Klinische Relevanz von Tumordispositionssyndromen
Klinische Hinweise, Differenzialdiagnostik
Seltene Tumoren versus seltene TDS
Seltener Tumor | Tumordispositionssyndrom (TDS) |
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Bindegewebstumoren | |
Mesotheliom | BAP1-Tumorprädipositionssyndrom |
Sarkomea | Rhabdoidtumor-Prädispositions-Syndrom (RTPS) |
Hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkarzinom (HLRCC) | |
Exostosen/Osteochondrome, multiple hereditäre, Typ 1+2 | |
Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) | |
DICER1-Syndrom | |
Neurofibromatose Typ 1 (NF1) | |
Dermatologische Tumoren | |
Talgdrüsenneoplasien (Adenome, Epitheliome, Karzinome) | Erblicher Darmkrebs (HNPCC/Lynch-Syndrom) |
Uveamelanom | BAP1-Tumorprädipositionssyndrom |
Endokrinologische Tumoren | |
Nebennierenrindenkarzinom | Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) |
Erblicher Darmkrebs (HNPCC/Lynch-Syndrom) | |
Schilddrüsenkarzinom, medullär | Multiple endokrine Neoplasie, Typ 2A/B (MEN2A/B) |
Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom | |
Gastrointestinale Tumoren | |
Cholangiokarzinom | Erblicher Darmkrebs (HNPCC/Lynch-Syndrom) |
Dünndarmkarzinom | Erblicher Darmkrebs (HNPCC/Lynch-Syndrom) |
Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) | |
Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) | |
MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) | |
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) | Hereditäre gastrointestinale Stromatumoren (GIST) |
Neurofibromatose Typ 1 (NF1) | |
Magenkarzinom, diffus | Hereditäres diffuses Magenkarzinom (HDGC) |
Gynäkologische Tumoren | |
Adenoma malignum der Zervix | Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) |
Keimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars | Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) |
DICER1-Syndrom | |
Kleinzelliges Karzinom des Ovars vom hyperkalzämischen Typ (SCCOHT) | Rhabdoidtumor-Prädispositions-Syndrom (RTPS) |
Neurologische Tumoren | |
Astrozytom | Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) |
Neurofibromatose Typ 2 (NF2) | |
Glioblastom | Erblicher Darmkrebs (HNPCC/Lynch-Syndrom) |
Konstitutionelles MMR-Defizienz-Syndrom (CMMRD) | |
Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) | |
Gliom | Neurofibromatose Typ 1 (NF1) |
Neurofibromatose Typ 2 (NF2) | |
Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) | Neurofibromatose Typ 1 (NF1) |
Rhabdoidtumor-Prädispositions-Syndrom (RTPS) | |
Medulloblastom | Gorlin-Syndrom |
Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) | |
Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) | |
Plexus-chorioideus-Karzinom | Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) |
Gangliozytom, zerebelläres dysplastisches | PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS)/Cowden-Syndrom |
Pädiatrische Tumoren | |
Hepatoblastom | Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) |
Neuroblastom | Hereditäres Neuroblastom |
DICER1-Syndrom | |
Pleuropulmonales Blastom | DICER1-Syndrom |
Wilms-Tumor | DICER1-Syndrom |
Hereditärer Wilms-Tumor | |
Urologische Tumoren | |
Nierenkarzinom, nicht-klarzellig | Birt-Hogg-Dubé-Syndrom |
Hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkarzinom (HLRCC) | |
Nierenzellkarzinom-Syndrom, papilläres (RCCP1) | |
Rhabdoidtumor-Prädispositions-Syndrom (RTPS) | |
Sertoli-Zell-Tumor, großzelliger kalzifizierender (LCCSCT) | Carney-Komplex |
Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) | |
Urothelkarzinom (Nierenbecken und Ureter) | Erblicher Darmkrebs (HNPCC/Lynch-Syndrom) |
Tumordispositionssyndrom | Hauptmerkmale/Tumorspektrum | Gene | Vererbung | Referenzen |
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BAP1-Tumorprädipositions-Syndrom | (Uvea‑)Melanome, Mesotheliom, klarzelliges Nierenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, atypischer Spitz-Tumor der Haut | BAP1 | AD | [17] |
Birt-Hogg-Dubé-Syndrom | Typische Hauttumoren, Nierentumoren, Lungenzysten, Pneumothorax | BHD (FLCN) | AD | [28] |
Carney-Komplex | Myxome, v. a. des Herzens und (muko)kutan; LCCSCT; Schilddrüsenkarzinom; gesprenkelte Hyperpigmentierungen, v. a. an den Lippen; blaue Nävi; primär pigmentierte noduläre adrenokortikale Krankheit (PPNAD) | PRKAR1A | AD | [26] |
DICER1-Syndrom | Pleuropulmonales Blastom, zystisches Nephrom, Keimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars, embryonales Rhabdomyosarkom, Wilms-Tumoren, Neuroblastome, Schilddrüsentumoren (gut- und bösartig) | DICER1 | AD | |
Erblicher Darmkrebs (HNPCC/Lynch-Syndrom) | CRC, Endometriumkarzinom, Magenkrebs, Ovarialkarzinom, Pankreaskarzinom, Dünndarmkarzinom, Urothelkarzinom (Nierenbecken und Ureter), Talgdrüsenneoplasien, Cholangiokarzinom/Gallenwegskarzinom, Hirntumoren (Glioblastom), Nebennierenrindenkarzinom | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM | AD | [27] |
Exostosen/Osteochondrome, multiple hereditäre, Typ 1 und 2 | Exostosen/Osteochondrome, Osteochondrosarkom | EXT1, EXT2 | AD | GeneReviews |
Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) | Adenomatöse Polypen im Kolon und Duodenum, CRC, Duodenalkarzinom, Desmoide, Osteome, CHRPE, Drüsenkörperzysten im Magen, Nebennierentumoren (meist Adenome), Medulloblastom, Hepatoblastom, Schilddrüsenkarzinom, Pankreaskarzinom | APC | AD | [25] |
Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom | Medulläres Schilddrüsenkarzinom | RET, ESR2 | AD | [3] |
Familiäres Neuroblastom (FNB) | Neuroblastom | ALK, PHOX2B | AD | [22] |
Gorlin-Syndrom | Medulloblastom, Basalzellkarzinome, Keratozysten des Kieferknochens, Rippen‑, Wirbelfehlkörperfehlbildungen, Kalzifizierungen der Falx cerebri, palmoplantare „pits“, Makrozephalie, grobe Gesichtszüge | PTCH1, SUFU | AD | [21] |
Hereditäre gastrointestinale Stromatumoren (GIST) | GIST | KIT, PDGFRA, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD | AD | [20] |
Hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkarzinom (HLRCC) | Nichtklarzellige Nierenkarzinome, uterine und kutane Leiomyome bzw. Leiomyosarkome | FH | AD | [15] |
Hereditärer Wilms-Tumora | Wilms-Tumor | WT1 | AD | [22] |
Hereditäres diffuses Magenkarzinom (HDGC) | Diffuses Magenkarzinom, lobuläres Mammakarzinom | CDH1, CTNNA1 | AD | |
Konstitutionelles MMR-Defizienz-Syndrom (CMMRD) | Tumoren im Kindesalter (Glioblastom, hämatologische Neoplasien, CRC), Pilomatrixom, adenomatöse Polypen, Café-au-lait-Flecken | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM | AR | [22] |
Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) | Sarkome (Weichteil, Knochen), Mammakarzinom, Leukämie, ZNS-Tumoren (Astrozytom, Glioblastom, Medulloblastom, Plexus-chorioideus-Karzinom), Nebennierenrindenkarzinom, bronchoalveoläres Lungenkarzinom | TP53, POT1 | AD | [26] |
Multiple endokrine Neoplasie, Typ 1/4 (MEN1/4) | Hypophysenadenom, primärer Hyperparathyreoidismus, endokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen (GEP) Trakts (z. B. Gastrinom), Karzinoide, Nebennierenrindentumoren | MEN1, CDKN1B, CDC73 (HRPT2) | AD | [2] |
Multiple endokrine Neoplasie, Typ 2A (MEN2A) | Medulläres Schilddrüsenkarzinom, primärer Hyperparathyreoidismus, Phäochromozytom | RET | AD | [3] |
Multiple endokrine Neoplasie, Typ 2B (MEN2B) | Medulläres Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom, Ganglioneuromatose des GI-Trakts, Neurinome der Wangenschleimhäute, Zunge und Lippe, marfanoider Habitus, volle Lippen | RET | AD | [3] |
MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) | Adenomatöse Polypen im Kolon und Duodenum, Duodenalkarzinom | MUTYH | AR | [25] |
Neurofibromatose Typ 1 (NF1) | Neurofibrome, Café-au-lait-Flecken, axilläres und inguinales Freckling, Lisch-Knötchen (Iris-Hamartome), Keilbein‑, Tibia- oder Fibuladysplasie, Gliom (v. a. N. opticus), MPNST, Rhabdomyosarkom, GIST, Phäochromozytom | NF1 | AD | [4] |
Neurofibromatose Typ 2 (NF2) | Neurinome/Schwannome (v. a. bilaterale Akustikusneurinome), Gliom, Meningeome, Ependymome, Astrozytom | NF2 | AD | GeneReviews |
Papilläres-Nierenzellkarzinom-Syndrom (RCCP1) | Papilläres Nierenkarzinom | MET | AD | [23] |
Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) | Peutz-Jeghers-Polypen im gesamten GI-Trakt; Magenkrebs, Dünndarmkarzinom, CRC, Pankreaskarzinom, Mammakarzinom, Keimstrangtumoren des Ovars mit annulären Tubuli (SCTAT); Adenoma malignum der Zervix; LCCSCT, mukokutane/periorale Hyperpigmentierung | STK11 | AD | [26] |
PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS)/Bannayan-Ruvalcaba-Riley-Syndrom (BRRS)/Cowden-Syndrom (CS) | Trichilemmome, zerebelläres dysplastisches Gangliozytom des Erwachsenenalters (Lhermitte-Duclos-Syndrom), Mammakarzinom, Schilddrüsenkrebs, Endometriumkarzinom, Nierenzellkarzinome, CRC, Melanom, mukokutane, papillomatöse Läsionen, fibrozystische Mastopathie, Polypen im GI-Trakt (v. a. hamartomatös), Makrozephalie, Lipome, Fibrome, Intelligenzminderung, Hyperpigmentierung der Glans penis (bei BRRS) | PTEN, AKT1, PIK3CA, SDHB, SDHC, SDHD, SEC23B | AD | [26] |
Rhabdoidtumor-Prädispositions-Syndrom (RTPS) | Rhabdoidtumoren, Schwannome, kleinzelliges Karzinom des Ovars vom hyperkalzämischen Typ (SCCOHT), Nierenkarzinom, kribriformer neuroepithelialer Tumor (CRINET), MPNST, Weichteilsarkome, Chondrosarkom | SMARCB1, SMARCA4 | AD | [5] |
von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) | Klarzelliges Nierenzellkarzinom, Phäochromozytom, Paragangliom, neuroendokrine Tumoren, Hämangioblastome des ZNS und der Retina (Angiomatosis retinae), Endolymphatischer-Sack-Tumor, Nieren- und Pankreaszysten, papilläre Zystadenome des Nebenhodens | VHL | AD |
Somatische versus Keimbahnmutation
Molekulargenetische Diagnostik
Prädiktive genetische Testung
Interdisziplinäre Versorgung/Prävention/Früherkennung
Fallbeispiele
Fallbeispiel Li-Fraumeni-Syndrom
Fallbeispiel Multiple endokrine Neoplasie Typ 2
Fallbeispiel HNPCC/Lynch-Syndrom
Expertenzentren, Vernetzung, Referenznetzwerke
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Cancer Gene Census: https://cancer.sanger.ac.uk/census
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Checkliste Krebsdispositionssyndrome Kinder: www.krebsgesellschaft.de/zertdokumente.html Kinderonkologische Zentren – Checkliste zur Erfassung des genetischen Krebsrisikos bei pädiatrisch-onkologischen Patienten
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Familial Cancer Database (FaCD): www.familialcancerdatabase.nl/default.aspx
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Früherkennungsempfehlungen für Kinder mit TDS: http://clincancerres.aacrjournals.org/pediatricseries
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GeneReviews/Übersichten zu erblichen Erkrankungen: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/
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National Comprehensive Cancer Network/US-amerikanische Leitlinien Diagnostik und Früherkennung: www.nccn.org
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OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)/Verzeichnis hereditärer Erkrankungen: www.ncbi.nlm.nih.gov/omim?db=OMIM&itool=toolbar
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Orphanet/Portal für seltene Krankheiten: www.orpha.net
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Pediatric and Adult Rare Tumor Network: www.cancer.gov/pediatric-adult-rare-tumor
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Rare Cancers Europe: www.rarecancerseurope.org
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Übersicht Krebsdispositionssyndrome: www.krebs-praedisposition.de
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Europäisches Referenznetzwerk (ERN) für erbliche Tumorsyndrome (GENTURIS): www.genturis.eu
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ERN GENTURIS Bonn: Nationales Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen am Universitätsklinikum Bonn: http://www.nzet.de
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ERN GENTURIS München: Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen am Medizinisch Genetischen Zentrum München: www.erbliche-tumorerkrankungen.de
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Europäisches Referenznetzwerk (ERN) für seltene Krebserkrankungen mit soliden Tumoren im Erwachsenenalter (EURACAN): http://euracan.ern-net.eu/de/
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Humangenetische Beratungsstellen: www.gfhev.de/de/beratungsstellen/beratungsstellen.php
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EURORDIS-Patientenvertretung seltener Erkrankungen in Europa: http://www.eurordis.org/de
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Selbsthilfegruppe erblicher Darmkrebs: www.semi-colon.de
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Selbsthilfegruppe familiäre Krebserkrankungen: https://www.brca-netzwerk.de/
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Selbsthilfegruppe Peutz-Jeghers-Syndrom: www.peutz-jeghers.eu
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Selbsthilfegruppe CS/BRRS/PHTS (Cowden-Syndrom/Bannayan-Ruvalcaba-Riley-Syndrom/PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom): www.shg-cobald.de
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Selbsthilfegruppe Li-Fraumeni-Syndrom: www.lfsassociation.org/germany
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Selbsthilfegruppe Polyposis: www.familienhilfe-polyposis.de
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Ungewöhnlich frühes Erkrankungsalter für den Tumor
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Synchrone/metachrone Tumoren bei einer Person
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Familiäre Häufung von Tumoren
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Typisches Spektrum der Tumoren in Eigen‑/Familienanamnese
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Seltene Tumoren (Tab. 1)
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Spezifische molekulare Tumorbefunde
Fazit für die Praxis
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Die Einordnung und korrekte Differenzialdiagnose eines TDS ist entscheidend für die Erfassung der Risikopersonen, Empfehlung angemessener intensivierter Früherkennungsuntersuchungen, präventiver Maßnahmen und Anbindung der Familien an spezialisierte Zentren.
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Die möglichst präzise Verdachtsdiagnose auf der Basis einer angemessenen klinisch-histologischen Untersuchung und sorgfältigen Familienanamnese ist häufig die Voraussetzung einer gezielten rationalen Mutationssuche beim Indexpatienten.
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Das Auftreten eines seltenen Tumors rechtfertigt allerdings oft bereits die genetische Abklärung mittels Keimbahndiagnostik – unabhängig von der Familienanamnese.
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Die prädiktive genetische Diagnostik asymptomatischer Risikopersonen ermöglicht die Beschränkung präventiver Maßnahmen auf die Anlageträger einer Familie und erfolgt im Rahmen einer humangenetischen Beratung.