ATTRACT-Studie: innovative, individualisierte Therapie in der Neuroonkologie

Die Veröffentlichung der ersten Phase-I-Studie zur Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie bei metastasiertem, BRAF-V600E-mutiertem Melanom mit BRAF-Inhibitor im New England Journal of Medicine (NEJM) 2010 stellte einen Meilenstein für die zielgerichtete Therapie bei soliden Tumoren dar. Ein Großteil der in diese Studie eingeschlossenen Patient:innen zeigte eine komplette oder partielle systemische Remission [1]. Zeitgleich wurde aber das Bewusstsein für die Häufigkeit dieser Art von genomischen Alterationen größer (7–8 % aller Tumore, 60–80 % der Melanome, 40–70 % der papillären Schilddrüsenkarzinome, zudem auch Gangliogliome, pilozytische Astrozytome, pleomorphe Xanthoastrozytome Grad 2, 3, diffuse Mittellinienastrozytome im Adoleszentenalter, Kraniopharyngiome, epitheloide Glioblastome). Auch wurde die begrenzte Wirksamkeit dieser Therapie, die auf die Entwicklung von Resistenzmechanismen zurückzuführen ist, schon früh diskutiert. Angenommen wurde, dass die Aktivierung alternativer Signalwege dafür eine entscheidende Rolle spielt [2].

Seither wurden ähnliche Wirksamkeiten zielgerichteter Therapien bei einer Reihe anderer systemischer Krebserkrankungen wie Mammakarzinom, kolorektales Karzinom und nicht kleinzelliges Lungenkarzinom als Teil der Standardtherapie etabliert [3].

In der Gliomtherapie gibt es trotz extensiver Forschung und zahlreicher klinischer Studien mit diversen experimentellen Ansätzen bisher keine vergleichbaren Erfolge. Das Glioblastom, einer der aggressivsten soliden Tumore, ist bislang nicht heilbar. Das durchschnittliche Gesamtüberleben eines Glioblastom-Betroffenen beträgt noch immer nur 12–24 Monate. Langezeitüberlebende (> 5 Jahre) gibt es trotz optimaler multimodaler Therapie in nur ca. 10–13 % [4]. Seit über 20 Jahren gibt es keine neue bahnbrechende medikamentöse Therapie.

Mit dem Einsatz von Antikörpern, gerichtet gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), Bevacizumab, kann man zwar das progressionsfreie Überleben verlängern und die Steroiddosis sparen, nicht aber das Gesamtüberleben beeinflussen.

Versuche, die intrazellulären Signalwege, wie Phosphoinsositol-3-Kinase (PI3K)/Proteinkinase B(AKT)/„mammalian target of rapamycin“ (mTOR), „hepatocyte growth factor“ (HGF)/MET, Retinoblastom (RB) und „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) therapeutisch auszunutzen, konnten den Verlauf der Erkrankung bisher nicht positiv beeinflussen. Zudem machen die Tumorheterogenität sowie primäre und erworbene Resistenzmechanismen einen Tumorprogress unausweichlich und die Effizienz der bisherigen Therapieansätze fraglich.

Seit der neuen, 5. WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems [5] und dem Einzug molekularer Diagnostik in den klinischen Alltag soll insbesondere bei FLAIR-signalhyperintensen, nicht kontrastmittelaufnehmenden Raumforderungen, die ein diffuses Gliom suspizieren lassen, eine umfassende Panel-Sequenzierung durchgeführt werden. Nur so kann man einen „IDH-Wildtyp-Astrozytom mit molekularer Signatur eines Glioblastoms“¹ rechtzeitig diagnostizieren und eine entsprechende Therapie einleiten (Abb. 1).

Die Kombination von Markern, das Vorhandensein (IDH-mutiert) oder der fehlende Nachweis einer IDH-Mutation (IDH-Wildtyp), 1p19q Kodeletion, ATRX(„Alpha Thalassemia/Mental Retardation Syndrome X‑Linked“)-Verlust und Vorhandensein von H3-Mutation sind zudem entscheidend für die Zuordnung zur richtigen Tumorentität (bspw. Astrozytom, Oligodendrogliom, H3-K27-mutiertes Gliom).

Die Standardtherapie erwachsener Patient:innen mit Gliomen, glioneuronalen und neuronalen Tumoren ist noch immer eine Kombination aus Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie (Temozolomid oder PCV: Procarbazin, CCNU/Lomustin und Vincristin).

In der Primärtherapie der Gliome kam bisher am häufigsten Temozolomid zum Einsatz [6], ein kleines lipophiles Molekül mit guter Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und einer über die Alkylierung der DNA vermittelten Zytotoxizität. MGMT (O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase) ist ein epigenetisch regulierter Biomarker, der sowohl prognostisch als auch prädiktiv ist und das Ansprechen auf die alkylierende Chemotherapie bestimmt [7]. Die reduzierte DNA-Reparaturkapazität bei methyliertem Glioblastom ist signifikant mit einer besseren Prognose und verlängertem Gesamtüberleben assoziiert.

Bei methyliertem Glioblastom verstärkt Lomustin (eine Methylierungs- und Alkylierungs-Chemotherapie) womöglich die Wirksamkeit der Strahlenchemotherapie mit Temozolomid, was in einer multizentrischen Studie der NOA (Neuroonkologische Gemeinschaft der Deutschen Krebsgesellschaft) gezeigt werden konnte. Mit dieser Intervention konnte ein verlängertes Gesamtüberleben erzielt werden [8]. Die Daten gilt es aber noch in einer internationalen Kohorte zu validieren.

Bei älteren Glioblastom-Patient:innen (> 70 Jahre) hat sich MGMT als Biomarker für die Therapieentscheidungen gemäß der EANO-Leitlinie 2021 für die Behandlung von Gliomen bei Erwachsenen etabliert. Die Behandlung der Glioblastome mit unmethyliertem Promotor erfolgt beispielweise mit nur (hypo)fraktionierter Strahlentherapie.

Mehr valide Biomarker, nach denen man Glioblastome in prognostische Gruppen einteilen könnte, gibt es nicht.

Klassisch beginnt man die Therapie des Glioblastoms im jüngeren Alter (18–70 Jahren) mit einer kombinierten Radiochemotherapie bei allen Patient:innen, unabhängig vom MGMT-Promotorstatus ([hyper]methyliert oder unmethyliert), auch wenn man den Nutzen einer Chemotherapiezugabe bei Unmethylierten als äußerst gering einschätzen kann.

In allen gültigen Leitlinien zur Behandlung dieser Tumoren (ASCO-SNO, EANO, DGN) wird bereits zu Beginn der Erkrankung der Einschluss in klinische Studien, insbesondere bei unmethyliertem MGMT-Promotor, favorisiert [9‐11].

Bei rezidivierenden, progressiven Glioblastomen gibt es keine Standardbehandlungen mehr. Eine Reoperation, Rebestrahlung, Chemotherapie (Temozolomid Rechallenge, Lomustin oder Bevacizumab) oder experimentelle Therapien können im Rahmen von klinischen Studien angeboten werden. Genau dieser Einsatz, bei dem man meistens ein einziges Therapeutikum in einer randomisierten Studie bei Neudiagnose gegen die Standardtherapie oder bei Progression gegen einen historischen Komparator wie Lomustin untersucht, scheint veraltet zu sein und einen Fortschritt zu verhindern.

Innovative Studienkonzepte bei Neudiagnose oder Progression wie INSIGHT, GBM-Agile (globales, innovatives Lernumfeld für Glioblastome) oder NOA-20-Studie (NCT Neuro-Master-Match-Studie [N²M²]) versuchen neue Wege einzuschlagen und schnellere Ergebnisse für Einzelsubstanzen durch innovative Randomisierungsalgorithmen und kleinere Probandenzahlen zu erzielen [12‐14]. Unter Einsatz umgewidmeter Medikamente, die bei anderen soliden und hämatologischen Tumoren zum Einsatz kommen, kann man eine molekular abgestimmte zielgerichtete Therapie anbieten. Auf ClinicalTrials.gov findet man zum Einsatz zielgerichteter Therapien derzeit > 120 laufende Studien.

Mit dem Einzug der molekularen Tumordiagnostik in die WHO-Klassifikation der Hirntumoren 2016 und stufenweise auch in die Standard-Diagnostik der Gliome können potenzielle molekulare Ziele mittels „next generation sequencing“ (NGS) definiert werden.

Für einiger dieser Alterationen gibt es eine tumoragnostische Zulassung (BRAF, NTRK), sprich Zulassung unabhängig von Malignom, Ursprungsorgan oder Gewebeeigenschaften, rein biomarkerbasiert [15].

Die Allokation von Therapien zur Patientin/zum Patienten erfolgt nach interdisziplinärer Diskussion und auf Basis der Empfehlung des organübergreifenden molekularen Tumorboards, welches idealerweise aus an der molekularen Diagnostik beteiligten Expert:innen sowie der behandelnden Ärzt:innen besteht. Es sollen personalisierte, durch wissenschaftliche Evidenz gestützte Therapieempfehlungen abgegeben werden. Diese Empfehlungen dienen auch zur Vorlage bei der entsprechenden Krankenversicherung zwecks Kostenübernahme (wenn keine tumoragnostische Zulassung besteht, dann vorerst über ein zweimonatiges „Compassionate-use-Programm“ des jeweiligen Herstellers). Im molekularen Tumorboard vorgestellt werden sollten Patient:innen, für die es keine leitliniengerechte Therapieoptionen mehr gibt, bei denen der Nutzen einer leitliniengerechten Therapien zu hinterfragen ist sowie möglichst früh bei Patient:innen mit seltenen, aggressiven Erkrankungen wie Glioblastomen.

Diese Therapien können nach heutigem Wissen nur dann nachhaltige Effekte zeigen, wenn sie auf eine Alteration abzielen, die in den Tumorzellen über lange Zeit stabil bleibt. Vom internationalen GLASS-Konsortium konnte eine hohe Stabilität klonaler Veränderungen im Tumor über die Zeit gezeigt werden, abgesehen von jenen, die an einer anderen Stelle rezidivieren, und jenen, die Hypermutationen nach TMZ anhäufen [16]. Man nimmt an, dass progrediente Tumoren sich nicht wesentlich von den Tumoren im Primärsetting unterscheiden. Aufgrund teils divergierender Ergebnisse anderer wissenschaftlicher Studien zu diesem Thema gilt es aber, diese Frage in zukünftigen Projekten noch genauer zu untersuchen.

Seit dem TCGA-Projekt wurden viele der Treibermutationen hinter der Gliom-Entstehung bekannt, wie BRAF-Mutation, EGFR-Mutation, NTRK- oder FGFR-Fusion. Die Bedeutung vieler anderer molekularer Alterationen (ROS1, MYB, MYBL1) im ZNS bleibt jedoch unvollständig verstanden.

In diesem Jahr wurde vonseiten der EANO auch genau definiert, für welche Alterationen es Evidenz für eine sinnvolle Testung und den Einsatz zielgerichteter Therapien gibt [15]. Eine Hilfestellung bietet die ESCAT-Skala (The European Society for Medical Oncology (ESMO) Scale for Clinical Actionability of molecular Targets, https://​www.​esmo.​org/​policy/​esmo-scale-for-clinical-actionability-of-molecular-targets-escat).

Bereits in den letzten Jahren wurden personalisierte zielgerichtete Therapien mit umgewidmeten Medikamenten („repurposed drugs“ sind Medikamente, die schon bei anderen Erkrankungen routinemäßig eingesetzt werden) im Feld der Gliome als individuelle Heilversuche bei progredientem Tumor oder im Rahmen von klinischen Studien (N²M² Neuro Master Match) eingesetzt [13].

Basierend auf den Ergebnissen der molekularpathologischen Aufarbeitung von Gewebeproben in älteren Studien kann den Patient:innen eine maßgeschneiderte Therapie nur in etwa 10 % der Fälle angeboten werden, denn im Glioblastom akkumulieren bekanntlich viele seltene, auch subklonale Mutationen, was zu einer erhebliche inter- und intratumoralen Heterogenität führt [17].

Die infiltrative Natur des Glioblastoms, unterschiedliche Genexpressionsmuster innerhalb der heterogenen Tumorzellpopulationen und unterschiedliche Tumormikromilieus sind für die Tumorinvasion und Resistenz gegenüber den Standardtherapien verantwortlich.

Dennoch konnten in einer retrospektiven Studie der LMU München bei weiterer Progression des Glioms in 68,5 % der Fälle Mutationen (IDH-Mutation, NF1-Mutation, EGFR-Amplifikationen) gefunden werden, die einer zielgerichteten Therapie zugeführt werden können. In 1/4 der Fälle konnte danach eine Therapieempfehlung vom molekularen Tumorboard ausgesprochen werden und bei 1/3 aller schwer vorbehandelten Patient:innen konnte ein klinischer Nutzen mit zumindest Stabilisierung der Erkrankung nachgewiesen werden [18].

Seit dem Einsatz von zielgerichteten Therapien wurde klar, dass die reine Präsenz einer Mutation, die einer zielgerichteten Therapie zugeführt werden kann, nicht ausreichend die Effektivität einer Therapie erklärt. Die funktionelle Präzisionsmedizin ergänzt die molekulare Diagnostik mit schneller Austestung von Medikamenten an lebenden Tumorzellen, um die am besten wirksame Therapie zu eruieren. Dabei wird die Überlebensfähigkeit der Tumorzellen (Sphäroide, 3‑D-Kultur) auf eine Reihe von Medikamenten in aufsteigender Konzentration geprüft. So kann man die beste pharmakologische Wirksamkeit ermitteln und noch gezielter die Therapie auf die komplexen Gegebenheiten und metabolische Erfordernisse des Tumors anpassen.

Es ist sehr erfreulich, dass beim AACR-Kongress 2023 in den USA die erste Phase-I-Studie bei pädiatrischen Rezidivtumoren nach dem Prinzip der funktionellen Präzisionsmedizin präsentiert wurde [20]. Mit diesem Ansatz konnte eine höhere Rate an Therapieempfehlungen abgegeben werden und – noch wichtiger – ein besseres progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) erzielt werden.

Mit der Studie ATTRACT (Personalized targeted glioblastoma therapies by ex vivo drug screening: Advanced brain Tumor Therapy Clinical Trial), die durch eine Förderung der Ludwig-Boltzmann-Gesellschaft ermöglich wurde, soll dieser neue Ansatz der funktionellen Präzisionsmedizin auch in Österreich erforscht werden. Während der Operation gewonnene Tumorzellen werden im Labor des CB Med in Graz für 14 Tage kultiviert und danach auf 28 verschiedene Therapeutika (Chemotherapie, zielgerichtete Therapien) automatisiert mit einer „Drug-Screening-Plattform“ getestet, um das Medikament mit der höchsten Effizienz zu identifizieren. Die ATTRACT-Studie beginnt 2024 an fünf Zentren in Österreich: Universitätskliniken Graz, Universitätsklinik Innsbruck, Universitätsklinik Linz, AKH Wien und Universitätsklinik St. Pölten.