Geschlechtsspezifische Ergebnisse des Dresdner Kinder- und Jugendkopfschmerzprogrammes DreKiP

Kopfschmerzen sind die häufigste Schmerzerkrankung bei Kindern und Jugendlichen und führen häufig zu psychosozialen Einschränkungen [1]. Etwa 5 % der Kinder und Jugendlichen mit Kopfschmerzen weisen schwere kopfschmerzbedingte Einschränkungen im Schulalltag mit häufigem Schulausfall, Verlust von Bildungsmöglichkeiten bis hin zu Schulabbruch auf [2, 3]. Das trifft insbesondere für Patienten mit körperlich einschränkenden Migräneattacken zu. Bekannt ist auch, dass Jugendliche mit chronischer Migräne Aufmerksamkeitsstörungen in Abhängigkeit von der empfundenen Schmerzintensität der Kopfschmerzen zeigen [4].

In Deutschland stehen weiterhin nur wenige evidenzbasierte Behandlungsmöglichkeiten für Kinder und Jugendliche mit Kopfschmerzen zur Verfügung. Darüber hinaus gibt es auch bisher keine hinreichenden Versorgungsstrukturen für diese Patientengruppe. Es ist bekannt, dass Jugendliche mit Migräne im jungen Erwachsenenalter häufiger affektive und Verhaltensstörungen sowie Schmerzerkrankungen entwickeln [5]. Die Migräne persistiert bei der Mehrheit der jugendlichen Patienten bis ins Erwachsenenalter [6‐9]. Junge Kopfschmerzpatienten weisen eine hohe Komorbidität mit weiteren chronischen Schmerzen (abdominell, Bewegungsapparat) auf [5, 10, 11]. Lebensstilfaktoren wie Koffeinkonsum, Bewegungsmangel und psychosoziale Risikokonstellationen korrelieren mit häufigen Kopfschmerzen bei jungen Patienten [12, 13].

Die gesellschaftliche Bagatellisierung von Kopfschmerzen und Migräne erfolgt in allen Altersgruppen. Das liegt einerseits an fehlendem Wissen zur Erkrankung, andererseits aber auch an bisher begrenzten wissenschaftlichen Möglichkeiten bei Priorisierung anderer Erkrankungsgruppen in der Forschungspolitik [14].

In den letzten Jahren konnten vor allem für die Pathophysiologie der Migräne wesentliche Erkenntnisse gewonnen werden. Dabei konnte zum einen die Rolle trigeminaler Nozizeptoren des peripheren Nervensystems und hier besonders des pronozizeptiven Neurotransmitters CGRP (Calcitonin Gene-related Peptide) herausgestellt werden [15, 16]. Aber auch zentralnervöse Prozesse, die eine Aktivierung des Hypothalamus als wichtigen Prozess der Migränekaskade darstellen, wurden entschlüsselt [17]. Diese Erkenntnisse zu funktionellen Korrelaten der Migräne im Gehirn und CGRP als peripher messbarem Biomarker der Migräne können zur Änderung der öffentlichen Wahrnehmung beitragen. Ziel wäre eine konsequente Diagnosestellung und Therapie für Millionen Patienten mit Migräne in Deutschland [18]. Insbesondere Mädchen mit einschränkenden Kopfschmerzen, begleitenden depressiven Symptomen und sozioökonomischer Beeinträchtigung sind nach bisheriger Datenlage besonders gefährdet für eine Chronifizierung der Kopfschmerzen und damit für eine andauernde Leistungseinschränkung [19, 20].

Die Therapie von einschränkenden Kopfschmerzen im Kindes- und Jugendalter sollte immer das individuelle biopsychosoziale Bedingungsgefüge beachten und muss deshalb interdisziplinär und multimodal erfolgen. Ziele der Therapie sind Edukation zum Kopfschmerz, Verhaltensänderungen, Verbesserung der Entspannungsfähigkeit, der Stressbewältigung und der körperlichen Aktivität. Unimodale Therapiestrategien tragen der komplexen Situation nicht Rechnung und sind damit meist nicht erfolgreich [1, 21].

Daher haben wir ein interdisziplinäres multimodales ambulantes Therapieprogramm entwickelt, bestehend aus einer Kopfschmerzschulung und einer Vielzahl von praktischen Therapien, um individuelle Ansätze für junge Kopfschmerzpatienten zu ermöglichen [22, 23]. Primäres Ziel der Studie ist es, geschlechtsabhängig therapiebedingte Veränderungen in der Kopfschmerzfrequenz und der kopfschmerzbedingten Beeinträchtigung 6 und 12 Monate nach der therapeutischen Intervention zu erfassen.

Therapieeffekte einer interdisziplinären multimodalen ambulanten Gruppentherapie wurden prospektiv an Kindern und Jugendlichen mit primären Kopfschmerzen untersucht. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der TU Dresden genehmigt (Protokollnummer EK-462122017). Alle Teilnehmer und deren Eltern wurden ausführlich über die Studieninhalte informiert, es wurde eine schriftliche Einverständniserklärung von Erziehungsberechtigten und den Patienten eingeholt. Alle Aspekte der Studie wurden in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (Version vom Oktober 2013) durchgeführt.

Effekte interdisziplinärer multimodaler Therapieansätze für primäre Kopfschmerzerkrankungen im Kindes- und Jugendalter wurden in verschiedenen Studien nachgewiesen [22, 27, 28]. Erste Auswertungen zeigten auch positive Ergebnisse des ambulanten Therapieprogramms DreKiP für die Zielgruppe Kinder und Jugendliche mit primären Kopfschmerzen [22].

In der aktuellen Datenanalyse wurde die Kohorte auf geschlechterspezifische Therapieeffekte untersucht. Die aus epidemiologischen Untersuchungen bekannte erhöhte Prävalenz für Migräne und Kopfschmerz vom Spannungstyp bei Mädchen und Frauen ab der Pubertät bestätigt sich auch in unserer Patientenkohorte [29]. Teilnehmende Patienten waren in 71,4 % Mädchen. Weiterhin waren Patienten der Altersgruppen ≥ 14 Jahre häufiger im Programm vertreten als Patienten < 14 Jahre. Das korrespondiert zur erhöhten Prävalenz von Kopfschmerzen ab dem Jugendalter [7, 13, 30, 31].

Für beide Geschlechter zeigt die aktuelle Analyse Therapieeffekte des Gruppenprogramms. Eine Reduktion der Kopfschmerzfrequenz und der kopfschmerzbedingten Alltagseinschränkung wurde sowohl für Mädchen als auch für Jungen mit primären Kopfschmerzen erreicht. Jedoch fallen Mädchen zu allen Untersuchungszeitpunkten durch höhere Kopfschmerzfrequenz und größere kopfschmerzbedingte Einschränkung der Alltagsfähigkeit im Vergleich zu Jungen auf, wenngleich die Unterschiede nicht immer Signifikanz erreichten.

Diese Ergebnisse passen gut zu verschiedenen veröffentlichten Daten internationaler Kopfschmerzstudien an Erwachsenen. So weisen aktuelle Daten von Verhagen et al., die mittels elektronischer Kopfschmerztagebücher erhoben wurden, bei Erwachsenen einen Geschlechterunterschied der Migräneausprägung auf. Dabei zeigte sich bei 1347 Frauen und 284 Männern mit Migräne, dass die Attacken bei Frauen länger dauern und mit mehr Begleitsymptomen wie Phono‑, Photophobie und Übelkeit einhergingen [32]. Eine große amerikanische Studie mit über 162.000 Teilnehmern (Alter ≥ 12 Jahre) zeigte bei weiblichen Teilnehmenden mit Migräne eine stärkere Beeinträchtigung und häufigere Inanspruchnahme des Gesundheitssystems im Vergleich zu männlichen Teilnehmenden [33]. Daten einer israelischen Spezialambulanz für Kinderkopfschmerz zeigten für Mädchen höhere Kopfschmerzfrequenzen und häufigeres Auftreten von chronischer Migräne [34]. Ähnliche Ergebnisse weist unserer Patientenkohorte auf. Darüber hinaus gibt es eine Geschlechterdifferenz in der Einnahme von Analgetika, wobei Mädchen häufiger Analgetika nutzen. Möglicherweise geschieht das aufgrund höherer Kopfschmerzfrequenz und größerer kopfschmerzbedingter Einschränkung, jedoch wurde diese Kausalität hier nicht getestet.

Die Prävalenz von Kopfschmerzen bei Mädchen und Frauen ab der Pubertät ist etwa drei- bis viermal so hoch im Vergleich zu Männern [18, 42, 43]. Die Ursachen sind bis heute nicht umfassend geklärt und annehmbar multifaktoriell. Als ein wichtiger Faktor wurde die zyklische Änderung des Östrogenserumspiegels bei Frauen identifiziert. So wurden Östrogene als Regulator verschiedener – auch pronozizeptiver – Transmitter erkannt, u. a. Serotonin und Glutamat. Im Tiermodell konnten auch direkte Effekte von Östrogen auf die Modulation der Nozizeption via Transient-Receptor-Potential-Vanilloid 1(TRPV1)-Rezeptoren im trigeminalen System gezeigt werden. Studien deuten darauf hin, dass weibliche Geschlechtshormone die Prozessierung nozizeptiver Reize im zentralen Nervensystem bei Migräne beeinflussen [44, 45]. Eine Studie an 39 gesunden Probandinnen mittels quantitativ sensorischer Testung zeigte eine zyklusabhängige Varianz der sensorischen und Schmerzwahrnehmungsschwellen, sowohl im trigeminalen Areal (V2) als auch extratrigeminal (Unterarm) [47]. Für extratrigeminale Körperregionen existieren umfangreichen Untersuchungen, die menstruell erniedrigte mechanische Schmerzschwellen nachweisen [48‐50]. Darüber hinaus wurde für viele schmerzhafte Erkrankungen wie z. B. temporomandibuläre Schmerzen oder Migräne eine hormon-/zyklusabhängige Schwankung der klinischen Präsentation beschrieben [51, 52]. Passend dazu konnte in einer Studie an 40 gesunden Frauen gezeigt werden, dass individuell höhere Testosteronspiegel mit einer höheren Toleranz gegen mechanische Schmerzreize einhergingen [53].

Zusätzlich wurden weitere Faktoren wie genetische Polymorphismen, strukturelle Unterschiede z. B. der Inselrinde [54], funktionell verschiedene Aktivitäten des Salienznetzwerks und psychosoziale Stressoren aufgezeigt [55].

Zu den sozialen und umweltbedingten Faktoren, die negativ auf den Verlauf von Migräne einwirken können, zählen Gewalt und negative Erfahrungen in der Entwicklung, wie z. B. soziale Überforderung [56]. Da überwiegend Mädchen und Frauen Opfer dieser Arten von Missbrauch sind, erscheint die Bedeutung des Geschlechts für die Ausbildung wiederkehrender Kopfschmerzen und Migräne noch deutlicher.

In einer Studie zu geschlechterspezifischen psychosozialen Einflüssen von Kopfschmerzen bei Kindern und Jugendlichen zeigten sich bei den Mädchen Schulstress und dysfunktionale Stress-Coping-Strategien als prädisponierende Faktoren für Kopfschmerz im Vergleich zu Jungen [46, 57].

Insgesamt nehmen Kinder und Jugendliche mit höherem Alter häufiger am Therapieprogramm teil. Diese Beobachtung kann mit Daten nationaler, aber auch internationaler Studien übereinstimmen, welche eine höhere Kopfschmerzfrequenz mit steigendem Alter der Kinder und Jugendlichen nachweisen [7, 29, 35‐37]. Hier wurde ein Peak der Frequenz für Migräne und Kopfschmerz vom Spannungstyp ab dem 15. Lebensjahr bis zum 50. Lebensjahr gezeigt [29, 35]. Auch verschiedene Studien in Populationen von Kindern und Jugendlichen weisen auf die altersabhängige Prävalenz von Kopfschmerzen hin [38, 39].

In unserer Untersuchung zeigen wir, dass Mädchen zwar schwerer von Kopfschmerzen betroffen sind, jedoch ebenso gut auf das Therapieprogramm ansprechen wie Jungen. Hier besteht ein Unterschied zu Therapieeffekten bei erwachsenen Populationen. Beispielsweise wurde in der Therapie der chronischen Migräne mit Onabotulinumtoxin A gezeigt, dass die Kopfschmerzreduktion bei Frauen im Vergleich zu Männern weniger deutlich ausfällt [59].

Für Kinder und Jugendliche mit primären Kopfschmerzen resultierte unser Therapieprogramm in einer deutlichen Kopfschmerzreduktion. Dies kann auf unmittelbaren Effekten von Edukation und verbesserter Akuttherapie beruhen. Auch ist altersbedingt eine geringere Erkrankungsdauer zu erwarten und damit eine geringere Chronifizierung. Beispielsweise weisen Daten eine Dauer der Migräneerkrankung von > 30 Jahren als negativen prädiktiven Faktor für das Ansprechen auf eine Therapie mit Onabotulinumtoxin A aus [60]. Neurophysiologische Prozesse, die die Basis für kortikale Plastizität bilden, sind typischerweise im Kindes- und Jugendalter am aktivsten [61]. Dies kann ein weiterer Grund für schnelles Therapieansprechen bei Kindern und Jugendlichen sein. Möglicherweise beruht es auch auf funktionellen Unterschieden zentralnervöser Netzwerke, wie sie für Kinder und Jugendliche im Vergleich zu jungen Erwachsenen mit Migräne gezeigt wurden [40].

Interessanterweise gibt es in verschiedenen klinischen Studien zur Migräneprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen ähnliche Entwicklungen der Kopfschmerzhäufigkeit. Dabei zeigt sich eine relativ zügige Reduktion der Kopfschmerzfrequenz, unabhängig von der Intervention [58]. Bisher sind die Mechanismen dieser klinisch relevanten Verbesserung noch nicht ausreichend untersucht. Es ist möglich, dass neben Placebophänomenen andere physiologische Effekte eine Rolle spielen [41].

Der Einfluss der Kopfschmerzdiagnosen auf die Reduktion der Kopfschmerztage nach dem Therapieprogramm ist statistisch nicht signifikant. Allerdings haben fast 74 % der Patienten eine Migränediagnose, als alleinigen primären Kopfschmerz oder in Kombination mit einem Kopfschmerz vom Spannungstyp. Demzufolge ist eine Auswertung in der Aussage eingeschränkt. Deutlich wird dabei, dass Kinder und Jugendliche mit Migräne einen hohen Leidensdruck haben, der sie nicht nur zum Arzt führt, sondern auch in der Freizeit ein Kopfschmerztherapieprogramm wahrnehmen lässt. Zusammenfassend zeigt sich im Geschlechterunterschied eine stärkere Ausprägung der Kopfschmerzbelastung bei Mädchen, ein Ansprechen auf das multimodale Therapieprogramm DreKiP ist für beide Geschlechter vorhanden.

Die Studie weist als Limitation vor allem fehlende oder unvollständige Follow-up-Daten der teilnehmenden Patienten auf. In diesem Zusammenhang entsteht ein Selektionsbias, da schwer betroffene Patienten seltener Follow-up-Daten zur Verfügung stellen. Aufgrund der unvollständigen Daten wurden mit den vorhandenen Daten unterschiedliche Analysen durchgeführt. Da nur ein Teil der Stichprobe zu allen drei Untersuchungszeitpunkten Daten bereitstellte und somit die Stichprobe für die Varianzanalysen reduziert war, resultierten unterschiedliche, teilweise auch abweichende Ergebnisse der Varianzanalysen im Vergleich zu den paarweise durchgeführten Vergleichen aller pro Untersuchungszeitpunkt vorhanden Daten.

Eine elektronische Erfassung von Patientendaten, z. B. über eine Smartphone-Applikation könnte einen Datenverlust vermindern. Ebenfalls könnten so weitere Fragebögen mit einbezogen werden, z. B. zur Erfassung der Schlafqualität oder von Symptomen für Ängstlichkeit und Depression. Auch konnten in der vorliegenden Untersuchung keine Daten einer Kontroll- oder Wartegruppe hinzugezogen werden. Zur Überprüfung der Ergebnisse ist eine randomisierte und kontrollierte Studie notwendig.