J. Margreitter und J. Weiss teilen sich die Erstautorenschaft.
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Zusatzmaterial online – bitte QR-Code scannen
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Abkürzungen
ADC
„Apparent diffusion coefficient“
Fe
Eisen
ISCA2
„Iron-sulfur cluster assembly 2“
ISCU
„Iron-sulfur cluster assembly enzyme“
GLRX5
Glutaredoxin 5
MRT
Magnetresonanztomographie
NUBPL
„Nucleotide-binding protein-like“
P
Perzentile
PCR
„Polymerase chain reaction“
S
Schwefel
SARS-CoV‑2
Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2
SSW
Schwangerschaftswoche
ZNS
Zentralnervensystem
Falldarstellung
Anamnese
Aus einem externen Krankenhaus wird ein 6 Monate alter Junge an das Tertiärzentrum mit Neuropädiatrie zur weiterführenden Abklärung transferiert. Der in der 41 + 1 SSW geborene Junge (Geburtsgewicht 3480 g [P58], APGAR-Index 9, 10, 10) mit unauffälligem Neugeborenenscreeningbefund wurde wegen einer Augenbewegungsstörungen (Zusatzmaterial online: Video) im Rahmen einer fieberhaften respiratorischen Infektion vorgestellt. Im Rachenabstrich 4 Tage vor der Transferierung konnte SARS-CoV‑2 mithilfe der PCR nachgewiesen werden.
Klinischer Befund
Bei der klinisch neurologischen Untersuchung zeigt sich ein 6 Monate alter Säugling (Körperlänge 66,5 cm [P63], Körpergewicht 7,2 kg [P55], Kopfumfang 41,5 cm [P13]) mit intermittierendem vertikalem Upbeat-Nystagmus, der beim Blick nach unten deutlicher wird (Zusatzmaterial online: Video). Augenfixieren ist möglich (keine Blickhalteschwäche). Der Kopf ist bevorzugt auf die rechte Seite gedreht. Anamnestisch wird eine Stagnation der motorischen Entwicklung in den vergangenen Wochen angegeben. Es fallen eine stammbetonte Muskelhypotonie und ansonsten eine variable, unauffällige Spontanmotorik auf. Zudem wird ein vermindertes Greifen bemerkt („Der ergreift nicht mehr so aktiv wie früher“). Zuvor wurden einhändig Gegenstände ergriffen und zum Mund geführt, jetzt ist nur mehr ein Halten von Gegenständen mit beiden Händen möglich. Des Weiteren toleriert der Junge die Bauchlage nicht mehr. In Bauchlage positioniert, neigt er den Kopf nach rechts, wird unruhig, stützt sich mit dem rechten gestreckten Arm auf (linker Arm normal in Beugestellung im Unterarmstütz) und dreht sich über den meist ausgestreckten rechten Arm zurück in die Rückenlage.
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Diagnostik
Mithilfe der transkraniellen Sonographie wird ein raumfordernder Prozess ausgeschlossen, es stellt sich jedoch eine angedeutete bilaterale periventrikuläre Echogenitätssteigerung ohne akuten Handlungsbedarf dar (Abb. 1). Der Junge ist stets kardiozirkulatorisch und respiratorisch stabil; weder klinisch noch laborchemisch ergibt sich der Hinweis auf ein infektiologisches zerebrales Geschehen. Eine ergänzende ophthalmologische Untersuchung zeigt keinen Hinweis auf eine Optikusatrophie; lediglich der bereits erwähnte opsoklonusartige vertikale Upbeat-Nystagmus, provoziert durch den Blick nach unten rechts, ist augenärztlich auffällig.
Abb. 1
Kraniale Sonographie, koronarer Schnitt, bei dem Patienten im Alter von 6 Monaten: angedeutete bilaterale periventrikuläre Echogenitätssteigerung (Pfeile)
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Der Junge wird aufgrund der SARS-CoV-2-Positivität vorerst in gutem klinischen Zustand mit einem Verlaufstermin zur Komplettierung der Diagnostik entlassen.
Weitere Diagnostik
Nach Ablauf der häuslichen Isolation aufgrund des SARS-CoV-2-positiven Abstrichs wird der Säugling 13 Tage nach der Erstvorstellung zur weiteren Diagnostik erneut stationär aufgenommen. Klinisch zeigt sich keine Verschlechterung der bestehenden motorischen Fähigkeiten bzw. eine leichte Besserung der Augenbewegungsstörung. Zum Ausschluss eines paraneoplastischen Syndroms wird ein Ganzkörper-MRT in Allgemeinnarkose durchgeführt. Im MRT des ZNS stellen sich periventrikuläre Auffälligkeiten im Sinne von Signalalterationen der weißen Substanz dar (Abb. 2a–d). Eine geplante Lumbalpunktion ist technisch nicht möglich. Laborchemisch finden sich eine mild erhöhte Lactat-Plasma-Konzentration von 3,9 mmol/l (Referenzbereich: 0,5–2,2 mmol/l) und eine geringe Erhöhung der Alanin-Lysin-Ratio von 5,15 (Referenzbereich: < 3,00). Ansonsten sind die Parameter unauffällig, ohne Hinweise auf eine Organoacidurie, eine Aminoacidopathie oder eine Fettsäureoxidationsstörung. Der Carnitinstatus und das Acylcarnitinprofil im Trockenblut sind ebenso unauffällig.
Abb. 2
Zerebrales MRT (axiale T2w, axiale „ADC maps“) bei dem Patienten im Alter von 6 Monaten: a bilaterale symmetrische Signalalterationen der weißen Substanz im Bereich der Corona radiata (a, Pfeile) und an der Basis des mittleren Kleinhirnstiels (b, Pfeile). c,d Die Signalalterationen weisen eine Diffusionsrestriktion auf (Pfeile)
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Wie lautet Ihre Diagnose?
Im MRT zeigen sich Signalalterationen mit Diffusionsrestriktion im Sinne einer Leukenzephalopathie im periventrikulären Bereich. Klinisch kommt es in weiterer Folge zu zunehmender Trinkverweigerung sowie dystonen Bewegungsstörungen mit Überstreckung und Innenrotation der oberen und unteren Extremitäten.
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In der im Verlauf durchgeführten Lumbalpunktion findet sich im gewonnenen Liquor eine milde Erhöhung der Lactatkonzentration auf 2,9 mmol/l (Referenzbereiche: 1,1–1,8 mmol/l) mit normaler Funktion der Blut-Hirn-Schranke und ohne Nachweis von oligoklonalen Banden. Es erfolgt eine weitere molekulargenetische Abklärung mithilfe der (Trio‑)Exomanalyse.
Definition
Die molekulargenetische Untersuchung ergibt das homozygote Vorliegen der Variante c.334A>G im ISCA2-Gen. Der erwartete Effekt dieser Variante ist ein Aminosäureaustausch p.Ser112Gly. Dieser betrifft eine hochkonservierte Aminosäure in einer funktionellen Proteindomäne. Die Variante ist in der Allgemeinbevölkerung extrem selten (1/113.750 Allele, Genome Aggregation Database [gnomAD], https://gnomad.broadinstitute.org/). Sie wurde compound-heterozygot mit einer Frameshift-Mutation bereits bei einer Patientin mit neonataler Leukenzephalopathie beschrieben. Biallele Mutationen im ISCA2-Gen sind ursächlich für die autosomal-rezessive frühbeginnende mitochondriale Leukenzephalopathie. In Abb. 3 wird die Rolle von ISCA im intramitochondrialen Eisenstoffwechsel erläutert. Die Erkrankung wurde 2015 erstmalig von Al-Hassnan et al. beschrieben. Bis heute sind 24 Fälle weltweit publiziert. Die meisten betreffen Familien in Saudi-Arabien, doch es gibt auch vereinzelte Fälle in Europa. Die ersten Symptome zeigen sich im Alter zwischen 2 und 7 Monaten mit rascher neurologischer Verschlechterung und typischer Augenbewegungsstörung (Abb. 4 und Zusatzmaterial online: Video). Im MRT finden sich wie im vorgestellten Fall Zeichen einer demyelinisierenden Leukenzephalopathie. Es entwickeln sich Bewegungsstörungen, und die meisten Kinder versterben innerhalb der ersten Lebensjahre [1‐4].
Abb. 3
Schematische Darstellung der intramitochondrialen Eisen-Schwefel-Cluster-Biosynthese. ISCA2 ist als Co-Faktor an der Übertragung von [2Fe-2S] zu [4Fe-4S] beteiligt. Abkürzungen s. Abkürzungsverzeichnis. (Modifiziert nach Lebigot et al. [5]. Erstellt mit BioRender.com)
Abb. 4
Säugling mit Augenbewegungsstörungen. (Screenshot aus dem Zusatzmaterial online: Video)
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Therapie und weiterer Verlauf
Die ISCA2-assoziierte mitochondriale Enzephalopathie hat eine infauste Prognose, sodass der Junge interdisziplinär palliativmedizinisch im Sinne einer „best supportive care“ betreut wird.
Aufgrund der zunehmenden Trinkverweigerung erfolgt die Anlage einer Perkutanen-Endoskopischen-Gastrostomie-Sonde zur Ernährung, zur Flüssigkeitstherapie und zur Medikamentengabe. Während des stationären Aufenthalts kommt es zu einer stetigen Progression der Grunderkrankung und der daraus resultierenden klinischen Symptomatik mit deutlich dystonen Bewegungsmustern, spastischem Muskeltonus und Schreiattacken, die therapieresistent sind. Es wird eine wechselnde symptomatische Therapie mit Baclofen, Chloralhydrat, Benzodiazepinen sowie Tetrahydrocannabinol und Gabapentin durchgeführt. Die Medikation in der terminalen Phase wird über die liegende Sonde appliziert und besteht aus Gabapentin, 26 mg/kgKG und Tag, Dronabinol, 3 mg/kgKG und Tag, Baclofen (Lioresal®), 3 mg/kgKG und Tag, sowie Morphin, 3 mg/kgKG und Tag.
Im Alter von 7 Monaten verstirbt der Junge im Beisein der Familie.
Fazit für die Praxis
Eine Iron-sulfur-cluster-assembly-2(ISCA2)-assoziierte mitochondriale Leukenzephalopathie ist eine im klinischen Alltag selten auftretende Erkrankung.
Differenzialdiagnostisch muss v. a. in Kombination von plötzlicher Verschlechterung bereits erlernter motorischer Fähigkeiten, intermittierendem vertikalem Upbeat-Nystagmus und im MRT nachgewiesenen periventrikulären Läsionen daran gedacht werden.
Eine Erhöhung der Lactatkonzentration in Plasma und Liquor sowie die erhöhte Alanin-Lysin Ratio können auf eine mitochondriale Funktionsstörung hinweisen.
Dieser Fall zeigt wiederum die Notwendigkeit einer interdisziplinären pädiatrisch-palliativmedizinischen Betreuung, sowohl der somatischen als auch der emotionalen Bedürfnisse von Patient:innen und ihren Angehörigen.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
J. Margreitter: Zeitlich unbegrenzt: jegliche Unterstützung für das vorliegende Manuskript (z. B. Finanzierung, Bereitstellung von Studienmaterialien, medizinisches Schreiben, Artikelbearbeitungsgebühren usw.): keine. In den letzten 36 Monaten: Zuschüsse oder Verträge: keine; Tantiemen oder Lizenzen: keine; Beratungshonorare: keine; Bezahlung oder Honorare für Vorträge, Präsentationen, Referentenbüros, Manuskripterstellung oder Bildungsveranstaltungen: keine; Bezahlung für Sachverständigengutachten: keine; Unterstützung bei der Teilnahme an Meetings und/oder Reisen: keine; geplante, erteilte oder angemeldete Patente: keine; Mitarbeit in einem Data Safety Monitoring Board oder Beirat: keine; Führungs- oder Treuhandrolle in einem anderen Vorstand, einer Gesellschaft, einem Ausschuss oder einer Interessengruppe, bezahlt oder unbezahlt: keine; Aktien oder Aktienoptionen: keine; Entgegennahme von Ausrüstung, Medikamenten, medizinischem Schreiben, Geschenken oder anderen Dienstleistungen: keine; sonstige finanzielle oder nichtfinanzielle Beteiligungen: keine. J. Weiss: Zeitlich unbegrenzt: jegliche Unterstützung für das vorliegende Manuskript (z. B. Finanzierung, Bereitstellung von Studienmaterialien, medizinisches Schreiben, Artikelbearbeitungsgebühren usw.): keine. In den letzten 36 Monaten: Zuschüsse oder Verträge: keine; Tantiemen oder Lizenzen: keine; Beratungshonorare: keine; Bezahlung oder Honorare für Vorträge, Präsentationen, Referentenbüros, Manuskripterstellung oder Bildungsveranstaltungen: keine; Bezahlung für Sachverständigengutachten: keine; Unterstützung bei der Teilnahme an Meetings und/oder Reisen: keine; geplante, erteilte oder angemeldete Patente: keine; Mitarbeit in einem Data Safety Monitoring Board oder Beirat: keine; Führungs- oder Treuhandrolle in einem anderen Vorstand, einer Gesellschaft, einem Ausschuss oder einer Interessengruppe, bezahlt oder unbezahlt: keine; Aktien oder Aktienoptionen: keine; Entgegennahme von Ausrüstung, Medikamenten, medizinischem Schreiben, Geschenken oder anderen Dienstleistungen: keine; sonstige finanzielle oder nichtfinanzielle Beteiligungen: keine. M. Baumann: Zeitlich unbegrenzt: jegliche Unterstützung für das vorliegende Manuskript (z. B. Finanzierung, Bereitstellung von Studienmaterialien, medizinisches Schreiben, Artikelbearbeitungsgebühren usw.): keine. In den letzten 36 Monaten: Zuschüsse oder Verträge: keine; Tantiemen oder Lizenzen: keine; Beratungshonorare: keine; Bezahlung oder Honorare für Vorträge, Präsentationen, Referentenbüros, Manuskripterstellung oder Bildungsveranstaltungen: keine; Bezahlung für Sachverständigengutachten: keine; Unterstützung bei der Teilnahme an Meetings und/oder Reisen: Fa. Roche; geplante, erteilte oder angemeldete Patente: keine; Mitarbeit in einem Data Safety Monitoring Board oder Beirat: Fa. Roche, Fa. Novartis, Fa. Biogen; Führungs- oder Treuhandrolle in einem anderen Vorstand, einer Gesellschaft, einem Ausschuss oder einer Interessengruppe, bezahlt oder unbezahlt: keine; Aktien oder Aktienoptionen: keine; Entgegennahme von Ausrüstung, Medikamenten, medizinischem Schreiben, Geschenken oder anderen Dienstleistungen: keine; sonstige finanzielle oder nichtfinanzielle Beteiligungen: keine. S. Scholl-Bürgi: Zeitlich unbegrenzt: jegliche Unterstützung für das vorliegende Manuskript (z. B. Finanzierung, Bereitstellung von Studienmaterialien, medizinisches Schreiben, Artikelbearbeitungsgebühren usw.): keine. 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Zschocke: Zeitlich unbegrenzt: jegliche Unterstützung für das vorliegende Manuskript (z. B. Finanzierung, Bereitstellung von Studienmaterialien, medizinisches Schreiben, Artikelbearbeitungsgebühren usw.): keine. 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Zöggeler: Zeitlich unbegrenzt: jegliche Unterstützung für das vorliegende Manuskript (z. B. Finanzierung, Bereitstellung von Studienmaterialien, medizinisches Schreiben, Artikelbearbeitungsgebühren usw.): keine. 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Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patient/-innen zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern/Vertreterinnen eine schriftliche Einwilligung vor.
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