Tetrahydrocannabinol (THC) bei Patienten mit Fibromyalgiesyndrom (FMS)

Das Fibromyalgiesyndrom (FMS) ist charakterisiert durch diffuse muskuloskeletale Schmerzen mit Fatigue, Störungen des Schlafs, kognitiven Defiziten und häufig weiteren psychosomatischen Symptomen. Die Prävalenz liegt weltweit bei 2,7 % [18].

Nach aktuellen Schmerzkonzepten gehört der Schmerz bei FMS zur Kategorie der noziplastischen Schmerzen [10]. Diese wurde als dritte Schmerzkategorie kürzlich zu den bisher bekannten nozizeptiven und neuropathischen Schmerzarten in die Terminologie der IASP übernommen [8].

Der in vielen Ländern in den letzten Jahren vereinfachte Zugang zur Verschreibung von cannabishaltigen Präparaten [1, 11] führte mangels Alternativen zu einem breiteren Einsatz insbesondere bei noziplastischen Schmerzzuständen.

Seit dem 1. März 2017 ist medizinisches Cannabis (MC) in Deutschland verschreibungsfähig und kann von Ärztinnen und Ärzten jeder Fachrichtung verordnet werden.

Die beiden relevanten chemischen Substanzen von medizinischem Cannabis (MC) sind Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD; [13]). Beide haben sowohl einen Effekt auf den CB1-Rezeptor als auch auf den CB2-Rezeptor, THC als partieller Rezeptoragonist, CBD als negativer allosterischer Modulator des CB1-Rezeptors [7]. THC ist die zentral wirksame Substanz mit analgetischen, appetitanregenden und stimmungsstabilisierenden Effekten, während das nicht psychotrope CBD antiinflammatorische, anxiolytische und auch schmerzlindernde Wirkungen aufweist [24].

In einem aktuellen systematischen Literatur-Review zu MC bei FMS ergaben sich 22 relevante Artikel, darunter 2 randomisierte klinische Studien und 2 observationelle, prospektive Studien, die positive Effekte bei geringer Nebenwirkungsrate aufzeigten [9].

Die Wirksamkeit von MC im Verlauf einer IMST ist bislang nicht systematisch untersucht. Ziel der vorgestellten retrospektiven Studie war es deshalb, den Effekt von THC als dem Hauptwirkstoff von MC auf Schmerz und mehrere psychometrische Variablen zu untersuchen.

Von den 58 nach Standard behandelten Patienten (Vergleichsgruppe) waren 55 (95 %) weiblich und 3 (5 %) männlich, in der Dronabinolgruppe (N = 62) waren 51 (82 %) weiblich und 11 (18 %) männlich (signifikanter Gruppenunterschied, p < 0,045). In der THC-Gruppe befanden sich signifikant mehr Patienten im Chronifizierungsstadium 3 (93,5 %) als in der Vergleichsgruppe (77,6 %; Chi-Quadrat-Test, p < 0,012 [keine Patienten im Chronifizierungsstadium 1]). In der Dronabinolgruppe blieben 27 (44 %) kürzer als 14 Tage (OPS 8‑918.0), in der Vergleichsgruppe 15 (26 %, nichtsignifikanter Unterschied).

Weitere Daten zu Demografie, Krankheitsdauer und Therapieintensität sind in Tab. 1 aufgeführt.

Die zumeist hoch chronifizierten Patienten hatten neben FMS noch eine Anzahl weiterer Schmerzdiagnosen, die nach Standard therapierten Patienten im Mittel 3,3 (SD = 1,4), die mit Dronabinol behandelten 3,7 (SD = 1,6; nichtsignifikanter Unterschied). Die prozentuale Verteilung der häufigsten Schmerzdiagnosen ist in Tab. 2 nach Gruppen aufgeführt.

Die Patienten wiesen in der Dronabinolgruppe im Durchschnitt 1,6 (SD = 1,3) und in der Vergleichsgruppe 1,4 (SD = 1,1; nichtsignifikanter Unterschied) psychische Diagnosen auf. Die prozentuale Verteilung der häufigsten psychischen Diagnosegruppen ist in Tab. 3 aufgeführt.

Die medikamentöse Vortherapie wurde bzgl. der Vorgaben der FMS-Leitlinie [23] aufgrund der anamnestischen Daten erfasst. Dabei war der Anteil der voll ausgeschöpften medikamentösen Therapie in der THC-Gruppe mit 83,9 % signifikant höher als in der Kontrollgruppe (32,8 %; p < 0,001).

Die Aufdosierung mit Dronabinol verlief im Schnitt über 13,4 Tage (SD 3,68); dabei wurden 14,8 mg (SD = 6,02) als durchschnittliche THC-Dosis verabreicht (min. 2,6 mg, max. 31,3 mg).

Die mit Dronabinol behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu den nach Standard therapierten Patienten eine signifikant stärkere Schmerzreduktion während des stationären Aufenthalts (vgl. Abb. 1). Obwohl der Ausgangswert auf der 11-stufigen Skala von 0 bis 10 bei den mit THC behandelten Patienten um 0,5 Punkte höher lag, erreichte der Wert nach 2 Wochen einen um 0,3 Einheiten niedrigeren Wert.

Ähnlich kam es bei der grafischen Darstellung des Verlaufs der Lebensqualität (QLIP) zu einer Überkreuzung der den beiden Gruppen zugeordneten Linien, da bei den THC-Patienten trotz stärkerer Beeinträchtigung zu Beginn der Therapie ein höherer Endwert erreicht wurde (vgl. Abb. 2).

Die Depressivitätsscores (gemessen als HADS-D) veränderten sich im Vergleich dazu etwas geringer und nicht so deutlich unterschiedlich zwischen den beiden betrachteten Patientengruppen, sodass es zu keiner Überkreuzung der Grafiklinien kam. Dies spiegelt sich auch im niedrigeren Signifikanzniveau von 0,037 wider (vgl. Abb. 3). Dennoch profitiert auch hier die Patientengruppe mit THC signifikant stärker mit Blick auf die Reduktion des Depressivitätsscores (signifikanter Wechselwirkungseffekt Zeit × Gruppe).

Keine Gruppenunterschiede ergaben sich bei den Werten des Angstscores (HADS‑A; Dronabinolgruppe vs. Vergleichsgruppe: vorher 11,23 ± 4,77 vs. 10,21 ± 4,88; nachher 9,56 ± 4,37 vs. 8,72 ± 3,98) und des PDI Schlaf (Dronabinolgruppe vs. Vergleichsgruppe: vorher 7,13 ± 2,19 vs. 6,14 ± 2,45; nachher 5,52 ± 2,94 vs. 5,02 ± 2,45).

Die Veränderung der Medikation während des stationären Aufenthalts wurde aufgeschlüsselt nach Analgetikagruppen ausgewertet. In fünf der sieben untersuchten Analgetikagruppen konnte bei den mit Dronabinol behandelten Patienten signifikant häufiger die Dosis reduziert bzw. das Medikament abgesetzt werden (vgl. Abb. 4).

Habib u. Artul (2018; [5]) beschreiben die Veränderungen durch die MC-Therapie bei einigen FMS-Patienten als dramatisch. Der Autor hat ähnlich eklatante Verbesserungen in seiner Tätigkeit als Rheumatologe vorher nur nach dem Einsatz von Kortikoiden bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen gesehen. Ähnlich erging es uns nach dem Einsatz von THC bei unseren FMS-Patienten. So war dies der Anlass dafür, sich mit dieser Thematik intensiver auseinanderzusetzen und führte letztlich zu dieser retrospektiven Studie.

In unserer Untersuchung wurde ausschließlich Dronabinol verwendet, zu über 90 % in Kapselform und zu einem geringen Teil als ölige Lösung in Tropfenform. Durch das stationäre Setting mit täglichen Visiten war eine enge ärztliche Führung während der Aufdosierungs- und initialen Erhaltungsphase gewährleistet. Eine vorsichtige Eindosierung ist unserer Erfahrung nach bei FMS-Patienten wegen der besseren Verträglichkeit essenziell. Auch von den Autoren MacCallum et al. (2018; [12]) wird eine langsame Titration nach dem Motto „start low, go slow, and stay low“ mit einer maximalen Dosierung von 30 mg THC empfohlen.

In einem 2021 erschienenen Review [9] werden im Zeitraum von 2019 bis 2021 sieben vergleichbare Studien aufgeführt. Unsere Ergebnisse werden im Folgenden im Wesentlichen diesen Arbeiten und einigen weiteren Arbeiten gegenübergestellt.

In unserer Untersuchung lag die durchschnittliche Dosis von THC am Ende der Auftitrierungsphase bei 14,75 mg. Die niedrigste orale THC-Dosis bei ähnlichen Studien lag bei 4,4 mg [2], die höchste bei 46,2 mg [14]. Bei inhalativer Applikation betrug sie ca. 20–50 mg [5, 20, 27].

Es gibt wenige Studien zum Schmerzverlauf bei hospitalisierten FMS-Patienten, da die meisten interdisziplinären Therapien international im ambulanten Setting durchgeführt werden. Bei unserer Vergleichsgruppe reduzierte sich der gemittelte Schmerzwert von NRS 5,6 auf 4,6. Ähnlich veränderte sich der Schmerzwert bei FMS-Patienten des Imanuel Krankenhauses Berlin von 6,7 auf 5,8 bei einer Verweildauer von 14 Tagen [15]. Bei unseren mit THC behandelten Patienten verbesserte sich der NRS-Wert nach dem Beobachtungsintervall von zwei Wochen von 6,0 auf 4,2 um 1,8 Punkte. In einem ähnlichen Bereich lagen die Verbesserungen bei Studien, die Beobachtungszeiträume von bis zu einem Monat umfassten [19, 22], bei längeren Beobachtungsphasen lagen die Verbesserungen meist höher ([2, 26, 27], maximal mit 5,5 bei Habib nach 10 Monaten [5]). Zu keiner Besserung des Spontanschmerzes kam es bei van de Donk [25] nach einer einmaligen MC-Inhalation, jedoch zu einer Anhebung der Druckschmerzschwelle. Daraus könnte man folgern, dass die Reduktion der Schmerzintensität ein erst nach längerem Intervall auftretendes Phänomen darstellt. Ob eine Anhebung der Druckschmerzschwelle den neurophysiologischen Mechanismus für die Schmerzreduktion darstellt, muss noch geklärt werden. In einer Untersuchung von 2006 stellten Schley et al. [21] nach Einnahme von 10 bis 15 mg THC neben einer Abnahme des Spontanschmerzes eine Reduktion der Schmerzempfindung auf einen elektrischen Reiz fest.

In unserer Untersuchung kam es zu einer deutlichen Besserung der Lebensqualität bei Therapieende, die bei den mit THC behandelten Patienten signifikant stärker ausgeprägt war. In keiner vergleichbaren Studie wurde bisher der QLIP erfasst. Vergleichbare Lebensqualitätsparameter mit signifikanter Besserung finden sich bei Safakish [19], bei Chaves et al. [2] und bei Sagy et al. [20].

Die mit THC behandelten Patienten zeigten eine signifikant stärkere Abnahme des Depressivitätswerts (HADS-D). Vergleichbar waren die diesbezüglichen Ergebnisse bei Sagy et al. [20], Habib et al. [5] und bei Safakish et al. [19]. Im Gegensatz dazu kam es bei den Patienten von Mazza et al. [14] zu keiner signifikanten Verbesserung.

Bei der Messung des Angstwerts (HADS-A) ergab sich bei Mazza et al. [14] ähnlich wie bei unseren Patienten keine Verbesserung. Bei Habib et al. [5] dagegen besserte sich der Angstscore von 6,84 auf 2,42, bei Skrabek et al. [22] um 1,67 Punkte.

Die Schlafqualität zeigte bei unseren Patienten keine Verbesserung im Gegensatz zu Safakish et al. [19], Giorgi et al. [3], Sagy et al. [20] und Habib et al. [5]. Unser Ergebnis lässt sich evtl. dadurch erklären, dass die Patienten nicht in ihrer gewohnten Umgebung schliefen.

Die Veränderung der Medikation während des stationären Aufenthalts wurde in unserer Untersuchung aufgeschlüsselt nach Analgetikagruppen ausgewertet. In fünf der sieben untersuchten Gruppen konnte bei den mit THC behandelten Patienten signifikant häufiger die Dosis reduziert bzw. das Medikament abgesetzt werden – lediglich in den Gruppen „NSAR“ und „Opioide der WHO-Gruppe 2“ zeigte sich keine signifikante Reduktion.

Auch Yassin et al. [27] verwendeten einen Score zur Ermittlung der Medikamentenveränderung. Es zeigte sich auch bei ihm eine signifikante Reduktion des Scores, die mit der Zunahme der Beobachtungsdauer (6 vs. 3 Monate) stärker ausgeprägt war. Eine Reduktion bzw. ein Absetzen der weitern Analgetika findet sich auch bei Mazza et al. [14], bei Habib et al.[5], bei Giorgi et al.[3], bei Sagy et al. [20] und bei Safakish et al. [19].

Die Nebenwirkungen von MC sind abhängig von der Applikation (oral oder inhalativ) und dem Vorgehen bei der Dosisfindung. Die häufigsten Nebenwirkungen sind in den vergleichbaren Studien Müdigkeit bis Benommenheit, Schwindel, Mundtrockenheit, Palpitationen, Appetitzunahme, Unruhegefühle, bei inhalativer Therapie zusätzlich Augenrötungen und Halsschmerzen. Die Symptome sind umso ausgeprägter, je schneller die Aufdosierung durchgeführt wurde. Die höchste nebenwirkungsbedingte Ausfallrate von 48,6 % (meist aufgrund von Verwirrtheit) bei Mazza et al. ist vermutlich auf die hohe Dosis von 46,2 mg THC bei oraler Einnahme zurückzuführen. Weit geringere Ausfallraten aufgrund von Nebenwirkungen fanden sich bei van de Donk (12 %; [25]), Sagy et al. (7,6 %; [20]) und Giorgi et al. (6 %; [3]), keine diesbezüglichen Therapieabbrüche gab es bei Safakish [19], Chaves et al. [2], Yassin et al. [2] und Habib et al. [5]. In unserer Untersuchung gab es nur 2 nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche (2,3 %) während der insgesamt gesehen relativ kurzen Therapiedauer von knapp 2 Wochen. Entzugssymptome nach Abbruch der Therapie wurden nur bei Mazza et al. bei 2 entsprechend 6 % der Patienten berichtet.

Die Aussagekraft der vorliegenden retrospektiven Auswertung ist vorsichtig zu bewerten, auch wenn hiermit erste Daten zur Versorgungsforschung im stationären Setting vorgelegt werden können. Sie umfasste einen relativ kurzen Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 14 Tagen an einem einzigen Zentrum. Alle Patienten absolvierten ein weitgehend standardisiertes Therapieprogramm, das letztlich zeitgleich mit der THC-Applikation seinen Einfluss auf die Patienten ausübte. In unserer Studie erfolgte keine systematische Erfassung von Nebenwirkungen, ebenso wenig kamen FMS-typische Verlaufsfragebögen (z. B. FIQR) zur Anwendung. Es konnten nicht alle Patienten in der Kürze der stationären Aufenthaltsdauer auf die individuell optimale Dosis hochdosiert werden, da die Aufdosierung behutsam unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen erfolgte.