Mesenchymale Tumoren im Gastrointestinaltrakt

Auch wenn GIST bevorzugt im höheren Lebensalter mit einem Altersgipfel zwischen der 6. und 7. Lebensdekade auftreten, können doch alle Altersgruppen betroffen sein. Selbst Kinder mit GIST sind beschrieben. Dies gilt insbesondere im Kontext einer hereditären oder syndromalen Prädisposition. Aktuell wird von einer Inzidenz von 10–15 neu auftretenden GIST pro 1 Mio. Menschen und Jahr ausgegangen [1]. Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen.

Am häufigsten finden sich GIST im Magen (mit etwa zwei Dritteln), gefolgt vom Dünndarm (mit etwas weniger als einem Drittel) sowie selten im Oesophagus und im Kolon, hier fast ausnahmslos im Rektum. Mit einer Häufigkeit von < 5 % treten diese Tumoren primär im Mesenterium bzw. Peritoneum auf, ohne dass ein direkter Bezug zum tubulären Gastrointestinaltrakt hergestellt werden kann (sog. E‑GIST; [1]).

Die GIST können eine sehr vielfältige und heterogene Morphologie aufweisen (Abb. 1). Gerade die epitheloiden Subtypen bereiten nicht selten differenzialdiagnostische Schwierigkeiten. In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle ist dann aber mittels Immunhistochemie eine sichere Diagnose möglich. Als sensitivster Marker für diese Tumorentität gilt das als „detected on GIST 1“ (DOG1) bezeichnete Kalziumkanalprotein. Es gibt nur wenige Einzelfälle von GIST, in denen DOG1 nicht nachgewiesen werden kann [2].

Ein ebenfalls sehr häufig nachzuweisendes weiteres Protein ist der KIT-Rezeptor, eine Typ-III-Rezeptor-Tyrosinkinase, die membranär, zytoplasmatisch und dort ggf. dotförmig exprimiert werden kann [3]. Zusätzlich kann die Immunhistochemie durch eine CD34-Darstellung ergänzt werden, da dieser Marker in 70–80 % der GIST nachzuweisen ist. Bei der immunhistochemischen Analytik von GIST ist es außerdem hilfreich, einen immunhistochemischen Marker gegen die Succinatdehydrogenase B (SDHB) einzusetzen, um die Möglichkeit einer inaktivierenden SDH-Mutation auszuschließen (Abb. 2). Diese Konstellation einer SDH-Defizienz findet sich in bis zu 10 % aller GIST [4], in einem Teil der Fälle als Hinweis auf eine syndromale bzw. erbliche Prädisposition.

Im Gegensatz zu epithelialen Tumoren gelingt bei GIST eine definitive Einordnung in gutartig und bösartig auf morphologischer oder immunhistochemischer Ebene oft nicht. Wie bei anderen Weichgewebstumoren auch werden Scoringsysteme eingesetzt, bei denen mehrere Parameter in eine Risikoklassifikation einfließen. Bei GIST ist die gängigste Einteilung nach wie vor die von Miettinen und Lasota im Jahr 2006 eingeführte Risikoklassifikation [3], bei der Größe, Lokalisation und Mitosezahl pro 5 mm² als Prognoseparameter einfließen (siehe Tab. 1). Bei der Einordnung des biologischen Potenzials sollte außerdem die Frage nach einer Tumorruptur (intraoperativ oder auch präoperativ) mitberücksichtigt werden, da diese das drastisch erhöht [5, 6].

Bei Tumoren mit mindestens intermediärem Rückfallrisiko (Tab. 1) wird heute die Mutationsanalytik als obligater Bestandteil der Initialdiagnostik angesehen [7]. Dabei ist in etwa 75–85 % der Fälle damit zu rechnen, dass eine KIT-Mutation nachzuweisen ist, weitere 10–15 % der Tumoren tragen alternativ eine PDGFRA-Mutation. Bei therapienaiven GIST schließen sich die beiden Genorte gegenseitig aus, d. h. KIT-mutierte GIST haben keine zusätzliche PDGFRA-Mutation und umgekehrt [8‐10].

Die Mehrzahl der in diesen beiden Genen gefundenen Mutationen führt zu einer Sensitivität für den als Goldstandard etablierten Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib. Lediglich eine vergleichsweise häufig im Magen vorkommende Punktmutation in Exon 18 von PDGFRA (p.Asp842Val) führt zu einer primären Resistenz gegenüber Imatinib. Insofern ist gerade diesem Mutationstyp in der Primärdiagnostik besonderes Augenmerk zu schenken, bevor eine vom Rückfallrisiko abhängende Therapie mit Imatinib in Betracht kommt [11, 12].

Alternativ zu den KIT- oder PDGFRA-Mutationen werden sehr selten somatische Mutationen in NF1, SDHA‑D, BRAF oder RAS gefunden. Kasuistisch sind zudem exzeptionell seltene Translokationen beschrieben [13, 14].

Keimbahnmutationen in KIT oder PDGFRA sind sehr selten. Sie gehen mit einem erhöhten Risiko des Auftretens mehrerer synchroner oder metachroner GIST einher, ferner fakultativ mit weiteren Erkrankungen wie Mastozytose, Hyperpigmentierungen und Dysphagie im Fall von KIT oder mit großen Händen und weiteren mesenchymalen, fibrolipomatösen Tumoren im Gastrointestinaltrakt bei PDGFRA-Keimbahnmutationen [15‐18]. Eine hereditäre Prädisposition für GIST besteht auch bei der Neurofibromatose Typ 1 sowie bei Mutationen im SDH-Komplex im Kontext eines Carney-Stratakis-Syndroms, das außerdem mit Paragangliomen einhergeht. Der SDH-Komplex kann auch epigenetisch dysreguliert sein. Die betroffenen, zumeist weiblichen Personen entwickeln neben GIST auch Paragangliome und pulmonale Chondrome, die Erkrankung wird als Carney-Triade bezeichnet. Bei GIST von Kindern oder jungen Erwachsenen sind deutlich mehr weibliche als männliche Personen betroffen, als Besonderheit sind die GIST fast ausschließlich im Magen zu finden und führen hier nicht selten zu Lymphknotenmetastasen [19].

Der Goldstandard in der neoadjuvanten, adjuvanten und additiven Therapie bei lokalisiertem oder metastasiertem GIST ist nach wie vor die Behandlung mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib, wobei sich die Dosierung von 400 mg vs. 800 mg nach dem zugrunde liegenden Mutationstyp richtet [11, 12]. Die aktuellen internationalen Leitlinien empfehlen bei adjuvanter Behandlung eine Mindestbehandlungsdauer von 3 Jahren [20]. Als etablierte Zweitlinientherapie gilt der Einsatz von Sunitinib, in der dritten Linie wird Regorafenib eingesetzt. Für die als resistent geltende Punktmutation in Exon 18 von PDGFRA wurde ebenfalls kürzlich eine inhibitorische Substanz zugelassen (Avapritinib; Übersicht bei [21]).

Leiomyome sind im Gastrointestinaltrakt deutlich seltener anzutreffen als GIST. Lediglich im distalen Oesophagus/proximalen Magen finden sie sich öfter als GIST [22]. Sie sind im Gastrointestinaltrakt häufig eher zellarm und faszikulär aufgebaut, die Tumorzellen präsentieren sich mit kräftiger Eosinophilie und typischen zigarrenförmigen Zellkernen. Kalzifikationen und regressive Hyalinisierungen kommen vor. Typischerweise exprimieren Leiomyome kräftig glattmuskuläres Aktin, Desmin und H‑Caldesmon und sind im Unterschied zu anderen Manifestationsorten vimentinnegativ. Sie sind negativ für die typischen GIST-Marker KIT, CD34 und DOG1, gleichwohl sind sie oft reich an diese Marker exprimierenden Mastzellen und interstitiellen Cajal-Zellen, was die Morphologie eines GIST vorgaukeln kann. Im Zweifel ist der zusätzliche Einsatz von Mastzelltryptase bei der Identifizierung eingestreuter Mastzellen hilfreich.

Während sich im oberen Gastrointestinaltrakt Leiomyome zumeist intramural in der Muscularis propria finden, besitzen Leiomyome im unteren Gastrointestinaltrakt zumeist einen breiten Bezug zur Lamina muscularis mucosae und präsentieren sich als submuköse kleine derbe polypenartige Knoten [23]. Die molekulare Charakterisierung von Leiomyomen des Gastrointestinaltrakts spielt bislang diagnostisch keine Rolle.

Leiomyosarkome sind im Gastrointestinaltrakt sehr selten mit bevorzugtem Auftreten im Dünndarm oder Kolon und deutlich seltener mit jeweils etwa 10 % in Magen oder Speiseröhre anzutreffen [24]. Während im Dünndarm und Kolon Männer und Frauen gleich häufig betroffen sind, überwiegen im Ösophagus und Magen männliche Patienten mit 2,5:1 [25]. Das mediane Patientenalter beträgt 60 Jahre. Typischerweise imponieren Leiomyosarkome polypös mit intraluminalem Tumoranteil und hier Ausbildung von Ulzerationen mit der Folge einer blutungsbedingten Anämie. Die Mehrzahl der Leiomyosarkome ist hochpolymorph und proliferationsaktiv und somit einem „high grade“ Sarkom zuzuordnen.

Die leiomyosarkomatöse Differenzierung lässt sich immunhistochemisch durch Nachweis von glattmuskulärem Aktin, Caldesmon und Desmin belegen (Abb. 3). Eine aberrante Keratinexpression und eine CD34-Positivität können die Diagnosefindung erschweren. Die Abgrenzung gegenüber GIST gelingt über deren immunhistochemische Markerexpression. Eine kleine Subgruppe von Leiomyosarkomen tritt Epstein-Barr-Virus(EBV)-assoziiert auf, insbesondere im Kontext einer bestehenden Immunsuppression [26]. Die Prognose ist mit einer lokalen Rezidivrate von 40–80 % und Metastasen in bis zu 70 % der Fälle ungünstig. Die molekulare Diagnostik spielt bei diesen Tumoren bezüglich der weiteren Therapieplanung und auch prognostisch bislang keine Rolle. Zumeist sind Leiomyosarkome durch polymorphe Karyotypen mit multiplen, nichtrekurrierenden Aberrationen gekennzeichnet.

Im Gastrointestinaltrakt sind Rhabdomyosarkome absolute Raritäten. Diagnostische Voraussetzung für diese Diagnose ist neben dem Nachweis einer Desminexpression die nukleäre Positivität für „myogenic differentiation 1“ (MyoD1) und/oder Myogenin. Die Möglichkeit einer rhabdomyosarkomatösen Differenzierung in einem malignen peripheren Nervenscheidentumor oder einem dedifferenzierten Liposarkom sollte ausgeschlossen werden.

Die histogenetische Herkunft von Granularzelltumoren wurde lange kontrovers diskutiert. Heute wird von einem neuroektodermalen Ursprung ausgegangen. Am häufigsten treten diese Tumoren im Gastrointestinaltrakt im Ösophagus auf, zumeist im distalen Drittel und häufig von einer reaktiven Plattenepithelhyperplasie begleitet. Grundsätzlich können aber auch alle übrigen Abschnitte des Gastrointestinaltrakts sowie prinzipiell jede Körperregion von diesen Tumoren betroffen sein. In einem Teil der Fälle und bei multiplem Auftreten kann eine syndromale Erkrankung zugrunde liegen wie z. B. die Neurofibromatose Typ 1, das Noonan-Syndrom oder das LEOPARD-Syndrom [31].

Im Jahr 2018 wurde gezeigt, das inaktivierende somatische Mutationen in den pH-Regulator-Genen ATP6AP1 oder ATP6AP2 in der überwiegenden Mehrzahl von Granularzelltumoren nachzuweisen sind. Hierdurch kommt es zur Akkumulation von intrazytoplasmatischen Granula, die dem Tumor den typischen histologischen Phänotyp verleihen. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass bei multifokalem Auftreten von Granularzelltumoren die verschiedenen Läsionen unterschiedliche inaktivierende Mutationen in den genannten Genen aufweisen können [32]. In seltenen Fällen verhalten sich Granularzelltumoren maligne und metastasieren, bei inkompletter Entfernung können Rezidive auftreten.

Die malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST) finden sich nur äußerst selten im Gastrointestinaltrakt. Ihre Diagnosestellung ist schwierig, da das immunhistochemische Verhalten dieser Tumoren nicht eindeutig definiert ist. So zeigen gerade spindelzellige MPNST oft einen Verlust von S100-Protein und Sox10, während diese Marker in epitheloiden Subtypen weiterhin kräftig exprimiert werden. Als ein wichtiger Hinweis auf einen möglichen MPNST wird ein Verlust von H3K27me3 angenommen [33]. Die Diagnose fällt deutlich leichter, wenn eine Neurofibromatose Typ 1 vorbekannt ist. Ausgangspunkt sind hier zumeist vorbestehende Neurofibrome oder atypische neurofibromatöse Neoplasien mit unsicherem biologischen Potenzial (ANNUBP). Zumeist entwickelt sich die Progression molekularpathologisch durch den Verlust von Zellzyklusregulatoren wie p16 oder p14ARF [34].

Die gastrointestinalen neuroektodermalen Tumoren (GNET) werden auch als klarzellsarkomartige Tumoren des Gastrointestinaltrakts bezeichnet, da sie eine genetische Verwandtschaft mit dem Klarzellsarkom des Weichgewebes aufweisen. Typischerweise tragen diese Tumoren rekurrierende Translokationen mit Fusion von EWSR1 und ATF1 oder alternativ von EWSR1 und CREB1. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 30–40 Jahren bei allerdings breitem Altersspektrum. Häufig finden sich schon bei Erstdiagnose Metastasen in regionären Lymphknoten und der Leber. Die Tumoren präsentieren sich als endophytische polypöse Läsionen oder auch intramurale Tumoren und imitieren makroskopisch nicht selten Karzinome. Das histomorphologische Erscheinungsbild ist sehr variabel mit vornehmlich nestförmigem und pseudopapillarem Wuchsmuster, aber auch Spindelzellarealen. Immunhistochemisch ist eine Expression von S100-Protein und Sox10 typisch, sodass zunächst an ein Melanom gedacht wird. Weitere melanozytäre Marker fehlen aber bei Positivität für CD56 und Synaptophysin. GIST-Marker werden nicht exprimiert.

Zur Abgrenzung von einem metastasierten Melanom ist die genetische Analytik unverzichtbar [35, 36]. Bei der abschließenden Einordnung muss bedacht werden, dass die für diese Läsionen typischen Translokationen auch in anderen Tumorentitäten vorkommen können (z. B. bei angiomatoiden fibrösen Histiozytom, myoepithelialen Tumoren, dem hyalinisierenden klarzelligen Karzinom und dem klarzelligen odontogenen Karzinom, Mesotheliomen und anderen myxoiden mesenchymalen Tumoren). Als weitere Besonderheit ist neben dem Fehlen von melanozytären Markern im Vergleich zu Klarzellsarkomen des Weichgewebes das häufige Auftreten von mehrkernigen histiozytären Riesenzellen als Charakteristikum zu erwähnen [37, 38].

Die inflammatorischen floriden Polypen (IFP) kommen ganz überwiegend im Magenantrum, seltener aber auch in anderen Magenabschnitten sowie im Dünndarm und sehr selten im Dickdarm vor. Dabei können diese Tumoren bis zu 10 cm groß werden und sich polypös ins Lumen vorwölben. Im Dünndarm führt dies nicht selten zu Invaginationen und gelegentlich zu einem akuten chirurgischen Notfall. Histologisch sind diese Tumoren eher unscheinbar und nicht selten mit einem eosinophilenreichen Entzündungsinfiltrat vor fibroblastischem myxoidem Hintergrund ausgestattet. Eine CD34-Expression der fibroblastenartigen Spindelzellen ist häufig, aber nicht immer zu finden. Typischerweise zeigen diese Tumoren häufig PDGFRA-Mutationen, die ganz ähnlich den in GIST gefundenen Mutationen sind. Dabei gibt es lokalisationsabhängige Schwerpunkte im PDGFRA-Gen [39, 40]. Die IFP sind obligat gutartig und können in den exzeptionell seltenen Fällen einer PDGFRA-Keimbahnmutation auch multipel auftreten.

Die inflammatorische myofibroblastären Tumoren (IMFT) werden auch als entzündliche Pseudotumoren oder Plasmazellgranulome bezeichnet und können aufgrund ihrer hohen Proliferationsaktivität auch für Sarkome gehalten werden. Es handelt sich zumeist um wechselnd zellreiche fibroblastische oder myofibroblastische Spindelzellproliferationen, die in unterschiedlichen Organsystemen auftreten können. Die Liste der zwischenzeitlich in diesen Neoplasien nachgewiesenen Translokationen ist lang, wobei am häufigsten ALK und am zweithäufigsten ROS1 als Fusionspartner beteiligt sind. Fusionen sind aber auch mit Beteiligung von NTRK1–3 möglich [41, 42]. Prinzipiell ist eine zielgerichtete Therapie gegen die genannten Rezeptorproteine möglich.

Diese auch als sporadische Fibromatosen vom Desmoidtyp bezeichneten Läsionen können im Gastrointestinaltrakt makroskopisch eine große Ähnlichkeit zu den GIST aufweisen. Erschwerend kommt hinzu, dass je nach eingesetztem immunhistochemischem Protokoll in einem Teil der Desmoifibromatosen auch eine KIT-Expression nachzuweisen ist. Die DOG1-Immunhistochemie fällt in Fibromatosen allerdings regelhaft negativ aus.

Pathognomonisch ist der Nachweis einer nukleären β‑Catenin-Expression, die als Folge einer CTNNB1-Mutation und einer daraus resultierenden Akkumulation des Proteins im Zellkern resultiert (Abb. 5). In den seltenen hereditären Fällen einer familiären adenomatösen Polypose mit APC-Keimbahnmutation kommt es ebenfalls zur nukleären Akkumulation von β‑Catenin, deshalb treten bei Patient:innen mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) gehäuft abdominelle Fibromatosen auf [43, 44]. Therapeutisch wird zunehmend neben einer operativen Entfernung der Läsion auch ein abwartendes Verhalten propagiert [45], außerdem wurde unlängst der Gamma-Secretaseinhibitor Nirogacestat zugelassen [46, 47].

Der häufigste primäre adipozytäre Tumor des Gastrointestinaltrakts ist das submuköse Lipom, das in einem Teil der Fälle invaginieren kann. Viel häufiger als ein Primärausgang der adipozytären Tumoren vom Gastrointestinaltrakt ist das sekundäre Einwachsen eines solchen aus dem Peritoneum oder dem Retroperitoneum. Hier kommen in erster Linie hoch- und dedifferenzierte Liposarkome mit typischer MDM2-Clusteramplifikation in Betracht. Diese lässt sich mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung(FISH)-Diagnostik relativ einfach und schnell nachweisen [48]. Demgegenüber sind andere Liposarkomsubtypen im Gastrointestinaltrakt exzeptionell selten und letztlich häufig als Metastase eines andernorts lokalisierten Primärtumors zu identifizieren. Dies gilt insbesondere für das myxoide und das pleomorphe Liposarkom.

Die gutartigen vaskulären Tumoren teilen sich in Hämangiome, Lymphangiome und Angiodysplasien auf, die je nach Größe und Erscheinungsbild ganz unterschiedliche Biologien zeigen können. Nicht selten treten diese über gastrointestinale Blutungen in Erscheinung. Maligne vaskuläre Neoplasien sind im Wesentlichen das Kaposi-Sarkom, das endemisch oder auch im Rahmen einer AIDS-Erkrankung auftritt. Entscheidend ist bei Angiosarkomen generell, diese überhaupt differenzialdiagnostisch in Betracht zu ziehen. Das Kaposi-Sarkom lässt sich immunhistochemisch leicht durch den Nachweis von humanen Herpesvirus 8 sichern und ist ebenso wie die prognostisch leider stets ungünstigen Angiosarkome durch die immunhistochemische Expression mehrerer endothelialer Marker, wie ERG, CD34 und/oder CD31, charakterisiert ([49]; Abb. 6).

Zu der Gruppe der mit „glioma-associated oncogene homolog 1 [zinc finger protein]“ (GLI1) assoziierten Tumoren gehören verschiedene seltene Tumorentitäten: das plexiforme antrale Fibromyxom, das Gastroblastom, die maligne epitheloide Neoplasie mit GLI1-Fusion sowie ganz ähnliche Tumoren im Weichgewebe mit GLI-Amplifikation. Nicht selten besteht eine morphologische Ähnlichkeit zu Glomustumoren oder myoepithelialen Neoplasien bei allerdings nicht passendem immunhistochemischem Expressionsverhalten. Aufgrund ihrer monomorphzelligen Histomorphologie wurden diese Tumoren früher als Perizytome bezeichnet (Abb. 7). Typische Fusionspartner in den verschiedenen Tumoren sind GLI1 und ACTB (β-Aktin-Gen), GLI1 und MALAT1 sowie PTCH1 und GLI1 [50, 51]. Das GLI1-Gen ist auf dem langen Arm von Chromosom 12 lokalisiert, sodass Amplifikationen nicht selten in Kombination mit denen aus hoch-/dedifferenzierten Liposarkomen bekannten CDK4- und/oder MDM2-Amplifikationen auftreten können. Die GLI1-assoziierten Tumoren sind noch nicht in die aktuelle Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Knochen- und Weichgewebstumoren aus dem Jahr 2020 aufgenommen.

Im Gastrointestinaltrakt können perivaskuläre Epitheloidzelltumoren (PECome) auftreten, die typischerweise eine myomelanozytäre Differenzierung aufweisen. Es finden sich somit melanozytäre und glattmuskuläre Marker in unterschiedlicher Ausprägung. Die Morphologie und Biologie dieser Tumoren ist sehr variabel [52, 53]. Endometriale Stromasarkome können ebenfalls im Gastrointestinaltrakt auftreten, bei der „low grade“ Variante mit Hormonrezeptorpositivität und CD10-Expression, bei den „high grade“ Varianten des Stromasarkoms mit Verlust dieser Marker. Endometriale Stromasarkome zeigen typische Translokationen, sodass auch hier die RNA-Sequenzierung hilfreich sein kann [54]. Naturgemäß können verschiedenste Tumorentitäten auch das Vorliegen eines Weichgewebstumors bzw. Sarkoms vortäuschen wie z. B. sarkomatoide Karzinome, Mesotheliome, Melanome oder histiozytäre Sarkome.