist der frühzeitige Beginn der Kortisontherapie. Um dies zu gewährleisten, empfiehlt es sich, ein Kortisonpräparat als Notfallmedikament zu Hause zu haben. Eine Alternative zur oralen Kortisongabe ist die i.v.-Kortisonstoßtherapie. Sie sollte stationär und nur bei entsprechender Erfahrung durchgeführt werden. Unterstützend kann die topische Therapie mit NSAID, z. B. Diclofenacgel, oder Kühlpackungen Anwendung finden.
Für detailliertere Auskunft empfiehlt es sich, die ausführlichen Treatment Guidelines unter www.iccfop.org zu lesen.
Schübe im Kopfbereich (Kiefergelenke und Submandibularbereich ausgenommen) und Stammbereich.
Für Schübe in diesem Bereich, v. a. am Rücken, bieten sich lokal entzündungshemmende Maßnahmen wie Kühlpackungen und die Applikation von entzündungshemmenden Gelen, wie z. B. Diclofenacgel, an. Ergänzend sind meist NSAID oral über Wochen bis Monate nötig.
Vorbeugende Behandlung von Schüben.
Bei akuten schweren Verletzungen (z. B. Stürzen mit deutlicher Schwellung und Schmerzen im verletzten Bereich) des Weichteilgewebes, v. a. der Muskulatur, ist eine vorbeugende Kortisonbehandlung (z. B. Prednison) in einer Dosierung von 1–2 mg/kgKG, oral, einmal täglich für 3 bis 4 Tage ratsam. In der gleichen Dosierung sollte auch eine Schubprophylaxe vor größeren zahnärztlichen Eingriffen und Operationen erfolgen.
Multimodale Therapie und Physiotherapie
Fibrodysplasia ossificans progressiva ist eine systemische Erkrankung, die nicht nur das muskuloskeletale System, sondern die ganze Partizipation der Betroffenen in ihrem sozialen Leben betrifft. Neben den beschriebenen medikamentösen Behandlungen ist ein interdisziplinäres Team erforderlich, um die Einschränkungen gering zu halten (Abb. 3).
Abb. 3
Grafische Darstellung der multimodalen Therapie. Um FOP-Betroffene optimal zu versorgen, sind die Aufstellung und Zusammenarbeit eines interdisziplinären Teams erforderlich
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Welche dieser Disziplinen besonders wichtig sind, variiert und wird sowohl vom Alter als auch von der Schwere und Lokalisation der HO bestimmt. Einige dieser Disziplinen werden im Folgenden mit ihren spezifischen Aufgaben beschrieben.
Pädiater/Internisten.
Neben der Erkrankung FOP kann es bei den Betroffenen, wie bei jedem anderen Menschen, zu Erkrankungen kommen, die zwar nicht mit FOP assoziiert sind, deren Behandlung aber durch FOP beeinflusst wird. Ein Beispiel sind die zu beachtenden Besonderheiten bei Impfungen. Intramuskuläre Impfungen sollten nach Möglichkeit vermieden werden, da diese eine HO auslösen könnten. Wenn verfügbar, sollten Impfstoffe bevorzugt verwendet werden, die für eine subkutane Verabreichung zugelassen sind. Ausführliche Informationen zum Thema Impfungen finden sich auf www.iccfop.org. Besondere Vorsicht ist aber auch bei anderen medizinischen Interventionen, die zu einer Verletzung des Binde- und Stützgewebes führen können, geboten. Auch invasive Maßnahmen, wie z. B. eine Gastroskopie oder Bronchoskopie, müssen bei richtiger Indikationsstellung entsprechend durchgeführt werden.
Physiotherapie.
Der Erhalt der Beweglichkeit der Gelenke ist eine wichtige Aufgabe, die im Rahmen regelmäßiger Physiotherapie erfolgen muss. Trotz der eingeschränkten Beweglichkeit ist eine Kräftigung der Muskulatur für Betroffene entscheidend, um ein gewisses Maß an Selbstständigkeit beizubehalten. Wichtig ist, passive Überdehnungen zu vermeiden.
Ergotherapie und Hilfsmittelversorgung.
Die Versorgung mit angepassten Hilfsmitteln ist ein wichtiger Teil der Betreuung von Betroffenen und setzt Einfallsreichtum in Bezug auf individuelle Einschränkungen der Beweglichkeit der Betroffenen voraus. Oft müssen Orthopädietechniker, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten und Orthopäden eng zusammenarbeiten, um eine individuelle Lösung zu finden. Verlängerungen von Griffen oder Trinkvorrichtungen sind genauso wichtig, wie die Anpassung von Orthesen, Schienen oder Rollstühlen. Auch Sitzschalen oder Hilfsmittel für die Körperhygiene sind entscheidend, um den Betroffenen möglichst lange eine Selbstständigkeit zu ermöglichen.
Kieferchirurgie/Zahnarzt.
Bei fast allen Betroffenen treten irgendwann HO an den Kiefergelenken auf und können zu einem vollständigen Verschluss des Mundes führen. Dies ist eine der am meisten gefürchteten Komplikationen, da dies eine orale Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme komplett verhindern kann und auch die verbale Kommunikation erheblich einschränkt oder sogar unmöglich macht. Außerdem besteht die Gefahr, dass die Betroffenen im Falle eines Vomitus ersticken.
Gastroenterologie.
Aufgrund der reduzierten Beweglichkeit kommt es bei einigen Betroffenen zu gastrointestinalen Problemen mit Bauchschmerzen, Koprostase und Unregelmäßigkeiten im Stuhlgang. Die Ernährung, ggf. über eine Sonde bei Verknöcherungen der Kiefergelenke, ist eine Herausforderung und muss in Zusammenarbeit mit der Ernährungsmedizin behandelt werden.
Sozialdienste.
Die progrediente FOP-Erkrankung kann bereits im jungen Erwachsenenalter zu erheblichen Einschränkungen führen, sodass die Betroffenen auf Hilfe und Unterstützung angewiesen sind. Um verfügbare Unterstützungsmöglichkeiten aufeinander abzustimmen, ist die Unterstützung durch einen Sozialdienst erstrebenswert. Unter Berücksichtigung eines entsprechenden Nachteilsausgleichs muss versucht werden, die Partizipation der Betroffenen bestmöglich zu erhalten und ihnen eine möglichst große Teilhabe zu gewähren.
Psychologie.
Aufgrund der zunehmenden Reduktion der Mobilität und Interaktionsfähigkeit ist eine psychologische Begleitung der Betroffenen ein essenzieller Bestandteil der Therapie. Diese Unterstützung ist in einer direkten psychologischen Betreuung sinnvoll, während bei Kleinkindern die Betreuung der gesamten Familie nicht vernachlässigt werden darf. Die Diagnose einer progredienten, seltenen Erkrankung, für die derzeit keine ausreichende medikamentöse Behandlung zur Verfügung steht, muss mit der Familie nicht nur unter medizinischen Gesichtspunkten diskutiert werden, sondern es müssen alle Bereiche, die durch diese veränderte Lebenssituation betroffen werden, besprochen werden.
Insgesamt ist die Betreuung von Betroffenen nur in einem interdisziplinären Team zu gewährleisten und sollte in entsprechenden Zentren – sozialpädiatrische Zentren (SPZ) im Kindesalter und medizinische Zentren für Erwachsene mit Behinderungen (MZEB) – erfolgen, um den Betroffenen ein Aufsuchen der einzelnen Spezialisten an verschiedenen Orten zu ersparen.
Aufklärung des Pathomechanismus zur Entwicklung gezielter Therapieoptionen
Die FOP, welche auch als Myositis ossificans progressiva oder Münchmeyer-Syndrom bezeichnet wird, ist eine sehr seltene genetische Erkrankung, von der 0,6–1,36 pro 1 Mio. Menschen betroffen sind, unabhängig von Geschlecht und der geografischen Region [2, 7]. Die genetische Ursache ist eine „Gain-of function“-Punktmutation im BMP-Typ-1-Rezeptor „activin A type I receptor“ (ACVR1) bzw. „activin-like kinase-2“ (ALK2) (OMIM #135100) [24]. FOP ist autosomal-dominant vererbbar, allerdings gibt es nur sehr wenige Fälle mit familiärer Vorgeschichte und einer Vererbung eines betroffenen Elternteils. In den meisten Fällen entsteht FOP durch eine spontane De-novo-Mutation, welche in der Keimzelle oder postzygotisch entstehen kann [20].
Mehr als 95 % der Betroffenen mit FOP haben die klassischen, klinischen Merkmale und besitzen dieselbe Punktmutation (c.617G > A), welche in der Substitution der Aminosäure Arginin zu Histidin (p.R206H) in der intrazellulären Glycin-Serin(GS)-Domäne des ACVR1-Rezeptors resultiert [20, 24]. Eine sehr geringe Anzahl an Betroffenen besitzt andere Mutationen in der GS-Domäne oder der Kinase-Domäne des ACVR1-Rezeptors [5].
Der ACVR1-BMP-Rezeptor gehört zu der Gruppe der Typ-1-Transmembranrezeptoren der TGFβ-Superfamilie, die in der Zellmembran Komplexe mit Typ-2-Rezeptoren eingehen, um intrazellulär Signale weiterzuleiten (Signaltransduktion). Nach Bindung des passenden Liganden (Aktivin, BMP, TGFβ) an den heterotetrameren Signalrezeptorkomplex (bestehend aus 2 Typ-1- und 2 Typ-2-Rezeptoren) werden die Typ-1-Rezeptoren durch Phosphorylierung der oben genannten GS-Box des Typ-1-Rezeptors aktiviert. Erst dadurch erhält der Typ-1-Rezeptor eine Konformation, die seine eigene Kinase aktiviert, sodass die zytosolischen Effektoren, die SMAD1/5/8-Proteine durch Phosphorylierung aktiviert werden können. Im Komplex mit einem weiteren Protein, Co-SMAD4, können diese SMAD-Proteine dann im Zellkern an die DNA binden und als Transkriptionsfaktor die Expression spezifischer Gene regulieren (Abb. 4).
Abb. 4
Grafische Darstellung des FOP-Pathomechanismus sowie von 3 Therapieansätzen für die Behandlung von FOP. Bindet in gesunden Menschen der Ligand BMP6 an den heterotetrameren Signalrezeptorkomplex, löst dies eine Signalantwort aus (linker Signalrezeptorkomplex in gesunder Zelle). Bindet jedoch der Ligand Aktivin A an diesen Rezeptorkomplex, wird der Signalweg nicht aktiviert (rechter Signalrezeptorkomplex in gesunder Zelle). Bindet in FOP-Betroffenen BMP6 an den heterotetrameren Rezeptorkomplex mit einem mutierten Typ-1-Rezeptor (R206H), führt dies zu einer Überaktivierung des Signalwegs (linker Rezeptorkomplex in FOP-Zelle). Bindet Aktivin A, wird der Signalweg fälschlicherweise aktiviert (rechter Komplex in FOP-Zelle). Garetosmab (REGN2477) ist ein Antikörper, der Aktivin A bindet und somit die Aktivierung des Signalrezeptorkomplexes verhindern soll. Die Kinase Inhibitoren – Saracatinib, INCB000928 und IPN60130 – zielen darauf ab, den Rezeptor ACVR1 (Typ 1) zu inhibieren und somit die Phosphorylierung der Effektorproteine SMAD1/5/8 zu stoppen. Palovaroten, ein Retinsäure-Rezeptor‑γ Agonist wurde entwickelt, um die Chondrogenese zu verhindern. (Erstellt mit Biorender.com)
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Abgesehen von feinregulatorischen Unterschieden führen alle Mutationen zu einer Überempfindlichkeit und Überaktivierung des ACVR1-Rezeptors. Zum einen läuft der BMP/SMAD1/5/8-Signalweg intensiver ab, zum anderen nimmt der mutierte Rezeptor den Liganden Aktivin A fälschlicherweise als aktivierenden, und nicht wie unter Normalbedingungen, als inaktivierenden Liganden wahr (Abb. 4; [4, 6, 22]). Damit wird ein inaktiver Ligand-Rezeptor-Komplex durch eine FOP-Punktmutation in einer regulativen Strukturdomäne des ACVR1-Rezeptors zu einem aktiven Komplex. Die erhöhte Signalantwort durch den mutierten ACVR1-Rezeptor führt bei FOP zur HO. Zu Beginn des Krankheitsverlaufes entstehen lokale, entzündliche Weichteilschwellungen, sog. Schübe, die auch als „flare-ups“ bezeichnet werden [15]. Der Entzündung folgt zunächst ein Gewebeab- dann ein Gewebeumbau, der durch Angiogenese und Fibroproliferation initiiert wird. Dies resultiert in der Neubildung von Knorpel (Chondrogenese) und dann Knochen (Osteogenese); ein Prozess, der als enchondrale Ossifikation bezeichnet wird [23].
Seit der Entdeckung der FOP-auslösenden Mutation in einem Typ-1-Rezeptor des BMP-Signalweges und der Erforschung des molekularen Pathomechanismus wurden einige Therapieansätze entwickelt, welche derzeit in klinischen Studien getestet werden [9, 11].
Die Therapieansätze zielen darauf ab, den BMP-Signalweg auf verschiedenen Ebenen zu beeinflussen. Hier fokussieren wir uns auf Therapieansätze, die in den letzten Jahren in klinische Studien resultierten (Abb. 4).
Ein Ansatz verfolgt die Strategie, den oben beschriebenen Liganden Aktivin A vor Bindung an den Rezeptorkomplex abzufangen. In einer Phase-3-Studie startete kürzlich ein klinisches Forschungsprogramm, welches den Aktivin-A-Antikörper Garetosmab (REGN2477) für die Behandlung von FOP (ClinicalTrials.gov: NCT05394116) testet.
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Um die erhöhte Signalantwort des mutierten ACVR1-Rezeptors bei FOP direkt am Rezeptor zu beeinflussen, werden spezifische Kinase-Inhibitoren wie Saracatinib (AZD0530), INCB000928 oder IPN60130 eingesetzt. Diese inhibieren den ACVR1-Rezeptor, was wiederum die Phosphorylierung der Effektorproteine SMAD1/5/8, die als Transkriptionsfaktoren fungieren, verhindert. Bisher befinden sich die 3 folgenden Kinase-Inhibitoren in Phase-2-Studien für FOP: Saracatinib (AZD0530) (ClinicalTrials.gov: NCT04307953), INCB000928 (ClinicalTrials.gov: NCT05090891) und IPN60130 (ClinicalTrials.gov: NCT05039515). Die Studie mit dem Prüfmolekül Saracatinib namens STOPFOP ist derzeit die einzige mit einem aktiven Studienzentrum in Deutschland (Klinikum Garmisch-Partenkirchen).
Eine weitere therapeutische Strategie basiert darauf, dass der Retinoid-Signalweg die Chondrogenese hemmt, welche einen fundamentalen Prozess während der Entstehung von HO darstellt [12]. Palovaroten, ein Agonist für den Retinsäure-Rezeptor‑γ („retinoic acid receptor‑γ agonist, [RARy] agonist“) wurde in mehreren klinischen Programmen für die Behandlung von FOP untersucht [14, 16] und befindet sich derzeit in einer Roll-over-Studie (ClinicalTrials.gov: NCT05027802).
Gut vernetzt – der FOP-Förderverein
Der „Förderverein für Fibrodysplasia ossificans progressiva Erkrankte“ (FOP e. V.) wurde 1998 gegründet und umfasst aktuell 174 Mitglieder. Dem Verein sind 45 deutsche FOP-Betroffene bekannt, wobei eine Inzidenz von 0,6–1,36 Menschen von 1 Mio. eine mindestens doppelt so große Dunkelziffer vermuten lässt [2].
Die Aufgaben des FOP e. V. sind u. a. die Mit- und Zusammenarbeit in anderen Vereinen und Institutionen, Förderung der Forschung weltweit sowie die Kontaktherstellung Betroffener und deren Angehöriger und die nationale und regionale Öffentlichkeitsarbeit (www.fop-ev.de). Außerdem ist durch den engen Kontakt zu europäischen FOP-Organisationen vor ein paar Jahren das Motto des Vereins „FOP Unites“ entstanden, welches dafür steht, dass die Vernetzung von großer Bedeutung ist und Wertschätzung signalisiert wird.
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Der FOP e. V. pflegt eine enge Zusammenarbeit mit der „International FOP Association“ (IFOPA, amerikanische FOP-Organisation, www.ifopa.org). Dies führte dazu, dass bei einem Treffen der IFOPA vor über 10 Jahren das „International President’s Council“ („IPC“) von einem deutschen FOP-Betroffenen mitgegründet wurde. Bis heute ist Deutschland im IPC, welches ein internationales Netzwerk von Freiwilligen ist, mit einer Botschafterin vertreten. Im Fokus stehen dabei der internationale Wissensaustausch über Behandlungsansätze und Forschung und die Vernetzung von FOP-Familien.
Beim jährlichen Treffen des FOP e. V. erhalten Mitglieder und Freunde des Vereins ein Update über die Fortschritte in Wissenschaft und Klinik sowie über geleistete Öffentlichkeitsarbeit.
Fazit für die Praxis
1.
Bei jedem Neugeborenen mit kongenitaler Fehlbildung der Großzehe(n), ähnlich eines Hallux valgus, sollte ein FOP-Gentest veranlasst werden.
2.
Bei jedem Kleinkind, bei dem vermehrt Beulen oder Schwellungen an Kopf, Hals und Rücken unerklärter Ursache auftreten, sollten die Großzehen untersucht werden. Sind dabei Fehlbildungen, insbesondere bei Großzehen, ähnlich eines Hallux valgus, feststellbar, sollte ein FOP-Gentest veranlasst werden.
3.
Sobald die Diagnose FOP gestellt wird, sollte der Betroffene einem FOP-Spezialisten vorgestellt werden und der Kontakt zum deutschen Förderverein „FOP e. V.“ erfolgen.
4.
Derzeit ist das Wichtigste, das Fortschreiten der Erkrankung, soweit möglich, zu minimieren. Deshalb müssen strikt alle Verletzungen der Muskulatur, die einen Schub auslösen könnten, vermieden werden. Das heißt: Nur überlebensnotwendige Operationen, keine Biopsien, keine i.m.-Injektionen.
5.
Ausführliche aktuelle Informationen über FOP, insbesondere zur Behandlung, findet man unter: www.iccfop.org.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
N.Z. Großmann gibt an, dass sie sowohl die stellvertretende Vorsitzende des FOP e. V., Mitglied des Board of Directors der IFOPA als auch deutsche Botschafterin im IPC der IFOPA ist. Sie ist seit 2019 wissenschaftliche Mitarbeiterin der Forschungsgruppe BMP Signaltransduktion von Frau Prof. Petra Knaus am Institut für Chemie und Biochemie an der Freien Universität Berlin und Mitglied der Berlin-Brandenburg School for Regenerative Therapies, Charité, Universitätsmedizin Berlin. Außerdem hat sie als Patientin projektbezogen mit Ipsen Pharma GmbH zusammengearbeitet. S. Hildebrandt gibt an, dass sie zur initialen Erstellung dieses Artikels wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Forschungsgruppe BMP-Signaltransduktion von Frau Prof. Petra Knaus am Institut für Chemie und Biochemie an der Freien Universität Berlin war (2015–2021) sowie Mitglied der Berlin-Brandenburg School for Regenerative Therapies, Charité, Universitätsmedizin Berlin und seit August 2021 in der medizinischen Abteilung bei der Ipsen Pharma GmbH tätig ist. R. Morhart gibt an, dass er zeitweise projektbezogen als Berater für Ipsen Pharma GmbH tätig ist. T. Kallinich gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Mit Relevanz zu diesem Artikel erhielt O. Semler Vortragshonorare und Forschungsunterstützung von der Ipsen Pharma GmbH. P. Knaus gibt an, dass sie in 2022 eine projektbezogene Forschungsunterstützung der Ipsen GmbH erhalten hat.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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