Hintergrund
Venöse Thromboembolien (VTE) sind eine Hauptursache mütterlicher Mortalität. Ihre jährliche Inzidenz in der allgemeinen Bevölkerung wird auf 1–2/1000 geschätzt [1, 2]. Dabei bestehen Unterschiede nach Lebensalter und Geschlecht. Im jüngeren Alter < 40 Jahre beträgt die jährliche VTE-Inzidenz etwa 1:10.000, im höheren Alter bis zu etwa 1:100. Das männliche Geschlecht geht per se mit einem höheren VTE-Risiko einher. Werden aber reproduktive Faktoren – Schwangerschaft und Wochenbett, die Anwendungspraxis östrogenhaltiger Kontrazeptiva und Verfahren der assistierten Reproduktion – einbezogen, so resultiert ein höheres Risiko für das weibliche Geschlecht [3]. Das VTE-Risiko schwangerer Frauen ist dabei im Vergleich mit gleichalten nichtschwangeren etwa 5‑mal höher. Dieses Risiko besteht bereits ab dem ersten Trimenon einer Schwangerschaft, nimmt während dieser weiter zu und ist in der frühen Postpartalzeit am höchsten (etwa 15fach und mehr erhöht; [4‐6]).
Ein großer Teil schwangerschaftsassoziierter VTE tritt nach der Entbindung auf
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Ab etwa 6 Wochen nach der Entbindung nimmt es wieder ab und erreicht etwa 12 Wochen nach dieser den Ausgangswert [7]. Dies erklärt, dass ein großer Teil schwangerschaftsassoziierter VTE nach der Entbindung auftritt. Häufiger als bei nichtschwangeren Frauen treten Thrombosen in den Leisten‑, Iliakal- und Femoralvenen auf [8].
Risikofaktoren schwangerschaftsassoziierter VTE
Faktoren, die sich auf das Risiko schwangerschaftsassoziierter VTE auswirken, können verschiedenen Kategorien zugeordnet werden (Tab. 1).
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Thromboseanamnese: Frühere VTE zählen zu den wichtigsten Risikofaktoren [9, 10]. Dabei sind die Umstände der früheren VTE von Bedeutung. War diese im Zusammenhang mit hormonellen Einflüssen (östrogenhaltiges Kontrazeptivum, vorausgehende Schwangerschaft) oder unprovoziert aufgetreten, so ist das Risiko eines schwangerschaftsassoziierten Rezidivereignisses höher als nach einer früheren VTE, die im Zusammenhang mit transienten nichthormonellen Faktoren (beispielsweise operativer Eingriff, prolongierte Immobilisation) aufgetreten ist ([11]; Tab. 2)
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Hereditäre Thrombophilien umfassen
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vergleichsweise häufige und mit moderatem VTE-Risiko einhergehende (heterozygote Faktor-V-Leiden- oder Prothrombin-Mutation), sowie
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seltene und mit höherem Risiko einhergehende (homozygote oder compound-heterozygote Faktor-V-Leiden- und Prothrombin-Mutation; Antithrombin‑, Protein C- und Protein S‑Mangel). Das Risiko schwangerschaftsassoziierter VTE kann dabei von einer familiären Thrombosebelastung mitbestimmt werden, beim Antithrombin-Mangel auch von dessen Subtyp, der aber oftmals nicht bekannt ist. Dies wird in einigen, aber nicht allen Leitlinien differenziert (Tab. 4).
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Erworbene Thrombophilie: Das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APS) kann primär oder sekundär in Assoziation mit anderen systemischen Autoimmunerkrankungen, am häufigsten dem systemischen Lupus erythematodes, auftreten. Zur Diagnosestellung wird der Nachweis persistierender und signifikant ausgeprägter Antiphospholipid-Antikörper (Lupus Antikoagulans, Anti-Cardiolipin- und/oder Anti-β2-Glykoprotein-Antikörper) zusammen mit bestimmten klinischen Manifestationen gefordert. Zu diesen zählen Schwangerschaftskomplikationen und Spontanaborte sowie Thromboembolien ([16, 17]; Tab. 5)
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Eine Reihe klinischer Einflüsse und Faktoren erhöht das Risiko schwangerschaftsassoziierter VTE. Dies sind beispielsweise eine ausgeprägte Adipositas, eine länger dauernde Immobilisation, eine ovarielle Stimulation und insbesondere ein schweres ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) im Zusammenhang mit Verfahren der assistierten Reproduktion oder eine Sectio caesarea (Tab. 1).
Tab. 1
Risikofaktoren schwangerschaftsassoziierter venöser Thromboembolien (VTE). (Nach [15])
Vorbestehende RF | aOR (95 %-KI) | SS-assoziierte RF | aOR (95 %-KI) | Transienter RF | aOR (95 %-KI) |
|---|---|---|---|---|---|
Frühere VTE | 24,8 (17,1–36) | Mehrlings-SS | 2,7 (1,6–4,5) | Hyperemesis | 2,5 (2–3,2) |
Thrombophilie | Je nach Defekt | Gewichtszunahme > 21 kg | 1,6 (1,1–2,6) | IVF | 2,7 (2,1–3,6) |
Alter > 35 J | 1,5 (1,1–2,2) | Präeklampsie | 3,1 (1,8–5,3) | OHSS | 87,3 (54,1–140,8) |
Adipositas (BMI > 30 kg/m2) | 4,4 (3,4–5,7) | Totgeburt | 6,2 (2,8–14,1) | Antepartale Immobilisation (> 1 Woche) | – |
Mit BMI ≥ 25 kg/m2 vor SS | 62,3 (11,5–337) | ||||
Mit BMI < 25 kg/m2 vor SS | 7,7 (3,2–19) | ||||
Rauchen (10–30 Zigaretten/Tag vor/während SS) | 2,1 (1,3–3,4) | Frühgeburt < 37. SSW | 2,7 (2–6,6) | – | – |
Parität ≥ 3 | 1,0 (0,6–1,8) | Sectio caesarea | 2,1 (1,8–2,4) | – | – |
Anämie | 2,6 (2,2–2,9) | Peripartale Hämorrhagie (> 1 l) | 4,1 (2,3–7,3) | – | – |
Varikosis | 2,69 (1,53–4,7) | Postpartale Infektion | 4,1 (2,9–5,7) | – | – |
Familiäre VTE-Belastung | 2,2 (1,9–2,6) | Transfusion | 7,6 (6,2–9,4) | – | – |
Komorbiditäten, z. B. | – | – | – | – | |
Kardiopathie | 7,1 (6,2–8,3) | – | – | – | – |
Sichelzellanämie | 6,7 (4,4–10,1) | – | – | – | – |
SLE | 8,7 (5,8–13) | – | – | – | – |
Aktive entzündliche Darmerkrankung | 3,46 (1,1–10,7) | – | – | – | – |
Diabetes mellitus | 4,1 (2,0–8,9) | – | – | – | – |
Tab. 2
Risiko venöser Thromboembolien (VTE) in Schwangerschaft und Wochenbett bei früherer idiopathischer VTE, östrogenassoziierter oder provozierter (nichtöstrogenassoziierter) VTE. (Nach [19])
Risiko während Schwangerschaft | Risiko während Wochenbett | |||
|---|---|---|---|---|
Frühere VTE | % | 95 %-KI | % | 95 %-KI |
Idiopathisch | 3,6 | 1,4–8,9 | 3,1 | 0,5–15,7 |
Östrogenassoziiert | 6,4 | 3,9–10,4 | 11,7 | 5,8–22,2 |
Provoziert (nichtöstrogenassoziiert) | 1,0 | 0,19–5,7 | 7,1 | 1,9–22,6 |
Tab. 3
Risiko schwangerschaftsassoziierter venöser Thromboembolien (VTE) bei Frauen mit hereditärer Thrombophilie. (Nach [14])
Thrombophilie | Inzidenz in der Bevölkerung (%) | Geschätztes RR OR (95 %-KI) | Absolutes VTE-Risiko (% der Schwangerschaften) (95 %-KI) | |
|---|---|---|---|---|
Familienstudien | Keine Familienstudien | |||
FVL heterozygot | 2,0–7,0 | 8,3 (5,4–12,7) | 3,1 (2,1–4,6) | 1,2 (0,8–1,8) |
FVL homozygot | 0,2–0,5 | 34,4 (9,9–120) | 14,0 (6,3–25,8) | 4,8 (1,4–16,8) |
PT heterozygot | 2,0 | 6,8 (2,5–18,8) | 2,6 (0,9–5,6) | 1,0 (0,3–2,6) |
PT homozygot | Sehr selten | 26,4 (1,2–559) | – | 3,7 (0,2–78,3) |
AT-Mangel | < 0,1–0,6 | 4,7 (1,3–17) | 3,0 (0,08–15,8) | 0,7 (0,2–2,4) |
PC-Mangel | 0,2–0,3 | 4,8 (2,2–10,6) | 1,7 (0,4–8,9) | 0,7 (0,3–1,5) |
PS-Mangel | < 0,1–0,1 | 3,2 (1,5–6,9) | 6,6 (2,2–14,7) | 0,5 (0,2–1,0) |
Tab. 4
Unterschiedliche internationale Leitlinienempfehlungen zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei Schwangeren mit Thrombophilie. (Nach [15])
Anamnese | Thrombophilie u. Risikokategoriea | Risikozeitraum | ACCP 2012 [30] | SOGC 2014 [31] | RCOG 2015 [18] | ACOG 2018 [32] | ASH 2018 [33] | GTH 2019 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
A | Keine | AP | – | – | – | – | – | – |
PP | – | – | – | – | – | – | ||
Ja, ↓ Risiko | AP | – | ± | ± | – | – | ± | |
PP | – | ± | ± | ± | – | ± | ||
Ja, ↑ Risiko | AP | – | + | + | + | b | + | |
PP | + | + | + | + | c | + | ||
B | Keine | AP | – | – | – | – | – | – |
PP | – | – | – | – | – | – | ||
Ja, ↓ Risiko | AP | – | ± | ± | ± | – | ± | |
PP | + | ± | + | + | c | + | ||
Ja, ↑ Risiko | AP | + | + | + | + | b | + | |
PP | + | + | + | + | c | + |
Tab. 5
Konsens-Diagnosekriterien des Antiphospholipid-Antikörper-Syndroms nach der Sapporo-Klassifikation, Revision 2006. (Nach [16])
Klinisch | Gefäßverschlüsse: ≥ 1 bestätigtes vaskuläres Verschlussereignis in beliebigem Gewebe oder Organ (venös, arteriell, mikrovaskulär) oder/und definierte Schwangerschaftskomplikationen: ≥ 1 Abort eines morphologisch unauffälligen Feten in der ≥ 10 SSW oder ≥ 1 Frühgeburt eines morphologisch unauffälligen Feten in der < 34 SSW wegen Eklampsie/schwerer Präeklampsie/Plazentainsuffizienz oder ≥ 3 konsekutive Aborte < 10 SSW ohne fassbare hormonelle oder chromosomale Ursache |
Und | |
Labor | Zu mindestens 2 Gelegenheiten im Abstand von mindestens 12 Wochen Nachweis von Lupus Antikoagulans oder/und höhertitrigen Anti-Cardiolipin- oder/und Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörpern der Isotypen IgG oder IgM. Der Zeitabstand zwischen klinischen Ereignissen und Laboruntersuchung sollte nicht > 5 Jahre betragen |
VTE-Risiko, Indikationsstellung VTE-Prophylaxe und Wahl des Antikoagulans
Allgemein gesprochen wird die Indikation zur VTE-Prophylaxe gestellt, wenn der erwartete protektive Effekt das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen und insbesondere von Blutungen übersteigt. Vor diesem Hintergrund empfehlen manche Leitlinien eine medikamentöse Prophylaxe erst, wenn das absolute VTE-Risiko einer Schwangeren mehr als 1–5 % beträgt. Dabei ist anzumerken, dass die vorhandenen Leitlinien sich zum erheblichen Teil nicht auf die Ergebnisse von randomisierten, kontrollierten Studien, sondern von Beobachtungsstudien und retrospektiven Studien oft nur geringen Umfangs stützen. Demzufolge sind ihre Empfehlungen zu Indikation, Dauer und Intensität einer Thromboseprophylaxe nicht einheitlich ([14, 15]; Tab. 4). Ein Beispiel einer häufig zur Bewertung des Risikos schwangerschaftsassoziierter VTE herangezogenen Leitlinie ist diejenige des Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Diese berücksichtigt Risikofaktoren wie frühere VTE und deren etwaiges östrogenassoziiertes Auftreten, eine familiäre Thrombosebelastung, Begleiterkrankungen, Thrombophilie, Adipositas, gynäkologisch-geburtshilfliche und transiente prothrombotische Risikofaktoren [19].
Standard zur VTE-Prophylaxe und Therapie bei Schwangeren und Stillenden ist NMH
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Standard zur Prophylaxe und Therapie von VTE bei Schwangeren und Stillenden ist NMH, das ein- oder 2‑mal täglich subkutan verabreicht wird. NMH ist nicht plazentagängig und gelangt allenfalls in vernachlässigbarer Menge in die Muttermilch; es ist überdies kaum oral bioverfügbar. Anstelle von NMH kommen in bestimmten Situationen unfraktioniertes Heparin (UFH), Fondaparinux oder Danaparoid zum Einsatz, beispielsweise bei Niereninsuffizienz (UFH) oder bei Allergie oder heparininduzierter Thrombozytopenie (Fondaparinux, Danaparoid). Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) wie Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban und Dabigatran sind während Schwangerschaft und Stillzeit nicht einzusetzen, da sie die Plazentaschranke überwinden und nur ungenügende Sicherheitsdaten vorliegen. Vitamin-K-Antagonisten (VKA) werden wegen ihrer nachweislichen Teratogenität nicht und insbesondere nicht im ersten Trimenon eingesetzt ([14, 15, 19, 20]; Tab. 6).
Tab. 6
Sicherheitsaspekte von Antikoagulanzien während Schwangerschaft und Stillzeit. (Nach [19])
Antikoagulans | Sicher während Schwangerschaft? | Sicher während Stillzeit? | Zusammenfassung der Evidenz |
|---|---|---|---|
Heparine | Ja | Ja | Nicht plazentagängig; umfangreiche Sicherheitsdaten aus Beobachtungsstudien |
VKA | Nein | Ja | Plazentagängig; kann Cumarin-Embryopathie verursachen (6–12 SSW), fetale Blutung; neurologisches Entwicklungsdefizit |
DOAK | Nein | Nein | Plazentagängig; reproduktive Effekte nicht bekannt |
Danaparoid | Ja | Ja | Nicht plazentagängig |
Fondaparinux | Wahrscheinlich ja | Ja | Teilweise plazentagängig; limitierte Daten weisen auf Sicherheit für den Feten hin |
Das folgende, auf dem Vorgenannten basierende Vorgehen entspricht der grundsätzlichen Praxis im eigenen Hause:
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Zeitliche Aspekte: Bei gegebener Indikation Beginn der VTE-Prophylaxe ab dem Bekanntwerden der Schwangerschaft im ersten Trimenon und Fortsetzung über deren weitere Dauer. Zwischen der letzten Verabreichung von NMH in prophylaktischer Dosis und Entbindung/rückenmarksnaher Regionalanästhesie (RRA) ist ein Mindestabstand von 12 h einzuhalten, bei überprophylaktischer Dosis von 24 h [21, 22]. Fondaparinux und Danaparoid weisen im Vergleich mit NMH eine deutlich längere Halbwertszeit auf und erfordern einen längeren solchen Mindestabstand. Ohne Gegenanzeige kann die Prophylaxe ab 4–6 h postpartal/nach RRA und dann für mindestens 6 Wochen postpartal fortgesetzt werden.
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Schwangere mit früherer VTE, die in Verbindung mit einem transienten nichthormonellen Provokationsfaktor (beispielsweise operativer Eingriff oder prolongierte Immobilisation) aufgetreten ist, und die keine zusätzlichen prothrombotischen Risikofaktoren aufweisen, erhalten im Regelfall noch keine VTE-Prophylaxe während der Schwangerschaft, wohl aber postpartal.
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Schwangere mit früherer VTE, die in Verbindung mit hormonellen Einflüssen (östrogenhaltige Kontrazeption, vorausgehende Schwangerschaft) oder unprovoziert aufgetreten ist, erhalten im Regelfall eine VTE-Prophylaxe während der Schwangerschaft und postpartal. Gleiches gilt für die vorangehende Kategorie, falls zusätzliche prothrombotische Risikofaktoren vorliegen.
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Schwangere mit unauffälliger VTE-Anamnese, die Trägerinnen einer mit einem moderaten Risiko assoziierten hereditären Thrombophilie (heterozygote Faktor-V-Leiden- oder Prothrombin-Mutation) sind und keine zusätzlichen prothrombotischen Risikofaktoren aufweisen, erhalten im Regelfall noch keine VTE-Prophylaxe während der Schwangerschaft, wohl aber postpartal.
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Schwangere mit unauffälliger VTE-Anamnese, die Trägerinnen einer mit einem höheren Risiko assoziierten hereditären Thrombophilie (Antithrombin‑, Protein-C- oder Protein-S-Mangel) sind, erhalten im Regelfall eine VTE-Prophylaxe während der Schwangerschaft und postpartal. Gleiches gilt für die vorangehende Kategorie, falls zusätzliche prothrombotische Risikofaktoren vorliegen.
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Bei Schwangeren, die bereits vor der Schwangerschaft oral antikoaguliert sind (beispielsweise aufgrund einer früheren unprovozierten VTE, eines thrombotischen APS oder einer mechanischen Herzklappenprothese), wird die Antikoagulation frühzeitig ab dem Bekanntwerden der Schwangerschaft mit NMH weitergeführt. Bei Schwangeren mit mechanischen Herzklappenprothesen kann nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung ab dem zweiten oder dritten Trimenon eine Weiterführung der Antikoagulation mit einem VKA erwogen werden [23].
Therapie schwangerschaftsassoziierter VTE
Zur Therapie akuter VTE während der Schwangerschaft wird die Antikoagulation mit NMH in therapeutischer Dosis empfohlen [15, 20]. NMH wird nach Körpergewicht dosiert und kann auf eine oder 2 tägliche subkutane Verabreichungen aufgeteilt werden. Ein Labormonitoring (Anti-Xa-Aktivitätsmessung) ist dabei nicht routinemäßig erforderlich. Die Dauer der therapeutischen Antikoagulation erstreckt sich grundsätzlich über die verbleibende Dauer der Schwangerschaft und bis mindestens 6 Wochen postpartal und soll dabei eine Mindestdauer von 3 Monaten nicht unterschreiten.
Eine orale Antikoagulation bereits vor der Schwangerschaft wird frühzeitig auf NMH umgestellt
Eine orale Antikoagulation, die bereits vor der Schwangerschaft bestand, wird nach deren Bekanntwerden frühzeitig auf NMH umgestellt. Zwischen der letzten Verabreichung des NMH in therapeutischer Dosis und Entbindung/RRA ist ein Mindestabstand von 24 h einzuhalten, postpartal bzw. nach der Katheterentfernung bis zum Wiederbeginn des NMH einer von 4–6 h und bei blutiger Punktion ein Mindestabstand von 12 h [21, 22]. Bei Kontraindikation gegen Heparine (beispielsweise ausgeprägte kutane Hypersensitivitätsreaktion, heparininduzierte Thrombozytopenie) können Fondaparinux oder Danaparoid eingesetzt werden. Wie erwähnt ist im Zusammenhang mit Entbindung/RRA deren deutlich längere Halbwertszeit zu beachten. Wie ebenfalls erwähnt sind DOAK wegen ihrer Plazentagängigkeit und des Übertritts in die Muttermilch nicht während Schwangerschaft und Stillzeit einzunehmen. Vitamin-K-Antagonisten (VKA) werden wegen ihrer Teratogenität nicht – insbesondere nicht während des ersten Trimenons – während der Schwangerschaft eingesetzt, kommen aber postpartal als Alternative zu NMH in Betracht. NMH wie auch VKA stellen kein Hindernis für das Stillen dar (Tab. 6).
Fazit für die Praxis
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Das VTE(venöse Thromboembolie)-Risiko während der Schwangerschaft ist erhöht und wird durch anamnestische und klinische Faktoren sowie hereditäre und erworbene Thrombophilien beeinflusst. Die Indikation zur VTE-Prophylaxe während Schwangerschaft und Postpartalzeit wird nach differenzierter Risikoermittlung gestellt, wozu internationale Leitlinien beitragen. Wird die Indikation zur VTE-Prophylaxe während der Schwangerschaft gestellt, so wird diese frühzeitig im ersten Trimenon begonnen und bis mindestens 6 Wochen postpartal fortgesetzt. Peripartal ist auf einen ausreichenden Zeitabstand zu Entbindung und rückenmarksnaher Anästhesie zu achten.
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Die Therapie akuter VTE während der Schwangerschaft erfolgt bis mindestens 6 Wochen postpartal und für eine Dauer von mindestens 3 Monaten. Antikoagulans der Wahl zur Prophylaxe und Therapie schwangerschaftsassoziierter VTE ist NMH (niedermolekulares Heparin). Beim APS (Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom) wird üblicherweise niedrigdosierte ASS (Acetylsalicylsäure) hinzugegeben.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
J.-D. Studt: Vortrags- und Beratungshonorare für Bayer, BMS-Pfizer, CSL-Behring, Sanofi, Siemens Diagnostics, Takeda. A. Trinchero: Beratungshonorare und finanzielle Unterstützung für Kongresse und Kurse von Novo Nordisk, Octapharma, Roche, Sobi, Takeda.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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